專利名稱：吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作胰島素敏化劑，特別是PPAR激活劑的新型吲哚衍生物。
本發(fā)明特別涉及式I的化合物及其藥用鹽和酯， 其中R1是芳基或雜芳基；R2是氫，烷基或環(huán)烷基；R3是烷氧基或被1-3個(gè)鹵原子取代的烷氧基；R4是氫，烷基或環(huán)烷基；A是氧或硫；n為1，2或3；并且其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵。
式I的化合物及其藥用鹽和酯是新的且具備有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)。它們是胰島素敏化劑，特別是PPAR激活劑。
過(guò)氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR′s)是核激素受體超家族成員，這些成員是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的配體-活化性轉(zhuǎn)錄因子。已經(jīng)鑒定并克隆了它們的不同亞型。這些不同的亞型包括PPARα、PPARβ(也稱作PPARδ)和PPARγ。存在至少兩種主要的PPARγ同工型。盡管PPARγ1在大部分組織中普遍地表達(dá)，但是幾乎僅在脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了較長(zhǎng)的同工型PPARγ2。相反，PPARα主要在肝、腎和心臟中表達(dá)。PPAR′s調(diào)節(jié)各種身體反應(yīng)，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)和心血管情況。
糖尿病是患者控制血糖水平的能力受損的疾病，因?yàn)榛颊咭呀?jīng)部分喪失了對(duì)胰島素作用作出適當(dāng)反應(yīng)的能力。在通常稱作非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的并且折磨著80-90％的發(fā)達(dá)國(guó)家中全部糖尿病患者的II型糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰島仍然產(chǎn)生胰島素。然而，主要為肌肉、肝和脂肪組織的靶器官對(duì)胰島素刺激表現(xiàn)出深度抗性且身體通過(guò)產(chǎn)生非生理性的高水平胰島素補(bǔ)償。而在疾病的晚期階段，因胰腺衰竭而導(dǎo)致胰島素分泌下降。除此之外，T2D是代謝-心血管疾病綜合征。與T2D相關(guān)的并發(fā)癥中例如有胰島素抗性、脂血異常(dyslipidemia)、高血壓、內(nèi)皮機(jī)能障礙和炎性動(dòng)脈粥樣硬化。
目前對(duì)糖尿病的一線療法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及鍛煉。然而，順應(yīng)性是有限的且隨著疾病的進(jìn)展，用例如磺酰脲或二甲雙胍這樣的降血糖藥治療就變得必不可少。目前已經(jīng)引入了使患者對(duì)其自身胰島素恢復(fù)敏感的具有前途的一類新藥(胰島素敏化劑)，由此使血糖和甘油三酯水平恢復(fù)至正常并消除，或至少減少對(duì)外源性胰島素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和羅格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮(TZD)類PPARγ-激動(dòng)劑且是在幾個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于NIDDM的首批代表性藥物。然而，這些化合物存在各種副作用，包括罕見(jiàn)的但卻是嚴(yán)重的肝毒性(正如使用曲格列酮所觀察到的)，且它們?cè)黾尤说捏w重。因此，迫切需要用于治療NIDDM的新的、更好的且更有效的藥物。近期的研究提供了PPARα和PPARγ的共同激動(dòng)作用(coagonism)可以產(chǎn)生具有增強(qiáng)的治療潛能、即除了對(duì)葡萄糖和胰島素水平正常化之外，還具有改善的脂質(zhì)分布作用的化合物(Keller和Wahli《內(nèi)分泌與代謝趨向》(Trends Endocrin.Metab.)1993；4291-296，Macdonald和Lane《最新生物學(xué)》(CurrentBiology)第5卷pp.618-621(1995))。
本發(fā)明的新化合物優(yōu)于本領(lǐng)域中已知的化合物，因?yàn)樗鼈儙缀蹩梢酝瑫r(shí)和極為有效地結(jié)合PPARα和PPARγ并激活它們。因此，這些化合物結(jié)合了PPARγ活化的降血糖(anti-gylcemic)作用和PPARα活化的抗脂血異常(anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰島素減少(＝胰島素敏化)，甘油三酯降低，而HDL膽固醇增加(＝脂質(zhì)分布改善)。此外，這類化合物還可以降低LDL膽固醇、降血壓并對(duì)抗炎性動(dòng)脈粥樣硬化。由于通過(guò)PPARα和PPARγ共激動(dòng)劑(coagonists)致力于T2D疾病綜合征的多方面，所以預(yù)計(jì)它們與本領(lǐng)域中已知的化合物相比具有增強(qiáng)的治療潛能。
因此，式I的化合物可以用于預(yù)防和/或治療糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病，升高的血壓，增加的脂質(zhì)和膽固醇水平，動(dòng)脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征。
本發(fā)明的目的是式I的化合物及其上述藥用鹽和本身的酯，和它們作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用，制備所述化合物、中間體、藥物組合物、包含所述化合物的藥物、它們的藥用鹽和酯的方法，所述化合物、酯和鹽在預(yù)防和/或治療疾病，特別是在治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動(dòng)脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征和特別是在預(yù)防和/或治療非胰島素依賴性糖尿病中的應(yīng)用，和所述化合物、鹽和酯在生產(chǎn)預(yù)防和/或治療疾病，特別是在治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動(dòng)脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用。
在本說(shuō)明書(shū)中單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“烷基”表示1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和特別優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8烷基的實(shí)例是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，異構(gòu)戊基，異構(gòu)己基，異構(gòu)庚基和異構(gòu)辛基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。
單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基環(huán)己基，二甲基環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示式烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)“烷基”具有先前給出的含義，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，2-羥基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯基或萘基，優(yōu)選任選攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲?；檠趸被柞；?，亞甲二氧基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羥基，1-3個(gè)鹵原子取代的烷基，硝基等，如苯基，氟苯基，氯苯基，甲氧基苯基，異丙氧基苯基，甲基苯基，乙基苯基，異丙基苯基，叔-丁基苯基，三氟甲基取代的苯基，被2個(gè)甲基取代的苯基，被2個(gè)甲氧基取代的苯基，被2個(gè)氟原子取代的苯基，被2個(gè)氯原子取代的苯基，被甲基和氟取代的苯基，或被三個(gè)甲氧基取代的苯基。
單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”表示如前定義的烷基或環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)氫原子已經(jīng)被如前定義的芳基取代。優(yōu)選芐基，羥基、烷氧基或鹵素(優(yōu)選氟)取代的芐基。特別優(yōu)選芐基。
單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“氨基”表示通過(guò)氮原子鍵合的伯、仲或叔氨基，仲氨基攜帶烷基或環(huán)烷基取代基，叔氨基攜帶兩個(gè)相似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或者兩個(gè)氮取代基一起成環(huán)，如例如-NH2，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲基-乙氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選氨基，二甲氨基和二乙氨基，特別是伯氨基。
單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟，氯，溴或碘，且優(yōu)選氟，氯或溴。特別優(yōu)選氟或氯。
單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“羰基”表示-C(O)-基團(tuán)。
單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“氰基”表示基團(tuán)-CN。
單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示含有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子(其中優(yōu)選硫)的芳香5-至10-元雜芳環(huán)。如果需要，在一個(gè)或多個(gè)碳原子上可以被鹵素，烷基，烷氧基，氰基，鹵代烷基和/或三氟甲基取代。優(yōu)選的雜芳環(huán)是任選地被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，烷基，烷氧基，氰基，鹵代烷基和三氟甲基的取代基取代的吡啶基或噻吩-2-基。特別優(yōu)選噻吩-2-基。
術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”是指保留游離堿或游離酸的生物學(xué)效力和性能的那些鹽，其不是在生物學(xué)上或相反不合乎需要的。鹽的形成使用無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，馬來(lái)酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，對(duì)甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過(guò)將無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿加入游離酸來(lái)制備。來(lái)源于無(wú)機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。來(lái)源于有機(jī)堿的鹽包括但不限于以下各項(xiàng)的鹽伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹(shù)脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹(shù)脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鈉鹽。
式I的化合物也可以是溶劑化的、例如水化的?？梢栽谥苽溥^(guò)程中進(jìn)行溶劑化或例如可以因最初無(wú)水的式I化合物的吸濕特性而進(jìn)行(水化)。術(shù)語(yǔ)藥用鹽還包括生理上可接受的溶劑化物。
“藥用酯”是指式(I)的化合物可以在官能團(tuán)上被衍生成能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成其母體化合物的衍生物。這類化合物的實(shí)例包括生理上可接受的且代謝不穩(wěn)定的酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。進(jìn)一步優(yōu)選的藥用酯是烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，氨基-烷基，單-或二-烷基-氨基-烷基，嗎啉代-烷基，吡咯烷子基-烷基，哌啶子基-烷基，哌嗪子基-烷基，烷基-哌嗪子基-烷基和芳烷基酯。
另外，任何類似于代謝不穩(wěn)定的酯類能夠在體內(nèi)產(chǎn)生式(I)的母體化合物的式(I)化合物的生理上可接受的等價(jià)物都屬于本發(fā)明的范圍。
術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”是指能夠抑制脂肪酶，例如胃脂肪酶和胰脂肪酶作用的化合物。例如在美國(guó)專利No.4,598,089中描述的奧利司他和lipstatin是脂肪酶的有效抑制劑。Lipstatin是微生物源性天然產(chǎn)物，奧利司他是lipstatin的氫化結(jié)果。其它脂酶抑制劑包括一類通常稱為panclicin的化合物。Panclicin是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”還指例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中描述的聚合物結(jié)合的脂酶抑制劑。這些聚合物其特征在于它們已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)抑制脂肪酶的基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”還包含這些化合物的藥用鹽。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”優(yōu)選是指奧利司他。
奧利司他是一種已知化合物，用于控制或預(yù)防肥胖癥和高脂血癥。參見(jiàn)于1986年7月1日頒發(fā)的美國(guó)專利No.4,598,089，其還討論了制備奧利司他的方法，和美國(guó)專利No.6,004,996，其還討論了適當(dāng)藥物組合物。另外的適當(dāng)藥物組合物例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/09122和WO 00/09123中描述。另外的制備奧利司他的方法在歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)185,359，189,577，443,449，和524,495中描述。
奧利司他優(yōu)選以分劑量口服施用每日60-720mg，每日2-3次。優(yōu)選以分劑量，每日兩次或特別是三次，將每日180-360mg，最優(yōu)選360mg脂酶抑制劑施用于受試者。受試者優(yōu)選是肥胖的或超重的人，即體重指數(shù)為25或更大的人。通常，優(yōu)選在攝入含脂肪食物約1或2小時(shí)內(nèi)施用脂酶抑制劑。通常，對(duì)于施用如上定義的脂酶抑制劑，優(yōu)選將治療施用于具有強(qiáng)肥胖癥家史和獲得25或更大的體重指數(shù)的人。
可以在常規(guī)口服組合物中將奧利司他施用于人，所述口服組合物如片劑，包衣片劑，硬和軟明膠膠囊，乳劑或混懸劑?？梢杂糜谄瑒?，包衣片劑，糖錠劑和硬明膠膠囊是乳糖，其它糖和糖醇如山梨糖醇，甘露糖醇，麥芽糖糊精，或其它填充劑；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，Brij 96或吐溫80；崩解劑如羥基乙酸淀粉鈉，玉米淀粉或其衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊的適當(dāng)載體是例如植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖液，包衣劑和抗氧化劑。它們還可以包含另外其它的治療上有價(jià)值的物質(zhì)。制劑可以便利地以單位劑量形式存在并且可以通過(guò)制藥領(lǐng)域任何已知的方法制備。優(yōu)選地，按照分別在實(shí)施例中和在美國(guó)專利No.6,004,996中顯示的配方施用奧利司他。
優(yōu)選式I的化合物及其藥用鹽，特別是式I的化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式I的化合物，其中R1是苯基或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自烷氧基，烷基，鹵素和被1-3個(gè)鹵原子取代的烷基的取代基取代的苯基。特別優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中R1是苯基或被一到二個(gè)獨(dú)立地選自烷氧基，烷基，鹵素和被1-3個(gè)鹵原子取代的烷基的取代基取代的苯基。
非常優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中R1是苯基，二甲氧基苯基，異丙基-苯基，氟-苯基，氯-苯基，甲基-苯基，三氟甲基-苯基，甲基-氟-苯基或異丙氧基-苯基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R2是氫，甲基或乙基。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R2是氫或甲基。非常優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R2是甲基。
還優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R3是甲氧基或乙氧基。特別優(yōu)選乙氧基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選方面是這樣的式I化合物，其中R4是氫。
進(jìn)一步優(yōu)選方面是這樣的式I化合物，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳雙鍵。這些化合物的結(jié)構(gòu)如下式Ia所示 其中R1到R4，A和n如前面所定義。
特別優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵。這些化合物的結(jié)構(gòu)如下式Ib所示
其中R1到R4，A和n如前面所定義。
優(yōu)選的式I化合物，其中n是1或2。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中n為1或3。進(jìn)一步特別優(yōu)選的化合物是其中n為1。
還優(yōu)選這樣的式I化合物，其中A是硫。特別優(yōu)選的式I化合物是其中A為氧。
式I的化合物可以包含幾個(gè)不對(duì)稱中心且可以作為旋光純對(duì)映體、對(duì)映體混合物、例如外消旋物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物混合物的形式存在。旋光形式可以通過(guò)例如外消旋物的拆分、不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜(用手性吸附劑或洗脫液進(jìn)行的色譜)獲得。
術(shù)語(yǔ)“不對(duì)稱碳原子”指有四個(gè)不同取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog-Convention，不對(duì)稱碳原子可以是“R”或“S”構(gòu)型。
優(yōu)選下式(Ic)的手性化合物
其中R1到R4，A和n如前面所定義，且不對(duì)稱碳原子Ca是R構(gòu)型。
特別優(yōu)選下式(Id)的手性化合物 其中R1到R4，A和n如前面所定義，且不對(duì)稱碳原子Ca是S構(gòu)型。
優(yōu)選的式(I)化合物的實(shí)例有外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；
外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸；外消旋-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；和外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸。
特別優(yōu)選的式(I)的化合物的實(shí)例有外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；和外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸。
本發(fā)明的一個(gè)目的是制備式I的化合物的方法。
除非相反指出，用于下列描述方法的取代基和符號(hào)具有上面給出的含義。
其中R1到R4，A和n如前面所定義的通式(I)的化合物可以按照反應(yīng)路線I制備反應(yīng)路線I 將4-甲酰基-吲哚(1)與Wittig鹽(Bach，Karen K.；El-Seedi，Hesham R.；Jensen，Henrik M.；Nielsen，Helene B.；Thomsen，Ib；Torsseli，Kurt B.G；Tetrahedron(1994)，50(25)，7543-56)例如(1，2-二乙氧基-2-氧乙基)-三苯基-膦的氯化物或(1-甲氧基-2-芐氧基-氧乙基)-三苯基-膦的氯化物，在存在堿(例如碳酸鉀或四甲基胍)的溶劑(例如異丙醇，二氯甲烷或四氫呋喃，或者它們的混合物)中，優(yōu)選在0℃到溶劑的回流溫度下，反應(yīng)得到E和/或Z異構(gòu)體型的丙烯酸酯(2)。
(2)與雜環(huán)(3)的烷基化可以這樣實(shí)現(xiàn)，在存在堿(例如氫化鈉或叔-丁基鉀)的溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，優(yōu)選在0℃到室溫的溫度下使二者反應(yīng)，然后水解酯官能團(tuán)，優(yōu)選用氫氧化鋰在溶劑(例如二氧雜環(huán)乙烷)中，優(yōu)選在0℃到室溫的溫度下進(jìn)行。或者與雜環(huán)(3)的烷基化可以用KOH在DMSO中，在0℃到80℃，優(yōu)選在22℃下反應(yīng)實(shí)現(xiàn)；利用該條件，可以觀察到原位水解為相應(yīng)的酸，在一步程序中得到丙烯酸(Ia)。
(Ia)的催化氫化用披鈀木炭在溶劑例如甲醇，乙醇，二氯甲烷或四氫呋喃或其混合物中進(jìn)行，產(chǎn)生吲哚丙酸(Ib)。
或者，R1到R4，A和n如前面所定義的通式(Ib)的化合物可以按照反應(yīng)路線II制備反應(yīng)路線II
按照反應(yīng)路線II的(Ib)的另一種制備方法在R3和R4不變，而R1，R2和A改變的情況下優(yōu)先使用，其進(jìn)行如反應(yīng)路線I中所述的同樣類型的反應(yīng)。
通式(Ib)的化合物，特別是其中R3變化的化合物可以按照與反應(yīng)路線I和II的方法不同的反應(yīng)路線III進(jìn)行反應(yīng)路線III
在吲哚氮基上攜帶適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)(Prot.)例如2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)-基團(tuán)或苯磺?；鶊F(tuán)的甲?；胚?6)，可以與烷氧基-乙酸酯的烯醇化物在低溫下反應(yīng)(優(yōu)選在-78℃下，在含有堿例如二異丙基酰胺鋰的溶劑例如四氫呋喃中)，得到(7)的羥醛的非對(duì)映異構(gòu)體外消旋混合物。化合物(7)根據(jù)其上使用的保護(hù)基團(tuán)不同，通過(guò)不同的合成路線轉(zhuǎn)化成吲哚丙酸(4)。如果用苯磺?；鳛檫胚岬谋Ｗo(hù)基團(tuán)，那么優(yōu)選使用下面兩步反應(yīng)i)用對(duì)-甲苯磺酸在溶劑例如苯中，優(yōu)選在回流下處理除去水；ii)與在甲醇中的鎂在回流下反應(yīng)，同時(shí)還原雙鍵和去除保護(hù)基團(tuán)。如果使用2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)-基團(tuán)作為吲哚保護(hù)基團(tuán)，那么優(yōu)選使用下面五步反應(yīng)步驟i)用甲磺酰氯在溶劑例如二氯甲烷中處理，然后用例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0.]十一碳-7-烯(1，5，5)在溶劑例如四氫呋喃中，優(yōu)選在升高的溫度下處理，得到不飽和酯化合物的E和/或Z異構(gòu)體的混合物；ii)用例如披鈀木炭在溶劑例如乙醇中氫化雙鍵；iii)用標(biāo)準(zhǔn)條件皂化酯官能團(tuán)；iv)用例如四-丁基銨的氟化物(溶解于四氫呋喃)，在存在乙二胺的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在50℃-80℃的優(yōu)選溫度范圍內(nèi)除去保護(hù)基團(tuán)；v)用例如甲基碘化物，碳酸氫鈉在N，N-二甲基甲酰胺中再酯化。將化合物(4)與雜環(huán)(3)縮合使化合物(4)轉(zhuǎn)化成酯化合物(5)，然后可以按照反應(yīng)路線I和II所示的方法皂化得到化合物(Ig)。
同手性酸(Ib)可以通過(guò)旋光純或旋光富集的中間體制備(例如用例如脂肪酶對(duì)外消旋酯(4)進(jìn)行酶拆分，分離后將拆分的酸酯化)，然后進(jìn)一步將這種旋光純或旋光富集的酯(4)轉(zhuǎn)化成旋光純或旋光富集的酸(Ib)?；蛘撸梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的方法，將外消旋或旋光富集酸(Ib)分離成為它們的相反異構(gòu)體，例如用旋光純的胺例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧或奎納定結(jié)晶形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，并由此分離成它們的相反的對(duì)映異構(gòu)體，或者通過(guò)利用手性吸附劑或手性洗脫液的特定色譜法拆分相反的對(duì)映異構(gòu)體。
4-甲?；?吲哚(1)是已知的，或者通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法合成，例如從相應(yīng)的4-溴-或4-碘-吲哚合成i)在溫度200-270℃之間在喹啉中用氰化銅(I)處理(比較Liebigs Ann.Chem.1975，160-194)，隨后在室溫至60℃的溫度范圍內(nèi)，應(yīng)用優(yōu)選在水、乙酸和吡啶的混合物中的次磷酸鈉和阮內(nèi)鎳還原由此得到的腈[比較Helvetica Chimica Acta(1968)51，1616-1628]，或ii)在溶劑如四氫呋喃中、優(yōu)選-78℃下，用烷基鋰試劑例如n-丁基鋰處理相應(yīng)的4-溴-或4-碘-吲哚，其可以任選地在吲哚氮原子處帶有保護(hù)性官能團(tuán)，隨后用N，N-二甲基甲酰胺或N-甲?；?哌啶處理。
4-溴-或4-碘-吲哚(其可以任選地在吲哚氮原子處帶有保護(hù)性官能團(tuán))是已知的或可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法合成；4-溴-或4-碘-吲哚的可能的合成在Chemistry-A European Journal(2002)，8(9)，2034-2046和TetrahedronLetters(2001)，42(6)，983-985中描述。
例如按照反應(yīng)路線IV，可以獲得式(3)的起始化合物，其中A為氧和n為1或2。
反應(yīng)路線IV
醛(1a)可商購(gòu)并在文獻(xiàn)中描述。在強(qiáng)酸(典型地HCl)存在下，在極性溶劑如AcOH中按照文獻(xiàn)方法(Goto，Y.；Yamazaki，M.；Hamana，M.；Chem Pharm Bull(1971)，19，2050)將它們與二酮-一肟(2a)縮合以產(chǎn)生噁唑-N-氧化物(3a)(步驟a)。隨后在二氯甲烷中在回流下用POCl3處理提供相應(yīng)的伯氯(4a)(Goto，Y.；Yamazaki，M.；Hamana，M.；Chem Pharm Bull(1971)，19，2050，步驟b)。這些中間體或者如此使用，按照非常確實(shí)的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇或活化醇如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或者轉(zhuǎn)化為溴化物或碘化物，或者最終進(jìn)一步通過(guò)與NaCN的SN2-反應(yīng)加工，例如使用四氫呋喃中的硼烷，通過(guò)腈5(步驟c)，完全水解(步驟d)和還原(步驟e)，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)單元(7a)。最終，可以通過(guò)以下步驟將醇(7a)轉(zhuǎn)化成式(3)化合物例如在堿如三乙胺存在下，優(yōu)選在-20℃至室溫的溫度下用在二氯甲烷中的甲磺酰氯處理，或者在溶劑如四氫呋喃中，優(yōu)選在室溫至溶劑的回流溫度下，通過(guò)與四氯化碳、四溴化碳和三苯膦反應(yīng)；由此得到分別為甲磺酸酯、氯化物或溴化物的式(3)化合物。
如例如在Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)，10(17)，2041-2044中所描述，從相應(yīng)的芳基或雜芳基甲酰胺和1，3-二氯丙酮優(yōu)選制備4-氯甲基-2-芳基或2-雜芳基-噁唑(4a)，其中R2等于氫。
例如按照反應(yīng)路線V，可以獲得式(3)的起始化合物，其中A為氧和n為3。
反應(yīng)路線V N-?；?甘氨酸酯(1b)可商購(gòu)，已知或可以通過(guò)N-?；臉?biāo)準(zhǔn)操作制備。通過(guò)用強(qiáng)非親核堿如LiHMDS在質(zhì)子惰性溶劑如THF中，典型地在-78℃下將(1b)雙脫質(zhì)子化可以容易地獲得單烯丙基化的酯(2b)，接著用烯丙基溴化物處理以選擇性地生成C-烷基化的產(chǎn)物(2b)(步驟a)。標(biāo)準(zhǔn)的水解產(chǎn)生中間體酸(3b)(步驟b)，其然后根據(jù)非常確實(shí)的方法(J.Med.Chem.(1996)，39，3897)轉(zhuǎn)化成化合物(4b)(步驟c)。使用三氟乙酸和三氟乙酐作為試劑將噁唑環(huán)閉合產(chǎn)生關(guān)鍵中間體(5b)(步驟d)，其最后通過(guò)硼氫化作用，例如用THF中的9-BBN和隨后用H2O2和NaOH氧化后處理加工成目標(biāo)醇(6b)(步驟e)。最終，可以通過(guò)以下步驟將醇(6b)轉(zhuǎn)化成式(3)化合物例如在堿如三乙胺存在下，優(yōu)選在-20℃至室溫的溫度下用在二氯甲烷中的甲磺酰氯處理，或者在溶劑如四氫呋喃中，優(yōu)選在室溫至溶劑的回流溫度下，通過(guò)與四氯化碳、四溴化碳和三苯膦反應(yīng)；由此得到分別為甲磺酸酯、氯化物或溴化物的式(3)化合物。
例如按照反應(yīng)路線VI，可以獲得式(3)的起始化合物，其中A為硫和n為1。
反應(yīng)路線VI 硫代酰胺(1c)是已知的或可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備，例如在溶劑如甲苯、在優(yōu)選60℃至溶劑的回流溫度下，通過(guò)用五硫化磷或Lawesson試劑[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物]處理相應(yīng)的甲酰胺。硫代酰胺(1c)可以與1，3-二氯丙酮在溶劑如丙酮或乙腈中、室溫至溶劑的回流溫度下縮合，隨后，優(yōu)選在室溫下，用強(qiáng)酸例如濃硫酸處理(步驟a)。備選地，在溶劑如乙醇中、優(yōu)選在回流溫度下，硫代酰胺(1c)與α-溴代或α-氯代酮(4c)縮合，得到在4位帶有甲基官能團(tuán)的芳基-噻唑(5c)(步驟b)[比較Eur.Pat.Appl.(1987)，EP 207453 A2]。在溶劑如乙腈中、優(yōu)選在回流溫度下，用N-氯代琥珀酰亞胺處理這些芳基-噻唑(5c)，得到氯代甲基化合物(6c)(步驟c)[比較PCT Int.Appl.(2001)，WO0119805Al]。
例如按照反應(yīng)路線VII，可以獲得式(3)的起始化合物，其中A為硫和n為2或3。
反應(yīng)路線VII 在溶劑如甲苯中、升高的溫度(例如回流溫度)下，硫代酰胺(1d)與適合的雙親電子試劑，例如甲基4-溴-或4-氯-3-氧代-鏈烷酸酯(2d)縮合，得到在4位帶有乙酸酯官能團(tuán)的噻唑(3d)(步驟a)[比較PCT Int.Appl.(1997)，WO97/31907 A1]。4-溴-3-氧代-鏈烷酸酯(2d)是已知的或可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備[比較PCT Int.Appl.(2001)，WO01/79202 A1]。然后，例如用氫化鋁鋰可以還原噻唑(3d)，得到噻唑(4d)(步驟b)。任選地，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法可以進(jìn)行側(cè)鏈的延伸，如將醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成離去基，例如甲磺酸酯，隨后用氰化物處理，皂化和還原，得到在4位連接有羥基-丙基官能團(tuán)的噻唑(5d)(步驟c)。最后，應(yīng)用公知的標(biāo)準(zhǔn)程序，可以將醇(4d)和(5d)活化成甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
通過(guò)用無(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸，如例如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或用有機(jī)酸，如例如乙酸，檸檬酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或?qū)妆交撬崽幚碓摶衔铮梢赃M(jìn)行式I的化合物至藥用鹽的轉(zhuǎn)化。通過(guò)用生理上相容的堿如氫氧化鈉或鉀或叔胺如三乙胺處理，也可以由式I的化合物制備相應(yīng)的羧酸鹽。
式I的化合物可以通過(guò)下列步驟轉(zhuǎn)化為藥用酯或酰胺例如通過(guò)用羧酸如乙酸，用縮合劑如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)或N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)處理分子中存在的適當(dāng)氨基或羥基，以產(chǎn)生羧酸酯或羧酸酰胺來(lái)完成。
優(yōu)選地，式I的化合物例如可以通過(guò)下列步驟轉(zhuǎn)化為藥用酯在苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)或N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)和4-二甲基氨基-吡啶存在下，按照本領(lǐng)域公知的方法用相應(yīng)的醇在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺處理式(I)化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選式I化合物的制備方法，包括下列反應(yīng)之一a)在按照式(3)的化合物的存在下 反應(yīng)按照式(8)的化合物，
其中R1到R4、A和n如前面所定義，X為鹵素或CH3SO3，R為烷基，芳基或芳烷基，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵；b)氫化按照下式的化合物 其中R1到R4，A和n如前面所定義。
優(yōu)選的中間體是(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙烯酸乙酯；外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯。
如上所述，本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療和/或預(yù)防由PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。這些疾病的實(shí)例有糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動(dòng)脈粥樣硬化疾病、代謝綜合征、內(nèi)皮功能紊亂、前凝血態(tài)(procoagulant state)、異常脂血癥、多囊卵巢綜合征、炎性疾病(例如crown disease、炎性腸病、collitis、胰腺炎、肝的膽汁郁積/纖維化、和含有炎性成分的疾病例如阿爾茨海默氏病或受損/有待改進(jìn)的認(rèn)知功能)以及增殖性疾病(癌癥例如脂肪肉瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌)。治療和/或預(yù)防非-胰島素依賴型糖尿病的藥物的用途是優(yōu)選的。
本發(fā)明另一目的是上述式I的化合物作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用。優(yōu)選作為預(yù)防和/或治療糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動(dòng)脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征，且特別優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病的治療活性物質(zhì)的應(yīng)用。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是上述化合物用于制備預(yù)防和/或治療由PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物，優(yōu)選用于生產(chǎn)預(yù)防和/或治療糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動(dòng)脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征，且特別優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病的藥物。
同樣本發(fā)明一個(gè)目的是包含上述式I的化合物和治療惰性載體的藥物組合物。本發(fā)明另一目的是上述藥物組合物，其另外包含治療有效量的脂酶抑制劑，特別是當(dāng)脂酶抑制劑是奧利司他時(shí)。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是上述化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，特別是用于治療和/或預(yù)防由PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病，優(yōu)選糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動(dòng)脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征，且特別優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防患者中由PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病，該患者也接受脂酶抑制劑的治療。優(yōu)選其中所述脂酶抑制劑是奧利司他的上述應(yīng)用。特別優(yōu)選的是上述在治療和/或預(yù)防疾病中的應(yīng)用，其中所述疾病是糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動(dòng)脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征，且特別優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病。
本發(fā)明還有一個(gè)目的包含按照上述方法之一制備的化合物。
本發(fā)明另一目的是治療和/或預(yù)防患者中由PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病方法，所述疾病是糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動(dòng)脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征，且特別優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病，其中施用有效量的式I的化合物。本發(fā)明另一目的是上述方法，其另外包含向人施用治療有效量的脂酶抑制劑，特別是，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。上述用于同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥的方法也是本發(fā)明的一個(gè)目的。
測(cè)定方法進(jìn)行下列試驗(yàn)以便測(cè)定式I化合物的活性。
可以在下列文獻(xiàn)中找到有關(guān)進(jìn)行試驗(yàn)的背景信息Nichols JS等“對(duì)過(guò)氧化物酶體增殖物激活性受體γ配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的閃爍親近測(cè)定法的研發(fā)”(″Development of a scintillation proximity assay for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″)，(1998)-《生物化學(xué)年鑒》(Anal.Biochem.)257112-119。
通過(guò)RT-PCR分別從人脂肪細(xì)胞和小鼠肝cRNA中獲得人PPARα和小鼠PPARγ的全長(zhǎng)cDNA克隆，將它們克隆入質(zhì)粒載體并通過(guò)DNA測(cè)序驗(yàn)證。構(gòu)建細(xì)菌和哺乳動(dòng)物表達(dá)載體以產(chǎn)生與PPARγ(aa 174-476)和PPARα(aa 167-469)配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)融合的谷胱苷肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GST)和Gal4 DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白。為了完成該步驟，通過(guò)PCR由全長(zhǎng)克隆擴(kuò)增編碼LBDs的克隆的序列的部分且然后將它們亞克隆入質(zhì)粒載體。通過(guò)DNA序列分析驗(yàn)證最終的克隆。
通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法在大腸桿菌菌株BL21(pLysS)細(xì)胞中進(jìn)行GST-LBD融合蛋白的誘導(dǎo)、表達(dá)和純化(參考文獻(xiàn)《最新分子生物學(xué)方案》(CurrentProtocols in Molecular Biology)，Wiley Press，由Ausubel等編輯)。
放射性配體結(jié)合試驗(yàn)在TKE10(10mM Tris-HCl，pH 8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中測(cè)試PPARα受體的結(jié)合情況。對(duì)96孔的各孔而言，在RT下將2.4ug等量的GST-PPARα-LBD融合蛋白和放射性配體、例如40000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸在100ul體積中溫育2小時(shí)。通過(guò)固相分離、使用填充了80ul SG25的MultiScreen平板(Millipore)、按照制造商的建議從未結(jié)合的配體中除去結(jié)合的配體。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH 8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中測(cè)試PPARγ受體的結(jié)合情況。對(duì)96孔的各孔而言，通過(guò)振搖使140ng等量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白與10ug SPA珠(PharmaciaAmersham)在50ul終體積中結(jié)合。將所得淤漿在RT下保溫1小時(shí)并以1300g離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液并在50ul TKE中再溶解含有受體(recptor)包被的珠的半干性沉淀。為進(jìn)行放射性配體結(jié)合，例如加入50ul體積中的10000dpm 2(S)-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，將該反應(yīng)體系在RT下溫育1小時(shí)并進(jìn)行閃爍近似計(jì)數(shù)。所有結(jié)合試驗(yàn)均在96孔平板上進(jìn)行且使用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上測(cè)定結(jié)合配體的量。在有10-4M未結(jié)合化合物存在的情況下測(cè)定非特異性結(jié)合值。按照一式三份制作10-10M-10-4M濃度范圍內(nèi)的劑量反應(yīng)曲線。
熒光素酶轉(zhuǎn)錄報(bào)道基因試驗(yàn)使幼倉(cāng)鼠腎細(xì)胞(BHK21 ATCC CCL10)生長(zhǎng)在37℃下和95％O25％CO2氣中的含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)基中。以105個(gè)細(xì)胞/孔的密度將細(xì)胞接種在6孔平板上，且然后用pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表達(dá)質(zhì)粒+pFR-luc報(bào)道質(zhì)粒和編碼作為標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)照品的堿性磷酸酶(SEAP)的可分泌形式的表達(dá)質(zhì)粒進(jìn)行批量轉(zhuǎn)染。按照提示的方案使用Fugene 6試劑(Roche Molecular Biochemicals)完成轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后6小時(shí)通過(guò)胰蛋白酶消化收集細(xì)胞并以104個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種在96孔平板上。使細(xì)胞粘著24小時(shí)后，除去培養(yǎng)基并用100ul不含酚紅而含有測(cè)試物質(zhì)或?qū)φ张潴w(終濃度0.1％DMSO)的培養(yǎng)基替換。在將細(xì)胞與物質(zhì)一起保溫24小時(shí)后，回收50ul上清液并分析SEAP活性(Roche MolecularBiochemicals)。棄去剩余的上清液，每孔加入50ul PBS，隨后加入一個(gè)體積的熒光素酶Constant-Light試劑(Roche Molecular Biochemicals)以裂解細(xì)胞并引發(fā)熒光素酶反應(yīng)。用Packard TopCount測(cè)定SEAP和熒光素酶的發(fā)光。將熒光素酶活性對(duì)SEAP對(duì)照品校準(zhǔn)并將有測(cè)試物質(zhì)存在情況下的轉(zhuǎn)錄活化表示為在沒(méi)有所述物質(zhì)存在情況下保溫的細(xì)胞中的倍數(shù)-活化(fold-activation)。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)計(jì)算EC50值。
本發(fā)明的化合物對(duì)PPARα和PPARγ顯示出的IC50值低于50μM。優(yōu)選化合物對(duì)PPARα和PPARγ的IC50值低于10μM、特別是低于3500nM。非常優(yōu)選的化合物對(duì)PPARα和PPARγ的IC50值低于1000nM。
本發(fā)明化合物對(duì)PPARα和PPARγ顯示出的EC50值低于50μM。優(yōu)選化合物對(duì)PPARα和PPARγ的EC50值低于10μM，特別優(yōu)選低于3500nM。非常優(yōu)選的化合物對(duì)PPARα和PPARγ的EC50值低于1000nM。
下表顯示本發(fā)明的某些選擇化合物和本領(lǐng)域已知化合物(例如羅格列酮，Drugs 1999，第57卷(6)，921-930)的測(cè)量值。
可以將式I的化合物及其藥用鹽和酯類作為藥劑使用，例如，作為腸、非腸道或局部給藥用的藥物制劑形式使用。例如，可以通過(guò)口服、例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊和軟膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式給予式I的化合物及其藥用鹽和酯類；通過(guò)直腸、例如以栓劑形式給予式I的化合物及其藥用鹽和酯類；通過(guò)非經(jīng)腸道、例如以注射液或輸液形式給予式I的化合物及其藥用鹽和酯類；或通過(guò)局部、例如以軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛴蛣┬问浇o予式I的化合物及其藥用鹽和酯類。
可以按照與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進(jìn)行藥物制劑的制備，其通過(guò)將所述式I的化合物及其藥用鹽或酯類與適宜的無(wú)毒性的惰性的治療上相容的固體或液體載體物質(zhì)，且如果需要與常用藥物輔劑一起制成蓋侖給藥劑型來(lái)實(shí)現(xiàn)。
合適的載體物質(zhì)不僅有無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，而且還有有機(jī)載體物質(zhì)。因此，例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片、錠劑和硬明膠膠囊用的載體物質(zhì)。用于軟明膠膠囊的載體物質(zhì)例如是植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇類(取決于活性組分的性質(zhì)，不過(guò)，在軟明膠膠囊的情況中不需要載體)。用于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的適宜載體物質(zhì)例如是水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。用于注射液的適宜載體物質(zhì)例如是水、醇類、多元醇類、甘油和植物油。用于栓劑的適宜載體物質(zhì)例如是天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇類。用于局部用制劑的適當(dāng)載體物質(zhì)是甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇類、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
考慮將常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑和乳化劑、增稠劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑用作藥物輔劑。
式I化合物的劑量可以在寬限內(nèi)改變，這取決于所控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體情況以及給藥方式；且該劑量當(dāng)然應(yīng)適應(yīng)每種特定情況中的個(gè)體需要。對(duì)成年患者而言，考慮每日劑量為約0.1mg-約1000mg，尤其是約0.1mg-約100mg。對(duì)于成年患者而言，更優(yōu)選的每日劑量為約1mg-約1000mg，尤其是約1mg-約100mg。隨劑量的不同，適宜分幾個(gè)劑量單位給予所述的每日劑量。
所述的藥物制劑方便地含有約0.05-500mg、特別是0.5-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式I的化合物。
下列實(shí)施例用于更具體地舉例說(shuō)明本發(fā)明。然而，這些實(shí)施例不以任何方式來(lái)限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例A中間體的制備外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯a)(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙烯酸乙酯在0℃下，向35.01g(81.6mmol)(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在200ml二氯甲烷的溶液中加入11.01ml(87.1mmol)四甲基胍，并將混合物升溫至22℃。用7.9g(54.4mmol)4-甲?；?吲哚處理混合物，在40℃下持續(xù)攪拌16小時(shí)。再用10.0g(23.3mmol)Wittig鹽和8.0ml(24.0mmol)四甲基胍處理該混合物，在40℃下持續(xù)攪拌24小時(shí)，此時(shí)之后完成轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物倒入碎冰中，然后用MeCl2萃取兩次。用水洗滌有機(jī)層，通過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜(n-庚烷/AcOEt，95∶5至4∶1)純化殘?jiān)?，得?5.12g作為淡黃色固體的題述化合物。
MS259.1(M+).
b)外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯將15.0g(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙烯酸乙酯在250ml EtOH和3.08g Pd/C(10％)中的混懸液在22℃下氫化2小時(shí)，此時(shí)之后氫氣停止冒出。過(guò)濾混懸液，蒸發(fā)濾液，通過(guò)硅膠色譜(洗脫液己烷和乙酸乙酯梯度)純化殘?jiān)玫?2.28g淡棕色油狀的題述化合物。
MS279.2(M+NH4)+.
B最終化合物的制備實(shí)施例1a]外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯在低于5℃、氬氣氛下，向0.261g(1.00mmol)外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯和0.321g(1.20mmol)4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑在15.0ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中一次性加入0.048g(1.10mmol)氫化鈉(55％，在礦物油中)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。然后用冷水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。通過(guò)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾，并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜(硅膠；洗脫液己烷和乙酸乙酯梯度)純化形成的殘?jiān)?，得?.413g(84％)外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其為淡黃色固體。
MS493.3(M+H)+.
b]外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-乙氧基-丙酸將外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(0.390g，0.79mmol)溶解在15ml二噁烷中；然后在室溫下加入1.98ml LiOH(1.0mol，1.98mmol)的水溶液。在室溫下攪拌得到的混合物過(guò)夜，然后倒入冰中，用HCl(1N)中和至pH 4，并用MeCl2萃取3次。用水洗滌合并的有機(jī)相，通過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)，得到0.242g(66％)外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸，其為淡黃色固體。
MS465.3(M+H)+.
實(shí)施例2外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸，其為淡綠色固體。
MS447.3(M+H)+.
實(shí)施例3外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與甲磺酸3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酯在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸，其為淡棕色油。
MS433.4(M+H)+.
實(shí)施例4外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸，其為淡黃色固體。
MS417.3(M-H)-.
實(shí)施例5外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸，其為灰白色固體。
MS403.3(M-H)-.
實(shí)施例6外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸，其為灰白色固體。
MS421.2(M-H)-.
實(shí)施例7外消旋-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸，其為淡棕色固體。
MS437.2(M-H)-.
實(shí)施例8外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸，其為淡棕色油。
MS417.3(M-H)-.
實(shí)施例9外消旋-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸，其為棕色固體。
MS437.2(M-H)-.
實(shí)施例10外消旋-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸，其為白色固體。
MS471.3(M-H)-.
實(shí)施例11外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸，其為灰白色固體。
MS437.3(M+H)+.
實(shí)施例12外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸，其為淡黃色固體。
MS463.3(M+H)+.
實(shí)施例13外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸類似于實(shí)施例1a]和1b]中描述的方法，在氫化鈉存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-噻唑在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸，其為淡棕色固體。
MS449.3(M+H)+.
實(shí)施例A可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的片劑組分每片式I的化合物 10.0-100.0mg乳糖125.0mg玉米淀粉75.0mg滑石4.0mg硬脂酸鎂1.0mg實(shí)施例B可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的膠囊劑組分每粒膠囊式I的化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg實(shí)施例C可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的注射液式I的化合物 3.0mg明膠150.0mg碳酸鈉 得到最終的pH為7
苯酚4.7mg注射用水加至1.0ml
權(quán)利要求
1.下式的化合物及其藥用鹽和酯， 其中，R1是芳基或雜芳基；R2是氫，烷基或環(huán)烷基；R3是烷氧基或被1-3個(gè)鹵原子取代的烷氧基；R4是氫，烷基或環(huán)烷基；A是氧或硫；n為1，2或3；并且其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、鹵素和被1-3個(gè)鹵原子取代的烷基的取代基取代的苯基。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是苯基，二甲氧基苯基，異丙基-苯基，氟-苯基，氯-苯基，甲基-苯基，三氟甲基-苯基，甲基-氟-苯基或異丙氧基-苯基。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的的化合物，其中R2是氫，甲基或乙基。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R2是甲基。
6.按照權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是甲氧基或乙氧基。
7.按照權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫。
8.按照權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的化合物，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵。
9.按照權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物，其中n為1或3。
10.按照權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物，其中A為氧。
11.按照權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物，其選自外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸；外消旋-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；和外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸。
12.按照權(quán)利要求11的化合物，其選自外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；和外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸。
13.一種制備按照權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物的方法，其包含下列反應(yīng)之一a)在按照式(3)的化合物的存在下 反應(yīng)按照式(8)的化合物， 其中R1-R4、A和n如權(quán)利要求1中所定義，X為鹵素或CH3SO3，R為烷基，芳基或芳烷基，且其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵；b)氫化按照下式的化合物 其中R1-R4、A和n如權(quán)利要求1中所定義。
14.按照權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
15.按照權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物，其用于制備預(yù)防和/或治療由PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。
16.一種藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其另外包含治療有效量的脂酶抑制劑。
18.按照權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。
19.按照權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。
20.按照權(quán)利要求13的方法制備的按照權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物。
21.一種治療和/或預(yù)防由PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包含施用有效量的如權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)所定義的化合物。
22.按照權(quán)利要求21的方法，其另外包含向人給藥治療有效量的脂酶抑制劑。
23.按照權(quán)利要求22的方法，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。
24.按照權(quán)利要求22或23的方法，其用于同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥。
25.按照權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防患者中由PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病，所述患者還接受脂酶抑制劑的治療。
26.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。
27.按照權(quán)利要求14-26中任何一項(xiàng)的應(yīng)用和/或方法，其中所述疾病是糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動(dòng)脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征。
28.權(quán)利要求27的應(yīng)用和/或方法，其中所述疾病是非胰島素依賴性糖尿病。
29.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)的化合物及其藥用鹽和酯可以用作藥物制劑，其中R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1717407SQ200380104101
公開(kāi)日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2003年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月25日
發(fā)明者A·賓格利, U·格雷瑟, H·希爾珀特, G·希爾特, B·庫(kù)恩, H-P·梅爾基, M·邁爾, P·莫爾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司