專利名稱：控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種控釋制劑，尤其是含有其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑以及形成凝膠的聚合物的膠囊劑，這種膠囊劑延遲了在胃腸道中的遷移速度。
背景技術(shù)：
口服制劑是藥物制劑中使用最普遍的劑型。為了改善QOL，最近幾年已經(jīng)開發(fā)出很多種通過每天給藥一次或兩次來維持藥物效力的口服給藥制劑。在每天給藥一次或兩次后具有持久藥物效力動力學(xué)的化合物可以通過想方設(shè)法按照其自身化合物的合成手段合成得到，同時為了通過劑型創(chuàng)新設(shè)計出控釋制劑，人們作了相當(dāng)大的嘗試以改變其動力學(xué)。對于口服控釋制劑劑型，已經(jīng)開發(fā)出各種不同的控釋系統(tǒng)并投入應(yīng)用，例如通過控釋包衣層控制釋出或通過基質(zhì)控制化合物的擴(kuò)散、通過侵蝕基質(zhì)(基質(zhì)材料)控制化合物的釋出、根據(jù)pH控制化合物的釋出以及根據(jù)時間控制化合物的釋出(其中化合物在經(jīng)過確定的滯后時間之后釋出)。據(jù)信通過綜合利用上述控釋系統(tǒng)和控制在胃腸道中的遷移速度，可以進(jìn)一步延長持久性。
含有具有對酸不穩(wěn)定性的藥物作為活性成分的制劑需要進(jìn)行腸溶包衣，具有對酸不穩(wěn)定性的藥物例如為具有質(zhì)子泵抑制劑(下文中有時稱作PPI)作用的苯并咪唑化合物。也就是說，含有具有質(zhì)子泵抑制作用的苯并咪唑化合物的組合物需要在小腸中快速崩解，因此該組合物優(yōu)選制成表面積比片劑更寬的顆粒劑或細(xì)顆粒劑，從而更容易進(jìn)行快速崩解或溶解。對于片劑的情形，理想的是降低片劑的大小(例如參見JP-A 62-277322)。
口服給藥之后，片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑通過胃腸道進(jìn)行遷移，先后向胃、十二指腸、空腸、回腸以及結(jié)腸釋出活性成分。在此期間，活性成分在各吸收位置被吸收。設(shè)計控釋制劑的目的在于通過以某種方式延遲活性成分的釋出而控制這種吸收作用。據(jù)認(rèn)為，通過聯(lián)合控釋系統(tǒng)以及同時借助于控制胃腸道中遷移速度的手段例如粘附能力、浮動能力等，可以進(jìn)一步延長持久性。這些現(xiàn)有技術(shù)公開在WO 01/89483、JP-A 2001-526213、USP 6,274,173、USP 6,093,734、USP 4,045,563、USP 4,686,230、USP 4,873,337、USP 4,965,269、USP 5,021,433等文獻(xiàn)中。
發(fā)明公開(發(fā)明目的)本發(fā)明目的在于提供一種其中活性成分被控制釋出的控釋制劑，它通過延緩(staying)或者減緩(slowly)胃腸道中的遷移而延時釋出活性成分。
(發(fā)明概述)也就是說，本發(fā)明提供了(1)一種膠囊劑，它含有其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑以及形成凝膠的聚合物；(2)根據(jù)上述(1)的膠囊劑，其中活性成分的釋出通過形成在含有活性成分的核芯顆粒(core particle)上的控釋包衣層控制；(3)根據(jù)上述(2)的膠囊劑，其中該控釋包衣層含有由pH決定可溶性的聚合物(pH-dependently soluble polymer)；(4)根據(jù)上述(2)的膠囊劑，其中該控釋包衣層是控制擴(kuò)散層；(5)根據(jù)上述(1)的膠囊劑，其中活性成分的釋出通過將活性成分分散于含有片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑的控釋基質(zhì)中控制；(6)根據(jù)上述(3)或(4)的膠囊劑，其中所述其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑具有形成在含活性成分的核芯顆粒上的含崩解劑的崩解層以及形成在所述崩解層上的控釋包衣層，并且活性成分的釋出在一定的滯后時間之后開始；(7)根據(jù)上述(3)-(6)中任意一項的膠囊劑，其中所述其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑用形成凝膠的聚合物包衣；(8)根據(jù)上述(7)的膠囊劑，它進(jìn)一步還含有形成凝膠的聚合物；(9)根據(jù)上述(1)-(7)中任意一項的膠囊劑，它含有兩種類型的具有使活性成分不同釋出特性的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑；(10)根據(jù)上述(9)的膠囊劑，它含有具有在pH為大約5.5時釋出活性成分的腸溶衣的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑以及具有在pH為大約6.0或以上時釋出活性成分的控釋包衣層的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑；(11)根據(jù)上述(1)、(7)或(8)的膠囊劑，其中該形成凝膠的聚合物為其5％水溶液在25℃的粘度為大約3,000MPa·s的聚合物；(12)根據(jù)上述(1)、(7)或(8)的膠囊劑，其中該形成凝膠的聚合物為分子量為400,000-10,000,000的聚合物；(13)根據(jù)上述(2)-(4)或(6)中任意一項的膠囊劑，其中該控釋包衣層是含有一種或多種類型的選自下面的聚合物質(zhì)的層羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙基酯氯化物共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯以及聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯；(14)根據(jù)上述(13)的膠囊劑，其中該控釋包衣層由兩種或更多種類型的層構(gòu)成；(15)根據(jù)上述(1)的膠囊劑，其中該控釋顆粒劑和細(xì)顆粒劑的粒子大小為大約100-1,500μm；(16)根據(jù)上述(1)的膠囊劑，其中該活性成分是質(zhì)子泵抑制劑(PPI)；(17)根據(jù)(16)的膠囊劑，其中該PPI是由式(I’)代表的咪唑化合物或其鹽或其旋光異構(gòu)體(optically active isomer) 其中環(huán)C′是任選被取代的苯環(huán)或任選被取代的芳香單雜環(huán)，R0是氫原子、任選被取代的芳烷基、酰基或酰氧基，R1、R2和R3相同或不同且為氫原子、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基或任選被取代的氨基，Y代表氮原子或CH；(18)根據(jù)上述(17)的膠囊劑，其中該咪唑化合物是蘭索拉唑(lansoprazole)；(19)根據(jù)上述(17)的膠囊劑，其中PPI是蘭索拉唑的R-旋光異構(gòu)體；(20)根據(jù)上述(1)、(7)或(8)中任意一項的膠囊劑，其中該形成凝膠的聚合物是一種或多種類型的選自下面的物質(zhì)聚環(huán)氧乙烷(PEO，分子量400,000-10,000,000)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC-Na)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素以及羧乙烯基聚合物；(21)根據(jù)上述(1)、(7)或(8)中任意一項的膠囊劑，其中該形成凝膠的聚合物是聚環(huán)氧乙烷(分子量400,000-10,000,000)；(22)根據(jù)上述(1)或(8)的膠囊劑，其中該形成凝膠的聚合物以粉末、細(xì)顆?；蝾w粒的形式加入；(23)根據(jù)上述(3)的膠囊劑，其中該由pH決定可溶性的聚合物是甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；(24)一種其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，所述片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑含有含由式(I’)代表的咪唑化合物或其鹽或其旋光異構(gòu)體作為活性成分的核芯顆粒 其中環(huán)C′是任選被取代的苯環(huán)或任選被取代的芳香單雜環(huán)，R0是氫原子、任選被取代的芳烷基、?；蝓Ｑ趸琑1、R2和R3相同或不同且為氫原子、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基或任選被取代的氨基，Y代表氮原子或CH；以及由pH決定可溶性的控釋包衣層，它含有一種類型的聚合物質(zhì)或者兩種或更多種類型的具有不同釋出特性的聚合物質(zhì)的混合物，該聚合物質(zhì)選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯以及蟲膠，所述聚合物質(zhì)在6.0-7.5的pH范圍內(nèi)是可溶的；(25)根據(jù)上述(24)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中在形成在核芯顆粒上的中間層上形成該由pH決定可溶性的控釋包衣層；
(26)膠囊劑，它含有根據(jù)上述(24)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑；(27)膠囊劑，它含有根據(jù)上述(24)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑和含有由式(I’)代表的化合物的腸溶包衣片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑；(28)根據(jù)上述(24)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該活性成分是蘭索拉唑；(29)根據(jù)上述(24)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的R-旋光異構(gòu)體；(30)根據(jù)上述(24)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的S-旋光異構(gòu)體；(31)根據(jù)上述(24)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的衍生物；(32)根據(jù)上述(24)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的R-旋光異構(gòu)體的衍生物；(33)根據(jù)上述(24)、(25)或(28)-(32)中任意一項的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，它含有在含活性成分的核芯顆粒上具有的腸溶衣層、在所述腸溶衣層上的含崩解劑的崩解層以及在所述崩解層上的控釋包衣層；(34)根據(jù)上述(28)-(33)中任意一項的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，它用形成凝膠的聚合物包衣；(35)一種延時釋出膠囊劑，它含有根據(jù)上述(28)-(33)中任意一項的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑和形成凝膠的聚合物；(36)根據(jù)上述(24)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中通過兩種或更多種類型的控釋包衣層控制活性成分的釋出，并且最外面的控釋包衣層在比其里面的控釋包衣層更高的pH下是可溶的；(37)根據(jù)上述(36)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中里面的控釋包衣層在6.0-7.0的pH范圍內(nèi)是可溶的，最外面的控釋包衣層在7.0或以上的pH下是可溶的；(38)根據(jù)上述(36)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中里面的控釋包衣層在6.5-7.0的pH范圍內(nèi)是可溶的，最外面的控釋包衣層在7.0或以上的pH下是可溶的；(39)根據(jù)上述(36)的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中最外面的控釋包衣層的厚度為100μm或更??；
(40)根據(jù)上述(36)的顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該控釋顆粒劑或細(xì)顆粒劑的粒子大小為大約100-1,500μm；(41)一種膠囊劑，它含有(i)其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑；所述片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑含有含由式(I’)代表的咪唑化合物或其鹽或其旋光異構(gòu)體作為活性成分的核芯顆粒 其中環(huán)C′是任選被取代的苯環(huán)或任選被取代的芳香單雜環(huán)，R0是氫原子、任選被取代的芳烷基、?；蝓Ｑ趸?，R1、R2和R3相同或不同且為氫原子、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基或任選被取代的氨基，Y代表氮原子或CH，和由pH決定可溶性的控釋包衣層，它含有一種類型的聚合物質(zhì)或者兩種或更多種類型的具有不同釋出特性的聚合物質(zhì)的混合物，該聚合物質(zhì)選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯以及蟲膠，所述聚合物質(zhì)在6.0-7.5的pH范圍內(nèi)是可溶的；以及(ii)含有含活性成分的核芯顆粒和溶解了的腸溶衣的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，這樣活性成分在不低于5.0或不高于6.0的pH范圍下釋出；(42)根據(jù)上述(41)的膠囊劑，其中在中間層上形成該由pH決定可溶性的控釋包衣層，在含有活性成分的核芯顆粒上形成中間層；(43)根據(jù)上述(41)的膠囊劑，其中該活性成分是蘭索拉唑；(44)根據(jù)上述(41)的膠囊劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的R-旋光異構(gòu)體；(45)根據(jù)上述(41)的膠囊劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的S-旋光異構(gòu)體；
(46)根據(jù)上述(41)的膠囊劑，其中該含有活性成分的核芯顆粒含有堿式無機(jī)鹽的穩(wěn)定劑；(47)根據(jù)上述(41)的膠囊劑，該其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑中的由pH決定可溶性的控釋包衣層在不低于6.5或不高于7.0的pH范圍下溶解；(48)根據(jù)上述(47)的膠囊劑，其中由pH決定可溶性的控釋包衣層含有兩種或更多種類型的具有不同釋出特性的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；以及(49)根據(jù)上述(41)的膠囊劑，它進(jìn)一步還含有形成凝膠的聚合物。
(發(fā)明詳述)本發(fā)明涉及一種含有其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑的藥物組合物，或者一種含有上述片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑和延遲消化道遷移速度的形成凝膠的聚合物的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以就是所述片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑本身，或含有片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑和形成凝膠的聚合物的混合物形式，或者填充在膠囊中的膠囊劑，特別優(yōu)選膠囊劑。目前已經(jīng)清楚表明，通過綜合考慮這些因素顯著延長了口服后血液含量的持久性。
本發(fā)明“其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑”中的活性成分的控制釋出是通過將片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑中的活性成分用控制活性成分釋出的層進(jìn)行包衣、或者通過將活性成分分散于控釋基質(zhì)中完成的。另外，本發(fā)明“其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑”還包括用在大約5.5的pH下溶解的常見腸溶衣包衣的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，以及含有這些顆粒劑或細(xì)顆粒劑的片劑。
另一方面，當(dāng)在本說明書中提及“控釋包衣層”時，它是指具有進(jìn)一步延遲或延長活性成分釋出功能的包衣層，例如在比常見腸溶衣高的pH范圍下(常見腸溶衣在大約5.5的pH下溶解)溶解的由pH決定可溶性的包衣層、以及自身不溶解的控制擴(kuò)散層，其通過形成在該層中的小孔釋出活性成分。它并不包括常見的腸溶衣以及在大約5.5的pH下溶解、迅速溶解于腸液并釋出活性成分的涂層。另外，這里所提及的pH是指Mcilvaine溶液或Clark-Lubs溶液的pH。在下文中，由pH決定可溶性的包衣層的pH是指所述溶液的pH。
“控釋包衣層”中的包衣層包括膜形式的包衣層和那些具有較大厚度的包衣層。另外，所述包衣層不僅包括對內(nèi)核或內(nèi)層進(jìn)行完全包衣的包衣層，還包括其中部分內(nèi)核或內(nèi)層沒有被覆蓋但是大部分內(nèi)核或內(nèi)層被包衣的包衣層(覆蓋了內(nèi)核或內(nèi)層表面的至少大約80％或更多的包衣層，優(yōu)選完全覆蓋表面)。
消化道對本發(fā)明藥物組合物中的活性成分的吸收通過兩種類型的系統(tǒng)控制，它們分別利用(1)通過控釋片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑控制活性成分的釋出以及(2)通過形成凝膠的聚合物使片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑保持長時間存在于消化道中，或者綜合這兩方面因素。在本發(fā)明的藥物組合物中，該含有形成凝膠的聚合物的組合物當(dāng)被口服給藥時其通過該形成凝膠的聚合物迅速吸收消化道中的水分而形成粘性凝膠，然后片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑被保留在凝膠表面上經(jīng)消化道慢慢遷移。在控制活性成分釋出的同時，活性成分連續(xù)地或以脈動的形式從片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑中通過控釋系統(tǒng)釋出，這樣一來就達(dá)到了延時吸收和獲得藥物療效的目的。
通過長時間控制釋出以保證治療有效水平長期持久的上述系統(tǒng)具有這些優(yōu)勢其在低劑量給藥時仍然是治療有效的，同時還降低了因最初血液濃度等升高而引起的副作用，以及減少了給藥時間。
形成凝膠的聚合物可以是這樣一種聚合物，其通過與水接觸迅速形成高度粘性的凝膠從而延長了在消化道中的保留時間。這類形成凝膠的聚合物優(yōu)選為在25℃其5％水溶液的粘度為大約3000MPa·s或更大的聚合物。另外一般來說，該形成凝膠的聚合物通常優(yōu)選為分子量為大約400000-10000000的聚合物。為了制備得到制劑，對于形成凝膠的聚合物而言優(yōu)選粉末狀、粒狀或細(xì)粒狀的聚合物。形成凝膠的聚合物包括聚環(huán)氧乙烷(PEO，例如PolyoxWSR 303(分子量7000000)、Polyox WSR凝結(jié)劑(分子量5000000)、PolyoxWSR 301(分子量4000000)、Polyox WSR N-60K(分子量2000000)、和Polyox WSR 205(分子量600000)；Dow Chemical Co.，Ltd.制造)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，Metlose 90SH10000、Metlose 90SH50000、和Metlose90SH30000；Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)、羧甲基纖維素(CMC-Na，Sanlose F-1000MC)、羥丙基纖維素(HPC，例如HPC-H，Nippon Soda Co.，Ltd.制造)、羥乙基纖維素(HEC)、羧乙烯基聚合物(HIVISWAKO(R)103、104和105，Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造；CARBOPOL 943，Goodrich Co.，Ltd.制造)、殼聚糖、藻酸鈉、膠質(zhì)(pectin)等。它們可以單獨使用或者以含有至少兩種或更多種按照適當(dāng)比例混合的粉末的混合物形式使用。特別地，優(yōu)選使用PEO、HPMC、HPC、CMC-Na、羧乙烯基聚合物等作為形成凝膠的聚合物。
其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑的一種優(yōu)選劑型包括其中含有至少一種活性成分的核芯顆粒用控釋包衣層包衣的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑以及含有這些顆粒劑或細(xì)顆粒劑的片劑。為了制備這類具有核芯的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，核芯顆?？梢允褂闷瑒?、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，在該片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑中將活性成分涂布在為惰性載體的核芯上，所述惰性載體例如NONPAREIL(NONPAREIL-101(粒徑850-710、710-500和500-355)、NONPAREIL-103(粒徑850-710、710-500、和500-355)、NONPAREIL-105(粒徑710-500、500-355和300-180)；Freund Industrial Co.，Ltd.制造)和Celphere(CP-507(粒徑500-710)、和CP-305(粒徑300-500)；Asahi Kasei Corporation制造)；或者利用這些顆粒劑或細(xì)顆粒劑制備得到的片劑；或者通過利用活性成分和通常用于制劑的賦形劑進(jìn)行制粒而得到的顆粒。例如，它們可以按照在JP-A 63-301816中公開的方法制備。例如，當(dāng)核芯顆粒是通過將活性成分涂布在惰性載體的核芯上制備得到時，該含有活性成分的核芯顆?？梢允褂美珉x心流體床制粒機(jī)(CF-mini，CF-360，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.制造)或離心流化包衣制粒機(jī)(POWREX MP-10)等通過濕法制粒制備得到。另外，通過在惰性載體上利用噴霧等手段在加入含粘合劑的溶液同時將活性成分進(jìn)行撒粉，這樣也可以完成涂布。制造裝置并無限制，優(yōu)選例如在后面的包衣步驟中使用離心流體床制粒機(jī)等?；钚猿煞值耐坎伎梢园凑諆刹椒ㄍㄟ^聯(lián)合使用上述兩種裝置進(jìn)行涂布而完成。如果不使用惰性載體的話，核芯顆粒的制備可以使用制粒賦形劑例如乳糖、白糖、甘露醇、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素以及活性成分，使用粘合劑例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、Macrogol、Pullronic F68、阿拉伯樹膠、明膠和淀粉，如果需要的話，加入崩解劑例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，F(xiàn)MC International Co.，Ltd.制造)、聚乙烯吡咯烷酮以及低取代的羥丙基纖維素，同時使用攪拌制粒機(jī)、濕法擠壓制粒機(jī)、流化床制粒機(jī)等。
具有滿意大小的顆?？梢酝ㄟ^將所得到的顆粒或細(xì)顆粒進(jìn)行篩分而得到。核芯顆粒可以使用軸式壓縮機(jī)等通過干法制粒制備得到。使用粒子大小為50μm至5mm、優(yōu)選為100μm至3mm、更優(yōu)選為100μm至2mm的顆粒。
通過上述方法得到的含活性成分的核芯顆?？梢员贿M(jìn)一步包衣得到中間包衣層，這樣的顆粒可用作核芯顆粒。當(dāng)活性成分為對酸不穩(wěn)定的藥物例如PPI等時，從提高藥物穩(wěn)定性的角度出發(fā)，優(yōu)選存在該中間包衣層是為了隔斷含有活性成分的核芯顆粒與控釋包衣層之間的直接接觸。中間層可以由多層組成。
用于中間層的包衣材料包括通過適當(dāng)混合聚合材料和糖類而得到的包衣材料，其中聚合材料例如低取代的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如TC-5等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素和羥乙基甲基纖維素，糖類例如蔗糖[純化的蔗糖(研磨成粉狀(糖粉)、未研磨成粉狀)等]、淀粉糖類例如玉米淀粉、乳糖、糖醇(D-甘露醇、赤藻糖醇等)。為了得到下文中所述的制劑，如果需要的話可以向該中間包衣層中適當(dāng)?shù)丶尤胭x形劑(例如掩蔽劑(氧化鈦等)和抗靜電劑(氧化鈦、滑石等)。
基于1重量份含活性成分的顆粒計算，中間包衣層的包衣用量通常為大約0.02重量份至大約1.5重量份，優(yōu)選為大約0.05重量份至大約1重量份。包衣可以按照常規(guī)方法進(jìn)行。例如，優(yōu)選將中間包衣層的各組分用純化水稀釋，再以液體形式噴霧包衣。然后優(yōu)選在噴施粘合劑例如羥丙基纖維素的同時進(jìn)行包衣。
對于包含在本發(fā)明藥物組合物中的控釋片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，優(yōu)選將上述核芯顆粒用由pH決定而溶解/洗脫控制釋出的包衣材料進(jìn)行包衣，優(yōu)選制備得到具有控釋包衣層的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑、或者含有這些控釋顆粒劑或細(xì)顆粒劑的片劑。在這里，“由pH決定的”是指包衣材料只有在超過特定的pH值環(huán)境下才溶解/洗脫出來釋出活性成分。常用腸溶衣在大約為5.5的pH下洗脫出來從而引發(fā)藥物的釋出，本發(fā)明的包衣材料優(yōu)選為在更高pH下溶解(優(yōu)選pH在6.0或以上而在7.5或以下，更優(yōu)選pH在6.5或以上而在7.2以下)并且更有利地控制藥物在胃部釋出。
作為用于根據(jù)pH來控制藥物活性成分釋出的包衣材料，可以使用聚合物例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55、HP-50，Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.制造)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素(CMEC，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100(甲基丙烯酸共聚物L(fēng))或Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S)；Rohm Co.制造)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55(干燥的甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D)或Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D)；Rohm Co.制造)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit FS30D，Rohm Co.制造)、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯和蟲膠。片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑可以含有兩種或更多種類型的具有使活性成分不同程度地釋出特性的控釋包衣層。作為上述包衣材料的聚合物可以單獨用來包衣，也可以聯(lián)合至少兩種或更多種類型的聚合物用來包衣，或者使用至少兩種或更多種類型的聚合物進(jìn)行連續(xù)包衣得到多層包衣。理想的情況是，包衣材料單獨使用或者如果需要的話聯(lián)合使用并且保證該聚合物優(yōu)選在pH為6.0或以上、更優(yōu)選在pH為6.5或以上、進(jìn)一步更優(yōu)選在pH為6.75或以上溶解。另外更理想的情況是，聯(lián)合使用在pH為6.0或以上可溶解的聚合物和在pH為7.0或以上可溶解的聚合物，此外更理想的情況是，按照1∶0.5至1∶5的比例聯(lián)合使用在pH為6.0或以上可溶解的聚合物和在pH為7.0或以上可溶解的聚合物。
另外如果需要的話，可以使用增塑劑例如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、三醋精(triacetin)和檸檬酸三乙酯，穩(wěn)定劑等進(jìn)行包衣?；诤诵绢w粒計算，包衣材料的用量為5％至200％，優(yōu)選為20％至100％，更優(yōu)選為30％至60％。理想的情況是，活性成分從由此得到的使活性成分控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑中洗脫出來的速率為在pH 6.0的溶液中、持續(xù)5小時后為10％或更少，在pH 6.8的溶液中、持續(xù)1小時后為5％或更少，而持續(xù)8小時后為60％或更多。
該控釋片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑(在后文中有時簡稱控釋顆粒劑)可以是其中在由此得到的使活性成分控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑上用一種與水接觸后具有粘性的材料包衣的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中與水接觸后具有粘性的材料例如聚環(huán)氧乙烷(PEO，例如Polyox WSR 303(分子量7000000)、Polyox WSR凝結(jié)劑(分子量5000000)、Polyox WSR 301(分子量4000000)、Polyox WSR N-60K(分子量2000000)、和Polyox WSR 205(分子量600000)；Dow Chemical Co.，Ltd.制造)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，Metlose 90SH10000、Metlose 90SH50000、Metlose 90SH30000；Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.制造)、羧甲基纖維素(CMC-Na，Sanlose F-1000MC)、羥丙基纖維素(HPC，例如HPC-H，Nippon Soda Co.，Ltd.制造)、羥乙基纖維素(HEC)、羧乙烯基聚合物(HIVISWAKO(R)103、104、105Wako Pure ChemicalIndustries Ltd.制造；CARBOPOL 943，Goodrich Co.，Ltd.制造)、殼聚糖、藻酸鈉和果膠。
該控釋顆粒劑可以為其中含有活性成分的核芯顆粒被擴(kuò)散控制層包衣的形式，該擴(kuò)散控制層具有通過擴(kuò)散而控制活性成分釋出的作用。用于擴(kuò)散控制層的材料包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙基酯氯化物(trimethylammoniumethyl methacrylate chloride)共聚物(Eudragit RS(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS)或Eudragit RL(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RL)；Rohm Co.制造)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit NE30D，Rohm Co.制造)、乙基纖維素等。另外，用于擴(kuò)散控制層的上述材料可以按照適當(dāng)?shù)谋壤旌?，也可以按照確定的比例與親水性成孔物質(zhì)混合使用，親水性成孔物質(zhì)例如HPMC、HPC、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇6000、乳糖、甘露醇和有機(jī)酸。
另外，為了制備得到其中活性成分被控制在確定的滯后時間之后開始釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，通過在涂布上述擴(kuò)散控制層之前用溶脹性物質(zhì)例如崩解劑包衣而在含有活性成分的核芯顆粒與控釋包衣層之間得到一崩解層。例如，優(yōu)選首先在核芯顆粒上用溶脹性物質(zhì)例如交聯(lián)carmelose鈉(Ac-Di-Sol，F(xiàn)MC International Co.制造)、carmelose鈣(ECG 505，GotokuChemicals Co.制造)、CROSSPOVIDON(ISP Inc.)和低取代的羥丙基纖維素(L-HPC，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)包衣，然后將所得到的包衣顆粒用擴(kuò)散控制層第二次包衣，其中擴(kuò)散控制層通過按照確定的比例混合一種或更多種類型的選自下面的聚合物和親水性成孔物質(zhì)而制備得到丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙基酯氯化物共聚物(Eudragit RS或Eudragit RL；Rohm Co.制造)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(EudragitNE30D，Rohm Co.制造)、乙基纖維素等；親水性成孔物質(zhì)例如HPMC、HPC、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇6000、乳糖、甘露醇和有機(jī)酸。第二次包衣材料可以是根據(jù)pH釋出活性成分的腸溶性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55、HP-50；Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素(CMEC；Freund Industrial Co.，Ltd.制造)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L100(甲基丙烯酸共聚物L(fēng))或Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S)；Rohm Co.制造)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55(干燥的甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D)或EudragitL30D-55(甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D)；Rohm Co.制造)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit FS30D；Rohm Co.制造)、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS；Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)、聚乙烯基乙酸酯和蟲膠?；诤诵绢w粒計算，包衣材料的用量為1％至200％，優(yōu)選為20％至100％，更優(yōu)選為30％至60％。
如果需要的話，可以使用增塑劑例如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、三醋精和檸檬酸三乙酯，穩(wěn)定劑等進(jìn)行包衣。該控釋片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑可以是其中在由此得到的使活性成分控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑上用一種與水接觸后具有粘性的材料包衣的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中與水接觸后具有粘性的材料例如聚環(huán)氧乙烷(PEO，例如PolyoxWSR 303(分子量7000000)、Polyox WSR凝結(jié)劑(Coagulant)分子量5000000)、Polyox WSR 301(分子量4000000)、Polyox WSR N-60K(分子量2000000)、和Polyox WSR 205(分子量600000)；Dow Chemical Co.，Ltd.制造)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，Metlose 90SH10000、Metlose 90SH50000、Metlose 90SH30000；Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)、羧甲基纖維素(CMC-Na，Sanlose F-1000MC)、羥丙基纖維素(HPC，例如HPC-H，NipponSoda Co.，Ltd.制造)、羥乙基纖維素(HEC)、羧乙烯基聚合物(HIVISWAKO(R)103、104、105Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造；CARBOPOL 943，Goodrich Co.，Ltd.制造)、殼聚糖、藻酸鈉和果膠。
在含有兩種或更多種類型的具有使活性成分不同程度地釋出特性的控釋包衣層的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑中，可以在所述控釋包衣層之間形成一含有活性成分的包衣層。這些在控釋包衣層之間的含有活性成分的多層結(jié)構(gòu)形式包括按照下述方法制備得到的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑將活性成分在其中活性成分被本發(fā)明的控釋包衣層控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑上包衣，接著再用本發(fā)明的控釋包衣層包衣。
其中至少一種活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑的另一形式可以是其中活性成分被分散在控釋基質(zhì)中的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑。制備這些控釋片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑可以通過將活性成分均勻分散在疏水性載體例如蠟類如硬化蓖麻油、硬化油菜籽油、硬脂酸和硬脂醇和聚甘油脂肪酸酯中而制備?；|(zhì)為其中活性成分被均勻分散于載體中的組合物形式。如果需要的話，可以將那些常用于制備藥物的賦形劑例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素與活性成分一起分散。另外，聚氧乙烯氧化物、交聯(lián)丙烯酸聚合物(HIVISWAKO(R)103、104和105，CARBOPOL)、HPMC、HPC、殼聚糖等的粉末因通過與水接觸而形成粘性凝膠，所以也可以將其與活性成分和賦形劑一起分散于基質(zhì)中。
對于其制備方法，它們可以通過例如噴霧干燥、噴霧冷卻和熔融制粒的方法制備。
該控釋片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑可以是其中在由此得到的使活性成分控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑上用一種與水接觸后具有粘性的材料包衣的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中與水接觸后具有粘性的材料例如聚環(huán)氧乙烷(PEO，例如Polyox WSR 303(分子量7000000)、Polyox WSR凝結(jié)劑(分子量5000000)、Polyox WSR 301(分子量4000000)、Polyox WSR N-60K(分子量2000000)、和Polyox WSR 205(分子量600000)；Dow Chemical Co.，Ltd.制造)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，Metlose 90SH10000、Metlose 90SH50000、Metlose 90SH30000；Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)、羧甲基纖維素(CMC-Na，Sanlose F-1000MC)、羥丙基纖維素(HPC，例如HPC-H，NipponSoda Co.，Ltd.制造)、羥乙基纖維素(HEC)、羧乙烯基聚合物(HIVISWAKO(R)103、104、105Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造；CARBOPOL 943，Goodrich Co.，Ltd.制造)、殼聚糖、藻酸鈉和果膠。上述與水接觸后具有粘性的材料可以共存于一種制劑例如膠囊劑中，也可以用于包衣。
其中活性成分被控制釋出的本發(fā)明片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑可以為同時具有上述各種類型的控釋包衣層、控釋基質(zhì)等的形式。
至于其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑的大小，可以使用粒子大小為50μm至5mm、優(yōu)選為100μm至3mm、更優(yōu)選為100μm至2mm的顆粒。最優(yōu)選粒子大小為大約100μm至1500μm的顆粒劑或細(xì)顆粒劑。
另外，還可以使用各種添加劑例如用于制備制劑的賦形劑(例如葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、D-甘露醇、赤藻糖醇、多元醇(multitol)、海藻糖、山梨糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、米淀粉、結(jié)晶纖維素、硅酸酐、偏磷化鈣、沉積碳酸鈣、硅酸鈣等)，粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、部分α-淀粉、α-淀粉、藻酸鈉、普魯士蘭(pullulan)、阿拉伯樹膠粉末、明膠等)，崩解劑(例如低取代的羥丙基纖維素、carmelose、carmelose鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)carmelose鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crosspovidon)、羥丙基淀粉等)，調(diào)味劑(例如檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、蘋果酸、阿斯巴甜糖、丁磺氨鉀、thaumatin、糖精鈉、甘草甜素二鉀鹽(glycylrrhizin dipotassium)、谷氨酸鉀、5′-肌苷酸鈉、5′-鳥苷酸鈉等)，表面活性劑(例如多溶劑(多溶劑80等)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸鈉等)，芳香劑(例如檸檬油、橙子油、薄荷醇、薄荷油等)，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石、聚乙二醇等)，著色劑(例如氧化鈦、可食用黃5號、可食用藍(lán)2號、氧化鐵(III)、黃鐵(III)氧化物等)，抗氧化劑(例如抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸、硫酸氫鈉等)，掩蔽劑(例如氧化鈦等)，以及抗靜電劑(例如滑石、氧化鈦等)。
對于所用的原材料的粒子直徑?jīng)]有特殊限制，從加工和給藥角度考慮，優(yōu)選直徑為大約500μm或更小的粒子。
由此得到的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑可以就這樣混合有保留在胃腸道中的形成凝膠的聚合物因而給藥，或者通過將其填入膠囊中而制成膠囊劑。相對于控釋片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑而言，保留在消化道中的形成凝膠的聚合物為0.1％至100％，優(yōu)選為2％至50％，更優(yōu)選為10％至40％，進(jìn)一步更優(yōu)選為10％至35％。
由此得到的本發(fā)明藥物組合物借助于控釋系統(tǒng)而具有延時的藥物活性，其治療效果保持至少6小時，優(yōu)選8小時，更優(yōu)選12小時，進(jìn)一步優(yōu)選16小時。
對于活性成分并無特殊限制，不論該藥物活性領(lǐng)域均可加以應(yīng)用。實例有抗炎藥例如吲哚美辛(indomethacin)和對乙酰氨基酚(acetaminophen)，止痛藥例如嗎啡，心血管拮抗劑例如地西泮(diazepam)和diltiazepam，抗組胺藥例如馬來酸氯苯那敏(chlorophenylamine meleate)，抗腫瘤藥例如氟尿嘧啶(fluorouracil)和阿柔比星(aclarubicin)，麻醉藥例如咪達(dá)唑侖(midazolam)，抗止血藥例如麻黃堿(ephedrine)，利尿藥例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)和速尿靈(furosemide)，支氣管擴(kuò)張藥例如荼堿(theophyline)，鎮(zhèn)咳藥例如可待因(codeine)，抗心律失常藥(antiarrythmic)例如奎尼丁(quinidine)和dizoxin，抗糖尿病藥例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、吡格列酮(pioglitazone)和曲格列酮(troglitazone)，維生素類例如維生素C，抗驚厥藥例如phenitoin，局部麻醉藥例如利多卡因(lidocaine)，腎上腺皮質(zhì)激素類例如氫化可的松，中樞神經(jīng)有效藥例如eisai，降血脂藥例如pravastatin，抗生素類例如阿莫西林和頭孢氨芐，消化道鎮(zhèn)吐(exitomotory)藥例如莫沙必利(mosapride)和西沙必利(cisapride)，胃炎、癥狀性胃食管反流疾病和胃潰瘍以及十二指腸潰瘍的治療藥物H2阻滯藥例如法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)和西瞇替丁(cimetidine)，以及以蘭索拉唑及其旋光異構(gòu)體(R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體，優(yōu)選R-異構(gòu)體(在下文中有時稱作化合物A))、奧美拉唑(rabeprazole)及其旋光異構(gòu)體(S-異構(gòu)體S奧美拉唑)、雷貝拉唑(rabeprazole)及其旋光異構(gòu)體、泮托拉唑(pantoprazole)及其旋光異構(gòu)體等為代表的苯并咪唑質(zhì)子泵抑制劑(protonpump inhibitor，PPI)，以及以tenatoprazole等為代表的咪唑并吡啶PPI。
根據(jù)本發(fā)明，該制劑具有極好的藥物療效持久性，它含有PPI例如由下述通式(I′)代表的對酸不穩(wěn)定的咪唑化合物如蘭索拉唑及其旋光異構(gòu)體、尤其是由下述通式(I)代表的對酸不穩(wěn)定的苯并咪唑化合物、以及相應(yīng)由下述通式(II)或(III)代表的相對酸穩(wěn)定的咪唑衍生物(前藥型PPI)或其鹽或其旋光異構(gòu)體作為活性成分。其結(jié)果是給藥的順應(yīng)性得到改善同時還提高了治療效果。
其中環(huán)C′表示任選具有取代基的苯環(huán)或任選具有取代基的芳香單雜環(huán)；R0表示氫原子、任選具有取代基的芳烷基、?；蝓Ｑ趸?，R1、R2和R3相同或不同且分別表示氫原子、任選具有取代基的烷基、任選具有取代基的烷氧基或任選具有取代基的氨基，Y表示氮原子或CH。
在由上述式(I′)代表的化合物中，其中環(huán)C′是任選具有取代基的苯環(huán)的化合物具體地由下述通式(I)代表。
也就是說，在式(I)中，環(huán)A表示任選具有取代基的苯環(huán)，R0、R1、R2、R3和Y具有與上述式(I′)中相同的含義。
在上述式(I)中，優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中環(huán)A是可具有選自鹵素原子、任選被鹵代的C1-4烷基、任選被鹵代的C1-4烷氧基和5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)中的取代基的苯環(huán)；R0是氫原子、任選被取代的芳烷基、?；蝓Ｑ趸籖1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或者二-C1-6烷基氨基；R2是氫原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或任選被鹵代的C1-6烷氧基；R3是氫原子或C1-6烷基，以及Y是氮原子。
特別地，優(yōu)選的化合物是由式(Ia)代表的化合物； 其中R1表示C1-3烷基或C1-3烷氧基；R2表示可被鹵代或可被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基；R3表示氫原子或C1-3烷基，以及R4表示氫原子、任選被鹵代的C1-3烷氧基或吡咯基(pyrrolyl)(例如1-、2-或3-吡咯基)。
在式(Ia)中，特別優(yōu)選這樣的化合物，其中R1是C1-3烷基；R2是任選被鹵代的C1-3烷氧基；R3是氫原子以及R4是氫原子或任選被鹵代的C1-3烷氧基。
在由上述式(I)代表的化合物((后文稱作化合物(I))中，由環(huán)A代表的“任選具有取代基的苯環(huán)”上的“取代基”包括例如鹵素原子、硝基、任選具有取代基的烷基、羥基、任選具有取代基的烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、酰基、酰氧基、5-至10-元雜環(huán)基等。苯環(huán)可以被大約1-3個上述取代基取代。當(dāng)取代基數(shù)目為2或更多時，每個取代基可以相同或不同。在這些取代基中，優(yōu)選鹵素原子、任選具有取代基的烷基、任選具有取代基的烷氧基等。
鹵素原子包括氟、氯、溴原子等。其中優(yōu)選氟。
對于“任選具有取代基的烷基”中的“烷基”，例如例舉C1-7烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等)。對于“任選具有取代基的烷基”上的“取代基”，例如可以例舉鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)、氨甲?；龋〈臄?shù)目可以為大約1-3。當(dāng)取代基數(shù)目為2或更多時，每個取代基可以相同或不同。
“任選具有取代基的烷氧基”中的“烷氧基”包括例如C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基等)等。“任選具有取代基的烷氧基”上的“取代基”可例舉上述“任選具有取代基的烷基”上的“取代基”，取代基的數(shù)目是相同的。
“芳基”包括例如C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-蒽基等)等。
“芳氧基”包括例如C6-14芳氧基(例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)等。
“?；卑ɡ缂柞；?、烷基羰基、烷氧基羰基、氨甲?；?、烷基氨甲酰基、烷基亞磺?；⑼榛酋；取?br> “烷基羰基”包括C1-6烷基羰基(例如乙?；⒈；?等。
“烷氧羰基”包括例如C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)等。
“烷基氨甲?；卑∟-C1-6烷基氨甲酰基(例如甲基氨甲?；?、乙基氨甲?；?、N，N-二C1-6烷基氨甲?；?例如N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲?；?等。
“烷基亞磺?；卑ɡ鏑1-7烷基亞磺?；?例如甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、丙基亞磺?；?、異丙基亞磺?；?等。
“烷基磺?；卑ɡ鏑1-7烷基磺?；?例如甲基磺?；⒁一酋；?、丙基磺?；惐酋；?等。
“酰氧基”包括例如烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、氨基甲酰氧基、烷基氨基甲酰氧基、烷基亞磺酰氧基、烷基磺酰氧基等。
“烷基羰氧基”包括C1-6烷基羰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)等。
“烷氧基羰氧基”包括例如C1-6烷氧基羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基等)等。
“烷基氨基甲酰氧基”包括C1-6烷基氨基甲酰氧基(例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基等)等。
“烷基亞磺酰氧基”包括例如C1-7烷基亞磺酰氧基(例如甲基亞磺酰氧基、乙基亞磺酰氧基、丙基亞磺酰氧基、異丙基亞磺酰氧基等)等。
“烷基磺酰氧基”包括例如C1-7烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基等)等。
5-至10-元雜環(huán)基包括例如含有除碳原子之外還含有一個或多個(例如1-3個)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5-至10-元(優(yōu)選5-或6-元)雜環(huán)基。具體實例包括2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-異喹啉基、1-、2-或3-吲哚基。其中，優(yōu)選5-或6-元雜環(huán)基例如1-、2-或3-吡咯基。
環(huán)A優(yōu)選為苯環(huán)，該苯環(huán)可具有1或2個選自鹵素原子、任選被鹵代的C1-4烷基、任選被鹵代的C1-4烷氧基和5-或6-元雜環(huán)基的取代基。
在上述式(I′)中，由環(huán)C′代表的“任選被取代的芳香單雜環(huán)(芳香性單環(huán)雜環(huán))”中的“芳香單雜環(huán)”包括例如5-至6-元芳香單雜環(huán)例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱(furazane)、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪以及三嗪。對于由環(huán)C′代表的“芳香單雜環(huán)”，尤其優(yōu)選為由上述環(huán)A代表的“可具有取代基的苯環(huán)”和“任選具有取代基的吡啶環(huán)”。由環(huán)C′代表的“任選具有取代基的吡啶環(huán)”可以在可取代位置具有1-4個與由上述環(huán)A代表的“可具有取代基的苯環(huán)”所例舉的相同取代基。
對于其中“任選具有取代基的芳香單雜環(huán)”中的“芳香單雜環(huán)”與咪唑環(huán)稠合的位置并無特殊限制。
在上述式(I′)或(I)中，由R0代表的“任選具有取代基的芳烷基”中的“芳烷基”包括例如C7-16芳烷基(例如C6-10芳基C1-6烷基，如苯甲基和苯乙基等)等?！叭芜x具有取代基的芳烷基”上的“取代基”實例包括與上述“任選具有取代基的烷基”上的“取代基”相同的那些取代基，取代基的數(shù)目為1至大約4。當(dāng)取代基數(shù)目為2或更多時，各個取代基可以相同或不同。
由R0代表的“酰基”包括例如被描述為上述環(huán)A上的取代基的“?；薄?br> 由R0代表的“酰氧基”包括例如被描述為上述環(huán)A上的取代基的“酰氧基”。
優(yōu)選R0是氫原子。
在上述式(I′)或(I)中，由R1、R2或R3代表的“任選具有取代基的烷基”包括被描述為上述環(huán)A上的取代基的“任選具有取代基的烷基”。
由R1、R2或R3代表的“任選具有取代基的烷氧基”包括被描述為上述環(huán)A上的取代基的“任選具有取代基的烷氧基”。
由R1、R2或R3代表的“任選具有取代基的氨基”包括例如氨基、單-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基等)、單-C6-14芳基氨基(例如苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等)、二-C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基等)、二-C6-14芳基氨基(例如二苯基氨基等)等。
優(yōu)選R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基和二-C1-6烷基氨基。進(jìn)一步優(yōu)選R2是C1-3烷基或C1-3烷氧基。
優(yōu)選R2是氫原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或任選被鹵代的C1-6烷氧基。進(jìn)一步優(yōu)選R3是C1-3烷氧基，其可任選被鹵代或可任選被C1-3烷氧基取代。
優(yōu)選R3是氫原子或C1-6烷基。進(jìn)一步優(yōu)選R3是氫原子或C1-3烷基(尤其是氫原子)。
優(yōu)選Y是氮原子。
對于化合物(I)的具體實例，可以例舉下面的化合物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(蘭索拉唑)、2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑等。
在這些化合物中，尤其優(yōu)選蘭索拉唑、也就是2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
本發(fā)明除了應(yīng)用于上述苯并咪唑化合物的PPI之外，還優(yōu)選應(yīng)用于咪唑并吡啶化合物的PPI。對于咪唑并吡啶化合物，例如可以例舉tenatoprazole。
另外，包括咪唑并吡啶化合物在內(nèi)的上述化合物(I)和化合物(I′)可以是外消旋、以及旋光化合物例如R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體。例如特別優(yōu)選旋光化合物如蘭索拉唑的旋光化合物，也就是(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑用于本發(fā)明中。另外，對于蘭索拉唑而言，通常優(yōu)選蘭索拉唑R-異構(gòu)體和蘭索拉唑S-異構(gòu)體、結(jié)晶，但是因為它們是通過后文所描述的制備方法以及堿式無機(jī)鹽得以穩(wěn)定并進(jìn)而得到中間層，因此其無定形形式與其結(jié)晶形式一樣也可以使用。
化合物(I′)和化合物(I)的鹽優(yōu)選為可藥用鹽，例如可提及與無機(jī)堿形成的鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、與堿性氨基酸形成的鹽等。
與無機(jī)堿形成的優(yōu)選鹽包括例如堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽；銨鹽等。
與有機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選實例包括例如與烷基胺(三甲胺、三乙胺等)、雜環(huán)胺(吡啶、甲基吡啶等)、鏈烷醇胺(乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二環(huán)己基胺、N，N′-二芐基乙二胺等形成的鹽。
與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實例包括例如與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。
在這些鹽中，優(yōu)選堿金屬鹽和堿土金屬鹽。尤其優(yōu)選鈉鹽。
化合物(I′)或(I)可以按照已知方法制備，按照公開在例如JP-A 61-50978、USP 4628098、JP-A 10-195068、WO 98/21201、JP-A 52-62275、JP-A 54-141783等文獻(xiàn)中的方法、或者與其類似的方法制備。另外，旋光化合物(I)可以通過旋光拆解法(分級重結(jié)晶法、手性柱法、非對映異構(gòu)體法、利用微生物或酶的方法等)和不對稱氧化法等制備。此外，蘭索拉唑R-異構(gòu)體可以根據(jù)描述在例如WO 00-78745、WO 01/83473等文獻(xiàn)中的制備方法制備。
用于本發(fā)明中的具有抗腫瘤活性的苯并咪唑化合物優(yōu)選蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、來明拉唑、tenatoprazole(TU-199)等、或其旋光化合物和其可藥用鹽。優(yōu)選蘭索拉唑或其旋光化合物，尤其是R-異構(gòu)體。蘭索拉唑或其旋光化合物，尤其是R-異構(gòu)體優(yōu)選為結(jié)晶形式，但是也可以是無定形形式。另外，它們也適用于上述PPI的前藥。
這些優(yōu)選前藥的實例除了包括在化合物(I)或(I′)中的前藥之外，還包括由下述通式(II)和(III)代表的化合物。
在由上式(II)代表的化合物(后文稱作化合物(II))中，環(huán)B表示“任選具有取代基的吡啶環(huán)”。
由環(huán)B代表的“任選具有取代基的吡啶環(huán)”中的吡啶環(huán)可以在其可取代位置上具有1-4個取代基。對于取代基，可以提及例如鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、任選具有取代基的烴基(例如具有1-6個碳原子的烷基等，如甲基、乙基、正丙基等)、任選具有取代基的氨基(例如氨基；被具有1-6個碳原子的烷基單取代或二取代的氨基等，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等)、酰胺基(例如C1-3酰基氨基等，如甲酰胺、乙酰胺等)、任選具有取代基的低級烷氧基(例如具有1-6個碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基等)、低級亞烷基二氧基(例如C1-3亞烷基二氧基等，如亞甲二氧基、亞乙二氧基等)等。
對于由環(huán)B代表的“任選具有取代基的吡啶環(huán)”上可以具有的取代基，可以提及例如鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低級烷基(例如具有1-6個碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基等)、低級鏈烯基(例如具有2-6個碳原子的鏈烯基如乙烯基、烯丙基等)、低級鏈炔基(例如具有2-6個碳原子的鏈炔基如乙炔基、炔丙基等)、環(huán)烷基(例如具有3-8個碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、低級烷氧基(例如具有1-6個碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基等)、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、低級烷酰基(例如甲?；籆1-C6烷基羰基如乙?；?、丙?；?、丁酰基等)、低級烷酰氧基(例如甲酰氧基；C1-C6烷基羰氧基如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等)、低級烷氧基羰基(例如C1-C6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、芳基烷氧羰基(例如C7-C11芳基烷氧羰基如芐氧羰基等)、芳基(例如具有6-14個碳原子的芳基如苯基、萘基等)、芳氧基(例如具有6-14個碳原子的芳氧基如苯氧基、萘氧基等)、芳基羰基(例如C6-C14芳基羰基如苯甲酰基、萘甲?；?、芳基羰氧基(例如C6-C14芳基羰氧基如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)、任選具有取代基的氨甲?；?例如氨甲?；?；被具有1-6個碳原子的烷基單取代或二取代的氨甲?；?，如甲基氨甲?；⒍谆奔柞；?、任選具有取代基的氨基(例如氨基；被具有1-6個碳原子的烷基單取代或二取代的氨基等，如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等)等，其中對于取代基的數(shù)目和取代基的位置沒有特殊限制。
雖然對于由環(huán)B代表的“任選具有取代基的吡啶環(huán)”上的取代基數(shù)目和取代基位置沒有特殊限制，但是優(yōu)選1-3個上述取代基在吡啶環(huán)的3-、4-和5-位上進(jìn)行取代。
對于由環(huán)B代表的“任選具有取代基的吡啶環(huán)”，優(yōu)選為3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基。
在本發(fā)明中，與咪唑部分稠合的環(huán)C代表“任選具有取代基的苯環(huán)”或“任選具有取代基的芳香單雜環(huán)”。其中，優(yōu)選前者。
由環(huán)C代表的“任選具有取代基的苯環(huán)”中的苯環(huán)可以在可取代位置上具有1-4個取代基。對于取代基，可以提及例如鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、任選具有取代基的烴基(例如選自甲基、乙基、正丙基等的具有1-6個碳原子的烷基等)、任選具有取代基的氨基(例如氨基；被具有1-6個碳原子的烷基單取代或二取代的氨基等，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等)、酰胺基(例如C1-3?；被?，如甲酰胺、乙酰胺等)、任選具有取代基的低級烷氧基(例如具有1-6個碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、低級亞烴基二氧基(例如C1-3亞烴基二氧基等，如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等)等。
對于由環(huán)C代表的“任選具有取代基的苯環(huán)”上可以具有的取代基，可以提及例如鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低級烷基(例如具有1-6個碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基等)、低級鏈烯基(例如具有2-6個碳原子的鏈烯基如乙烯基、烯丙基等)、低級鏈炔基(例如具有2-6個碳原子的鏈炔基如乙炔基、炔丙基等)、環(huán)烷基(例如具有3-8個碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、低級烷氧基(例如具有1-6個碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基等)、硝基、氰基、羥基、硫羥基(thiol group)、羧基、低級烷酰基(例如甲?；?；C1-C6烷基羰基如乙?；?、丙酰基、丁酰基等)、低級烷酰氧基(例如甲酰氧基；C1-C6烷基羰氧基如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等)、低級烷氧基羰基(例如C1-C6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、芳基烷氧羰基(例如C7-C17芳基烷氧羰基如芐氧羰基等)、芳基(例如具有6-14個碳原子的芳基如苯基、萘基等)、芳氧基(例如具有6-14個碳原子的芳氧基如苯氧基、萘氧基等)、芳基羰基(例如C6-C14芳基羰基如苯甲?；⑤良柞；?、芳基羰氧基(例如C6-C14芳基羰氧基如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)、任選具有取代基的氨甲?；?例如氨甲?；槐痪哂?-6個碳原子的烷基單取代或二取代的氨甲?；龋缂谆奔柞；?、二甲基氨甲?；?、任選具有取代基的氨基(例如氨基；被具有1-6個碳原子的烷基單取代或二取代的氨基等，如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等)等，其中對于取代基的數(shù)目和取代基的位置沒有特殊限制。
對于由環(huán)C代表的“任選具有取代基的苯環(huán)”，優(yōu)選為苯環(huán)。
對于由環(huán)C代表的“任選具有取代基的芳香單雜環(huán)”中的“芳香單雜環(huán)”，可以提及例如5-或6-元芳香單雜環(huán)等，例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等。對于由環(huán)C代表的“芳香單雜環(huán)”，尤其優(yōu)選為吡啶環(huán)。它可以在其可取代位置上具有1-4個與由環(huán)C代表的“任選具有取代基的苯環(huán)”上的取代基相類似的取代基。
對于“任選具有取代基的芳香單雜環(huán)”中的“芳香單雜環(huán)”與咪唑部分稠合的位置沒有特殊限制。
在本發(fā)明中，X1和X2分別代表氧原子和硫原子。優(yōu)選X1和X2同時代表氧原子。
在本發(fā)明中，W代表“任選具有取代基的二價鏈烴基”或者式-W1-Z-W2-其中W1和W2各自是二價鏈烴基或化學(xué)鍵，Z是二價基團(tuán)例如“任選具有取代基的二價環(huán)狀烴基”、“任選具有取代基的二價雜環(huán)基團(tuán)”、氧原子、SOn其中n是0、1或2、或者＞N-E其中E是氫原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)、低級烷酰基、低級烷氧基羰基、低級芳烷氧基羰基、硫代氨甲?；?、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、氨磺?；?、單-低級烷基氨磺酰基、二-低級烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳基羰基、或者任選具有取代基的氨甲酰基，當(dāng)Z是氧原子、SOn或＞N-E時，W1和W2各自是“二價鏈烴基”。W尤其優(yōu)選為“任選具有取代基的二價鏈烴基”。
對于由W代表的“任選具有取代基的二價鏈烴基”中的“二價鏈烴基”以及由W1和W2代表的“二價鏈烴基”，可以提及例如C1-6亞烷基(例如亞甲基、亞乙基、亞丙基等)、C2-6亞鏈烯基(例如亞乙烯基等)、C2-6亞鏈炔基(例如亞乙炔基)等。對于W而言，該二價鏈烴基可以在其可取代位置上具有1-6個與由環(huán)C代表的“任選具有取代基的苯環(huán)”上的取代基相類似的取代基。
對于由W代表的“任選具有取代基的二價鏈烴基”中的“二價鏈烴基”以及由W1和W2代表的“二價鏈烴基”，優(yōu)選為亞甲基和亞乙基。對于W，尤其優(yōu)選為亞乙基。當(dāng)Z是氧原子、SOn或＞N-E(n和E定義同上)時，由W1表示的“二價鏈烴基”優(yōu)選為具有2個或更多個碳原子的烴基。
對于由Z代表的“任選具有取代基的二價環(huán)狀烴基”中的“環(huán)狀烴基(烴環(huán))”，可以提及例如脂族環(huán)烴、芳族環(huán)烴等，優(yōu)選具有3-16個碳原子的脂族環(huán)烴、芳族環(huán)烴，它們可以在其可取代位置上具有1-4個與由環(huán)C代表的“任選具有取代基的苯環(huán)”上的取代基相類似的取代基。關(guān)于烴環(huán)，可使用例如環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、芳香烴等。
對于由Z代表的“任選具有取代基的二價環(huán)狀烴基”中的環(huán)烷烴，優(yōu)選例如低級環(huán)烷烴等，通常使用例如C3-10環(huán)烷烴等，如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、金剛烷等。
對于由Z代表的“任選具有取代基的二價環(huán)狀烴基”中的環(huán)烯烴，優(yōu)選例如低級環(huán)烯烴等，通常使用例如C4-9環(huán)烯烴等，如環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯等。
對于由Z代表的“任選具有取代基的二價環(huán)狀烴基”中的芳香烴，優(yōu)選例如C6-14芳香烴等，例如苯、萘、菲等，通常使用例如亞苯基。
對于由Z代表的“任選具有取代基的二價雜環(huán)基團(tuán)”中的雜環(huán)，可以提及含有1-3種(優(yōu)選1或2種)選自氧原子、硫原子和氮原子等中的至少1個(優(yōu)選1-4，更優(yōu)選1或2個)雜原子作為成環(huán)原子(環(huán)原子)的5-至12-元“芳香雜環(huán)”或“飽和或不飽和非芳香雜環(huán)”等，它們可以在其可取代位置上具有1-4個與由環(huán)C代表的“任選具有取代基的苯環(huán)”上的取代基相類似的取代基。
對于由Z代表的“任選具有取代基的二價雜環(huán)基團(tuán)”中的芳香雜環(huán)，可以提及芳香單雜環(huán)、芳香稠雜環(huán)等。
對于“芳香單雜環(huán)”，可以提及例如5-或6-元芳香單雜環(huán)等，例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等。
對于“芳香稠雜環(huán)”，可以提及例如8-至12-元芳香稠雜環(huán)等，例如苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、1，2-苯并異噁唑、苯并噻唑、1，2-苯并異噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、萘啶、嘌呤、蝶啶、咔唑、咔啉、吖啶、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪、吩噻噁、噻蒽、菲啶、菲咯啉、中氮茚、吡咯并[1，2-b]噠嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]噠嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪等。
對于由Z代表的“任選具有取代基的二價雜環(huán)基團(tuán)”中的飽和或不飽和非芳香雜環(huán)，可以提及例如3-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)飽和或不飽和(優(yōu)選飽和的)非芳香雜環(huán)(脂肪族雜環(huán))等，例如氧雜環(huán)丙烷(oxylane)、氮雜環(huán)丁烷(azetidine)、氧雜環(huán)丁烷(oxetane)、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷(pyrrolidine)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、四氫噻吩(tetrahydrothiophene)、哌啶(piperidine)、四氫吡喃(tetrahydropyran)、四氫噻喃(tetrahydrothiopyran)、嗎啉(morpholine)、硫代嗎啉(thiomorpholine)、哌嗪(piperazine)、氮雜環(huán)庚烷(azepane)、氧雜環(huán)庚烷(oxepane)、硫雜環(huán)庚烷(thiene)、氧氮雜環(huán)庚烷(oxazepane)、硫氮雜環(huán)庚烷(thiazepane)、氮雜環(huán)辛烷(azocane)、氧雜環(huán)辛烷(oxocane)、硫雜環(huán)辛烷(thiocane)、氧氮雜環(huán)辛烷(oxazocane)、硫氮雜環(huán)辛烷(thiazocane)等。
這些基團(tuán)可以氧代的，即可以是例如2-氧代氮雜環(huán)丁烷、2-氧代吡咯烷、2-氧代哌啶、2-氧代氮雜環(huán)庚烷、2-氧代氮雜環(huán)辛烷、2-氧代四氫呋喃、2-氧代四氫吡喃、2-氧代四氫噻吩、2-氧代噻烷(2-oxothiane)、2-氧代哌嗪、2-氧代氧雜環(huán)庚烷、2-氧代氧氮雜環(huán)庚烷、2-氧代硫雜環(huán)庚烷、2-氧代硫氮雜環(huán)庚烷、2-氧代氧雜環(huán)辛烷、2-氧代硫雜環(huán)辛烷、2-氧代氧氮雜環(huán)辛烷、2-氧代硫氮雜環(huán)辛烷等。
由Z代表的“任選具有取代基的二價環(huán)狀烴基”中的“環(huán)狀烴基”或者“任選具有取代基的二價雜環(huán)基團(tuán)”中的“雜環(huán)基團(tuán)”中的兩個化學(xué)鍵可以出現(xiàn)在任意可能的位置。
由E代表的“任選具有取代基的烴基”和“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”定義如下。
對于由E代表的“低級烷?；保梢允褂美缂柞；?、C1-6烷基羰基等，如乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁?；取?br> 對于由E代表的“低級烷氧基羰基”，使用例如C1-6烷氧基羰基等，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等。
對于由E代表的“芳烷氧基羰基”，使用例如C7-11芳烷氧基羰基等，如芐氧羰基等。
對于由E代表的“低級烷基亞磺?；?，使用例如C1-6烷基亞磺?；龋缂谆鶃喕酋；?、乙基亞磺?；?。
對于由E代表的“低級烷基磺?；保褂美鏑1-6烷基磺?；龋缂谆酋；?、乙基磺?；?。
對于由E代表的“單-低級烷基氨磺?；?，使用利用單-C1-6烷基氨磺?；?，如甲基氨磺?；⒁一被酋；?。
對于由E代表的“二-低級烷基氨磺酰基”，使用例如二-C1-6烷基氨磺?；?，如二甲基氨磺?；⒍一被酋；?。
對于由E代表的“芳基氨磺?；?，使用例如C6-10芳基氨磺酰基等，如苯基氨磺酰基、萘基氨磺?；取?br> 對于由E代表的“芳基亞磺?；保褂美鏑6-10芳基亞磺?；龋绫交鶃喕酋；⑤粱鶃喕酋；?。
對于由E代表的“芳基磺?；保褂美鏑6-10芳基磺?；?，如苯基磺?；?、萘基磺?；取?br> 對于由E代表的“芳基羰基”，使用例如C6-10芳基羰基等，如苯甲?；?、萘甲?；取?br> 對于由E代表的“任選具有取代基的氨甲?；?，為例如式-CONR2R3基團(tuán)等，其中R2和R3各自是氫原子、任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)，在式-CONR2R3中R2和R3可以與相鄰的氮原子成環(huán)。
在本發(fā)明中，R是“任選具有取代基的烴基”或“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”，R可以與W相連。其中，優(yōu)選為任選具有取代基的C1-6烴基，尤其優(yōu)選為低級(C1-6)烷基。由R代表的“任選具有取代基的烴基”和“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”定義如下。對于其中R和W相連的情形在下面給出了詳細(xì)說明。
在本發(fā)明中，D1和D2各自是化學(xué)鍵、氧原子、硫原子或者＞NR1，在式中，R1是氫原子或任選具有取代基的烴基。然而，本發(fā)明排除了其中D1和D2均為化學(xué)鍵的情形。在其余情形中，優(yōu)選D1和D2為化學(xué)鍵或氧原子，尤其優(yōu)選D1為氧原子、D2為氧原子或化學(xué)鍵。由R1代表的“任選具有取代基的烴基”定義如下。
在本發(fā)明中，G是“任選具有取代基的烴基”或“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”。其中，優(yōu)選為任選具有取代基的C1-6烴基或者任選具有取代基的飽和雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)含有1-4個選自氧原子、硫原子和氮原子中的雜原子作為成環(huán)原子。對于G，在其余情形中，優(yōu)選為任選具有取代基的C1-6烴基或者任選具有取代基的飽和含氧雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)含有1-3個選自氧原子、硫原子和氮原子中的雜原子作為成環(huán)原子。由G代表的“任選具有取代基的烴基”和“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”定義如下。
對于由上述E、R、R1和G代表的“任選具有取代基的烴基”中的“烴基”可以提及例如飽和或不飽和的脂族烴基、飽和或不飽和的脂環(huán)烴基、飽和或不飽和的脂環(huán)族-脂族烴基、芳香烴基、芳香性飽和或不飽和的脂環(huán)烴基等，優(yōu)選那些具有1-16個、更優(yōu)選1-6個碳原子的上述基團(tuán)。其具體實例包括烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基和芳烷基等。
“烷基”優(yōu)選為例如低級烷基(C1-6烷基)等，通常使用例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、己基等。對于R，優(yōu)選為低級烷基(C1-6烷基)，尤其優(yōu)選為甲基。
“鏈炔基”優(yōu)選為例如低級鏈炔基等，通常使用例如C2-7鏈炔基等，如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、2，2-二甲基-戊-4-烯基等。
“鏈炔基”優(yōu)選為例如低級鏈炔基等，通常使用例如C2-6鏈炔基等，如乙炔基、丙炔基、1-丙炔基等。
“環(huán)烷基”優(yōu)選為例如低級環(huán)烷基等，通常使用例如C3-10環(huán)烷基等，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.1]庚基和金剛烷基等。
“環(huán)烯基”優(yōu)選為例如低級環(huán)烯基，通常使用例如C3-10環(huán)烯基等，如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基等。
“環(huán)烷基烷基”優(yōu)選為例如低級環(huán)烷基烷基等，通常使用例如C4-9環(huán)烷基烷基等，如環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基等。
“環(huán)烯基烷基”優(yōu)選為例如低級環(huán)烯基烷基等，通常使用例如C4-9環(huán)烯基烷基等，如環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基、環(huán)己烯基乙基、環(huán)己烯基丙基、環(huán)庚烯基甲基、環(huán)庚烯基乙基和雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基等。
“芳基”優(yōu)選為例如C6-14芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-蒽基等，通常使用例如苯基等。
“芳烷基”含有定義同上的“芳基”作為芳基部分、以及定義同上的“烷基”作為烷基部分。其中，優(yōu)選為例如C6-14芳基-C1-6烷基，通常使用例如芐基、苯乙基等。
對于由上述E、R、R1和G代表的“任選具有取代基的烴基”中的“烴基”上可以具有的取代基，使用例如鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羥基、巰基、磺基(sulfo)、磺酸基(sulphino)、磷酸基(phosphono)、任選被鹵代的低級烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、己基等，單-、二-或三-鹵代-C1-6烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、5，5，5-三氟戊基、6，6，6-三氟己基等，等)、氧代基、脒基、亞氨基、亞烷基二氧基(例如C1-3亞烷基二氧基等，如亞甲二氧基、亞乙二氧基等)、低級烷氧基(例如C1-6烷氧基等，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基等)、任選鹵代的低級烷氧基(例如單-、二-或三-鹵代-C1-6烷氧基等，如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯代甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-溴乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、5，5，5-三氟戊氧基、6，6，6-三氟己氧基等)、低級烷基硫基(alkylthio)(例如C1-6烷基硫基等，如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基、戊基硫基、己基硫基等)、羧基、低級烷?；?例如甲?；?；C1-6烷基羰基等，如乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；?、低級烷酰氧基(例如甲酰氧基；C1-6烷基羰氧基等，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基等)、低級烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基等，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)、芳烷氧基羰基(例如C7-11芳烷氧基羰基等，如芐氧羰基等)、硫代氨甲?；?、低級烷基亞磺?；?例如C1-6烷基亞磺?；?，如甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、低級烷基磺酰基(例如C1-6烷基磺?；?，如甲基磺?；⒁一酋；?、氨磺?；?、單低級烷基氨磺?；?例如單-C1-6烷基氨磺酰基等，如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基等)、二-低級烷基氨磺酰基(例如二-C1-6烷基氨磺?；?，如二甲基氨磺?；?、二乙基氨磺?；?、芳基氨磺酰基(例如C6-10芳基氨磺?；龋绫交被酋；?、萘基氨磺酰基等)、芳基(例如C6-10芳基等，如苯基、萘基等)、芳氧基(例如C6-10芳氧基等，如苯氧基、萘氧基等)、芳基硫基(例如C6-10芳基硫基等，如苯硫基、萘基硫基等)、芳基亞磺酰基(例如C6-10芳基亞磺?；?，如苯基亞磺酰基、萘基亞磺?；?、芳基磺?；?例如C6-10芳基磺?；龋绫交酋；?、萘基磺?；?、芳基羰基(例如C6-10芳基羰基等，如苯甲?；?、萘甲?；?、芳基羰氧基(例如C6-10芳基羰氧基等，如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)、任選被鹵代的低級烷基羰基氨基(例如任選被鹵代的C1-6烷基羰基氨基等，如乙酰基氨基、三氟乙酰基氨基等)、任選具有取代基的氨甲酰基(例如式-CONR2R3的基團(tuán)，其中R2和R3各自是氫原子、任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)，在式-CONR2R3中R2和R3可以與相鄰的氮原子成環(huán))、任選具有取代基的氨基(例如式-NR2R3的基團(tuán)，其中R2和R3定義同上，在式-NR2R3中R2和R3可以與相鄰的氮原子成環(huán))、任選具有取代基的脲基(例如式-NHCONR2R3的基團(tuán)，其中R2和R3定義同上，在式-CONR2R3中R2和R3可以與相鄰的氮原子成環(huán))、任選具有取代基的酰胺基(carboxamide)(例如式-NR2COR3的基團(tuán)，其中R2和R3定義同上)、任選具有取代基的磺酰胺基(例如式-NR2SO2R3的基團(tuán)，其中R2和R3定義同上)、任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)(同R2和R3定義)等。
對于R2和R3代表的“任選具有取代基的烴基”中的“烴基”可以提及低級烷基(例如具有1-6個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基等)、低級鏈烯基(例如具有2-6個碳原子的鏈烯基，如乙烯基、烯丙基等)、低級鏈炔基(例如具有2-6個碳原子的鏈炔基，如乙炔基、丙炔基等)、環(huán)烷基(例如具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、環(huán)烯基(例如具有3-8個碳原子的環(huán)烯基，如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等)、環(huán)烷基烷基(例如C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基，如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等)、環(huán)烯基烷基(例如C3-C8環(huán)烯基-C1-C6烷基，如環(huán)丁烯基甲基、環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等)、芳基(例如具有6-14個碳原子的芳基，如苯基、萘基等)、芳烷基(例如C6-C14芳基-C1-C6烷基，如芐基、萘基甲基、等)等。
對于由R2和R3代表的“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”中的“雜環(huán)基團(tuán)”，可以提及含有1或2種1-4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5-至12-元單環(huán)或稠合雜環(huán)基團(tuán)等，如吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、2-氧氮雜環(huán)庚烷基(2-oxazepinyl)、呋喃基、十氫異喹啉基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、嗎啉基等。對于R2和R3代表的“任選具有取代基的烴基”和“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”上的取代基，可以提及例如鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低級烷基(例如具有1-6個碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基等)、低級鏈烯基(例如具有2-6個碳原子的鏈烯基如乙烯基、烯丙基等)、低級鏈炔基(例如具有2-6個碳原子的鏈炔基如乙炔基、炔丙基等)、環(huán)烷基(例如具有3-8個碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、低級烷氧基(例如具有1-6個碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基等)、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、低級烷?；?例如甲?；籆1-C6烷基羰基如乙?；?、丙?；?、丁酰基等)、低級烷酰氧基(例如甲酰氧基；C1-C6烷基羰氧基如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等)、低級烷氧基羰基(例如C1-C6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、芳基烷氧羰基(例如C7-C17芳基烷氧羰基如芐氧羰基等)、芳基(例如具有6-14個碳原子的芳基如苯基、萘基等)、芳氧基(例如具有6-14個碳原子的芳氧基如苯氧基、萘氧基等)、芳基羰基(例如C6-C14芳基羰基如苯甲酰基、萘甲?；?、芳基羰氧基(例如C6-C14芳基羰氧基如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)、任選具有取代基的氨甲?；?例如氨甲?；槐痪哂?-6個碳原子的烷基單取代或二取代的氨甲?；龋缂谆奔柞；⒍谆奔柞；?、任選具有取代基的氨基(例如氨基；被具有1-6個碳原子的烷基單取代或二取代的氨基等，如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等)等。對于取代基的數(shù)目和位置沒有特殊限制。
對于由R2和R3與相鄰的氮原子形成的環(huán)，可以提及例如吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidino)、嗎啉、哌嗪、四氫喹啉、四氫異喹啉等。
由上述E、R、R1和G代表的“任選具有取代基的烴基”中的“烴基”可以在該烴基可取代位置上具有1-5個、優(yōu)選1-3個前述取代基，其中當(dāng)取代基數(shù)目不少于2時，每個取代基相同或不同。
對于由上述E、R和G代表的“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”中的“雜環(huán)基團(tuán)”，可以提及含有1-3種(優(yōu)選1或2種)至少1個(優(yōu)選1-4個，更優(yōu)選1-3個)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為成環(huán)原子(環(huán)原子)的5-至12-元芳香雜環(huán)基團(tuán)和飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)等。如上所述，對于由G代表的“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”中的“雜環(huán)基團(tuán)”，優(yōu)選為含有1-4個、更優(yōu)選1-3個選自氧原子、硫原子和氮原子等的雜原子作為環(huán)原子的飽和含氧雜環(huán)基團(tuán)，尤其優(yōu)選為5-至12-元飽和含氧雜環(huán)基團(tuán)等。
對于“芳香雜環(huán)基團(tuán)”，可以提及芳香單雜環(huán)基團(tuán)、芳香性稠合雜環(huán)基團(tuán)。
對于“芳香單雜環(huán)基團(tuán)”，可以提及例如5-或6-元芳香單雜環(huán)基團(tuán)等，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基對于“芳香稠合雜環(huán)基團(tuán)”，可以提及例如8-至12-元芳香稠合雜環(huán)基團(tuán)(優(yōu)選前述5-或6-元芳香單雜環(huán)與苯環(huán)相稠合的雜環(huán)基團(tuán)、或者兩種相同或不同的前述5-或6-元芳香單雜環(huán)中的雜環(huán)基團(tuán)相稠合的雜環(huán)基團(tuán))等，如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等。
對于“飽和或不飽和的非芳香雜環(huán)基團(tuán)”，可以提及例如3-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)飽和或不飽和的(優(yōu)選飽和的)非芳香雜環(huán)基團(tuán)(脂族雜環(huán)基團(tuán))，如氧雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基(thiolanyl)、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基(thianyl)、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基(thiepanyl)、氧氮雜環(huán)庚烷基、硫氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、氧雜環(huán)辛烷基、硫雜環(huán)辛烷基、氧氮雜環(huán)辛烷基、硫氮雜環(huán)辛烷基等。這些基團(tuán)可以是氧代的，其實例包括2-氧代氮雜環(huán)丁烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基、2-氧代氮雜環(huán)辛烷基、2-氧代四氫呋喃基、2-氧代四氫吡喃基、2-氧代四氫噻吩基、2-氧代四氫噻喃基、2-氧代哌嗪基、2-氧代氧雜環(huán)庚烷基、2-氧代氧氮雜環(huán)庚烷基、2-氧代硫雜環(huán)庚烷基、2-氧代硫氮雜環(huán)庚烷基、2-氧代氧雜環(huán)辛烷基、2-氧代硫雜環(huán)辛烷基、2-氧代氧氮雜環(huán)辛烷基、2-氧代硫氮雜環(huán)辛烷基等。優(yōu)選5-元非芳香雜環(huán)基團(tuán)如2-氧代吡咯烷基。
對于由上述E、R和G代表的“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”中的“雜環(huán)基團(tuán)”可以具有的取代基，使用例如那些與由上述E、R、R1和G代表的“任選具有取代基的烴基”上的“取代基”相類似的取代基等。
由上述E、R和G代表的“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”中的“雜環(huán)基團(tuán)”可以在雜環(huán)基團(tuán)上的可取代位置具有1-5個、優(yōu)選1-3個取代基，當(dāng)取代基數(shù)目為2或更多時，這些取代基相同或不同。
對本發(fā)明化合物中R和W之間的連接(bond)說明如下。當(dāng)R和W相連時，對R和W之間的連接位置并無特殊限制，只要R和W相連。R的可連接位置為前述對R定義中“任選具有取代基的烴基”中的“烴基”和“取代基”上的可連接位置、以及前述對R定義中“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”中的“雜環(huán)基團(tuán)”和“取代基”上的可連接位置。
對于W的可連接位置，可以提及前述對W定義中“任選具有取代基的二價鏈烴基”中的“二價鏈烴基”上的可連接位置、前述對W1和W2定義中“二價鏈烴基”上的可連接位置、前述對環(huán)Z定義中“任選具有取代基的環(huán)烴”中的“環(huán)烴”上的可連接位置、以及前述對環(huán)Z定義中“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”中的“雜環(huán)基團(tuán)”上的可連接位置。
R和W可以在其各個可連接位置相連，從而可以與相鄰的氮原子一起形成環(huán)。對于這類環(huán)，可以提及例如飽和的含氮環(huán)(如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶等)、不飽和的含氮環(huán)(例如四氫吡啶等)、芳香含氮環(huán)(例如吡咯等)、含有除了與R和W相鄰的氮原子之外還含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)(例如哌嗪、嗎啉等)、稠合環(huán)(例如吲哚、吲哚因(indoline)、異吲哚、異吲哚因、四氫喹啉、四氫異喹啉等)等。其中，優(yōu)選4-至7-元環(huán)。
由R和W在其各個可連接位置上與相鄰的氮原子一起相連形成的環(huán)可以在其可取代位置上具有1-4個取代基。當(dāng)取代基數(shù)目為2或更多時，這些取代基相同或不同。對于取代基，可以提及對R定義中“任選具有取代基的烴基”和“任選具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)”上的取代基、以及對W定義中“任選具有取代基的二價鏈烴基”上的取代基。具體地說，可以提及鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基等，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、己基等。
R和W之間的連接，可以形成例如 等，但是所形成的環(huán)并不僅僅限于上述環(huán)。它們可以具有如上定義的取代基，并且對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，應(yīng)該理解它們還可以具有異構(gòu)體。
在本發(fā)明中，X代表離去基團(tuán)，例如鹵素原子、苯并三唑基、(2，5-二氧吡咯烷-1-基)氧基等。其中，優(yōu)選鹵素原子，例如氟、氯、溴、碘等，尤其優(yōu)選氯。
在本發(fā)明中，M代表氫原子、金屬陽離子或季銨離子。
在本發(fā)明中，“金屬陽離子”可以例舉堿金屬離子(例如Na+、K+、Li+、Cs+等)，優(yōu)選Na+。
在本發(fā)明中，“季銨離子”可以例舉四甲基銨離子、四乙基銨離子、四丙基銨離子、四丁基銨離子等，優(yōu)選四丁基銨離子。
在化合物(II)中，可以在分子中酸性基團(tuán)和無機(jī)堿或有機(jī)堿等之間形成可藥用堿式鹽，以及在分子中堿性基團(tuán)和無機(jī)酸或有機(jī)酸等之間形成可藥用酸加成鹽。
化合物(II)的無機(jī)堿式鹽的實例包括與堿金屬(例如鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鈣等)、氨等形成的鹽等，化合物(II)的有機(jī)堿式鹽的實例包括與二甲胺、三乙胺、哌嗪、吡咯烷、哌啶、2-苯乙胺、芐胺、乙醇胺、二乙醇胺、吡啶、三甲基吡啶等形成的鹽等。
化合物(II)的酸加成鹽包括無機(jī)酸鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽、溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)等。
本發(fā)明的化合物(II)包括水合物?！八衔铩钡膶嵗?.5水合物至5.0水合物。其中，優(yōu)選0.5水合物、1.0水合物、1.5水合物以及2.0水合物。
本發(fā)明化合物(II)包括外消旋體和旋光化合物。對于旋光化合物，優(yōu)選其中一種對映體為對映體過量(e.e.)不少于90％的化合物，更優(yōu)選其中一種對映體為對映體過量不少于99％的化合物。
對于旋光形式，優(yōu)選由下式代表的(R)-形式
其中各符號定義如上。對于包括在化合物(II)中的優(yōu)選化合物，可以提及例如下面的具體化合物。這些化合物可以提及2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基三甲基乙酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基環(huán)己烷羧酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基苯甲酸酯、2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基苯甲酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-甲氧基苯甲酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3-氯苯甲酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3，4-二氟苯甲酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-三氟甲氧基苯甲酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-氟苯甲酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基2-吡啶羧酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基甲氧基乙酸酯、乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、異丙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、異丙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、芐基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯、2-甲氧乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、2-[乙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯、2-[異丙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯、乙基2-[異丙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、2-[環(huán)己基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯、2-[環(huán)己基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸乙酯、2-[[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯、2-[[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯、
叔丁基[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]-3-吡啶基]甲基碳酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]芐基乙酸酯、2-[[2-(乙酰氧基)乙基][[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯、[(2S)-1-[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]-2-吡咯烷基]甲基乙酸酯、[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙酸乙酯、2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基苯甲酸酯、3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基苯甲酸酯、2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯、乙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、乙基2-[甲基[[(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯、2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙酸酯、2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯、4-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丁基乙酸酯、乙基4-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丁基碳酸酯、乙基3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基碳酸酯、3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基碳酸酯、3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙烷-1，2-二基二碳酸酯、二乙基3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙烷-1，2-二基雙碳酸酯、2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基3-氯苯甲酸酯、2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯、2-乙氧乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、3-甲氧丙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基N，N-二甲基甘氨酸酯、S-[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基]硫代乙酸酯、乙基2-[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙氧基]乙基碳酸酯、乙基2-[甲基[[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙氧基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯、2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯、乙基2-[[[(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯、乙基2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯、
2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯、2-[[[5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙酸乙酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯、2-[[4-(氨基羰基)苯基][[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基1-甲基-4-哌啶基碳酸酯、2-[[4-(氨基羰基)苯基][[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯、(-)-乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯以及(+)-乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯、及其鹽等。
在這些化合物中，優(yōu)選下面的化合物及其鹽。
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯、乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯、2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯、乙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯、乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯、2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-2甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙酸酯、
2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯、乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯、乙基2-[[[(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯、乙基2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯、以及2-[[[5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙酸乙酯。
化合物(II)可以按照下面的方法A或B制備。
(方法A)化合物(II)或其鹽可以通過將化合物(IV)或其鹽與化合物(V)或其鹽在堿存在或不存在下進(jìn)行縮合得到。這里的化合物(IV)的鹽和化合物(V)的鹽可以例舉化合物(II)的上述鹽?？梢蕴峒袄缢峒映甥}如無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)等。
其中各符號定義如上。方法A的反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，可以適當(dāng)?shù)剡x擇那些不會抑制方法A的反應(yīng)的溶劑。這種溶劑的實例包括醚類(例如二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚等)、酯類(例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、鹵代烴類(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷等)、烴類(例如正己烷、苯、甲苯等)、酰胺類(例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、酮類(例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等)、腈類(例如乙腈、丙腈等)等、以及二甲亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺、水等，它們可以單獨使用或者作為混合溶劑使用。對于所用溶劑的用量并無特殊限制，只要反應(yīng)混合物可以進(jìn)行攪拌，相對于1摩爾化合物(IV)或其鹽而言，所用溶劑的用量通常為2-至100-倍重量、優(yōu)選為5-至50-倍重量的用量。
相對于1摩爾化合物(IV)或其鹽而言，所用化合物(IV)或其鹽的用量通常為1-10摩爾，優(yōu)選為1-3摩爾。方法A的反應(yīng)在大約為0℃至100℃、優(yōu)選20℃至80℃的溫度范圍下進(jìn)行。
方法A的反應(yīng)時間隨化合物(IV)、(V)或其鹽和溶劑的類型、反應(yīng)溫度等改變而變化，通常為1分鐘至96小時，優(yōu)選為1分鐘至72小時，更優(yōu)選為15分鐘至24小時。
方法A中的堿為例如無機(jī)堿(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)、叔胺(例如三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、γ-三甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶等)；環(huán)氧烷烴類(例如環(huán)氧丙烷、環(huán)氧氯丙烷等)等。相對于1摩爾化合物(V)或其鹽而言，所用堿的用量通常為1摩爾至10摩爾，優(yōu)選為1摩爾至3摩爾。
化合物(IV)或其鹽可以根據(jù)在JP-A-61-50978、USP 4,628,098等中描述的方法或者與其類似的方法制備。
化合物(V)或其鹽可以根據(jù)本身已知的方法或者與其類似的方法制備。例如，當(dāng)X是氯原子時，化合物(V)可以通過將由式(VII)代表的化合物或其鹽 其中各符號定義如上，與碳酰氯、氯甲酸三氯甲酯、雙(三氯甲基)碳酸酯、二氯硫化碳等在酸清除劑存在下、在溶劑(例如四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷等)中進(jìn)行反應(yīng)得到?；蛘?，化合物(V)也可以根據(jù)描述在SyntheticCommunications，第17卷，第1887頁(1987)中的方法或者與其類似的方法將氨基甲酸乙酯用磷酰氯處理得到，其中氨基甲酸乙酯通過將化合物(VII)或其鹽與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到。對于化合物(VII)的鹽，可以提及例如酸加成鹽如無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)等。
對于這里使用的酸清除劑，可以提及例如無機(jī)堿(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)、叔胺(例如三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、γ-三甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶等)?；衔?VII)及其鹽可以根據(jù)本身已知的方法或者與其類似的方法制備。例如，當(dāng)D1不是化學(xué)鍵時，化合物(VII)可以通過將由式(VIII)代表的化合物或其鹽 其中R4是氫原子或氮保護(hù)基，其余符號定義如上，與由式(IX)代表的羧酸或硫羰酸或其反應(yīng)活性衍生物(例如酸酐、鹵化物等)、或其鹽 其中各符號定義如上，在適宜溶劑(例如乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中進(jìn)行縮合，如果需要的話隨后脫保護(hù)得到。對于化合物(VIII)的鹽，例如酸加成鹽如無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)等。
另外，當(dāng)D1是化學(xué)鍵時，化合物(VII)可以通過將式(X)代表的羧酸或硫羰酸或其反應(yīng)活性衍生物(例如酸酐、鹵化物等)、或其鹽 其中各符號定義如上，與由G-D2-H代表的化合物在適宜溶劑(例如乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中進(jìn)行縮合，如果需要的話隨后脫保護(hù)得到。對于化合物(X)的鹽，可以提及例如酸加成鹽如無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)等，與堿金屬(例如鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鈣等)、氨等形成的鹽等，以及例如與有機(jī)堿如二乙胺、三乙胺、哌嗪、吡咯烷、哌啶、2-苯乙胺、芐胺、乙醇胺、二乙醇胺、吡啶、三甲基吡啶等形成的鹽。
對于式(VIII)和式(X)中由R4代表的保護(hù)基，使用例如甲酰基、C1-6烷基羰基(如乙?；?、乙基羰基等)、芐基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、烷氧羰基、C7-10芳烷基羰基(例如芐基羰基等)、三甲基苯基等。這些基團(tuán)可以被1-3個鹵素原子(例如氟、氯、溴等)、硝基等取代。
對于除去保護(hù)基的方法，使用本身已知的方法或者與其類似的方法，例如使用一種利用酸、堿、還原、UV光、醋酸鈀等的方法等。
(方法B)化合物(II)及其鹽可以通過將化合物(VI)或其鹽經(jīng)過氧化反應(yīng)得到。
其中各符號定義如上。
方法B的反應(yīng)可以使用氧化劑完成，例如硝酸、過氧化氫、過氧酸、過氧酸酯、臭氧、四氧化二氮、亞碘酰苯、N-氯代琥珀酰亞胺、1-氯代苯并三唑、叔丁基次氯酸酯、二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-溴復(fù)合物、偏高碘酸鈉、二氧化硒、二氧化錳、鉻酸、硝酸鈰銨、溴、氯、磺酰氯、單過氧鄰苯二甲酸鎂等。所用氧化劑的用量通常為0.5摩爾至2摩爾、優(yōu)選0.8摩爾至1.2摩爾每摩爾化合物(VI)或其鹽。氧化反應(yīng)可以使用上述的氧化劑例如過氧化氫和過氧酸在催化劑例如醋酸釩、氧化釩乙酰丙酮化物、四異丙氧基鈦等存在下進(jìn)行。
方法B的反應(yīng)通常在對上述氧化反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行。這種“惰性溶劑”的實例包括水、醇類(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、酮類(例如丙酮、甲乙酮等)、腈類(例如乙腈、丙腈等)、酰胺類(例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等)、醚類(例如二乙醚、叔丁基甲基醚、二異丙醚、二噁烷、四氫呋喃等)、亞砜類(例如二甲亞砜等)以及極性溶劑(例如環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺等)，它們可以單獨使用或者作為其混合溶劑使用?！岸栊匀軇蓖ǔ０凑諡榛衔?VI)或其鹽的1-至100倍重量的用量的使用。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至80℃，優(yōu)選為0℃至30℃。
反應(yīng)時間通常為1分鐘至6小時，優(yōu)選為15分鐘至1小時。
作為方法B中的起始原料，化合物(VI)可以通過與方法A類似的反應(yīng)、利用例如由下式(XI)代表的化合物而不是化合物(IV)制備得到 其中各符號定義如上。
化合物(XI)可以根據(jù)描述在下述參考文獻(xiàn)中的方法或者與其類似的方法合成得到JP-A-61-50978、JP-A-54-141783、JP-A-61-22079、JP-A-1-6270、JP-A-63-146882。
化合物(VI)的鹽可以例舉化合物(II)的上述鹽，它們是酸加成鹽如無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)等。
由上述方法A或B制備得到的化合物(II)或其鹽可以從反應(yīng)混合物中通過本身已知的分離方法(例如濃縮法、減壓濃縮法、溶劑萃取法、結(jié)晶法、重結(jié)晶法、相轉(zhuǎn)移法、色譜法等)進(jìn)行分離和純化。由于通過上述方法A或B得到的化合物(II)及其鹽包括其任意的異構(gòu)體，通過例如將化合物(II)或其鹽經(jīng)旋光拆分、或者將化合物(VI)或其鹽進(jìn)行不對稱氧化可以得到光學(xué)純的化合物(II)及其鹽。
光學(xué)拆分的方法包括本身已知的方法，例如分級重結(jié)晶法、手性柱法、非對映異構(gòu)體法等等。不對稱氧化包括本身已知的方法，例如描述在WO96/02535中的方法等。
“分級重結(jié)晶法”包括這樣一種方法，在該方法中形成在外消旋物和旋光化合物[例如(+)-苦杏仁酸、(-)-苦杏仁酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可寧、(-)-辛可寧、番木鱉堿等]之間的鹽，該鹽通過分級重結(jié)晶法分離，如果需要的話，可以經(jīng)過中和步驟得到游離的光學(xué)異構(gòu)體。
“手性柱法”包括這樣一種方法，在該方法中將外消旋物或其鹽填充到柱上進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體分離(手性柱)。在液相色譜法中，例如通過將外消旋物加入至手性柱例如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation生產(chǎn))、DAICELCHIRAL系列(Daicel Corporation生產(chǎn))等中，然后在水、緩沖液(例如磷酸鹽緩沖液)、有機(jī)溶劑(例如己烷、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺、三乙胺等)、或者它們的溶劑混合物中展開，從而分離出光學(xué)異構(gòu)體。在氣相色譜法中，例如使用手性柱如CP-Chirasil-DeX CB(GL Science生產(chǎn))等分離光學(xué)異構(gòu)體。
“非對映異構(gòu)體法”包括這樣一種方法，在該方法中將外消旋物和旋光試劑進(jìn)行反應(yīng)得到非對映異構(gòu)混合物，然后將其經(jīng)常規(guī)分離手段(例如分級重結(jié)晶法、色譜法等)得到任意一種非對映異構(gòu)體，再經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)(例如酸水解、堿水解、氫解等)切除掉旋光試劑基團(tuán)，從而得到所需的旋光異構(gòu)體。所述“旋光試劑”包括例如旋光有機(jī)酸如MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-薄荷氧基乙酸等、旋光的烷氧基甲基鹵化物如(1R-內(nèi))-2-(氯甲氧基)-1，3，3-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷等等。
另外，由下述通式(III)或其鹽代表的苯并咪唑化合物也被提及作為前述前藥的具體實例。
在上述式(III)中，D表示氧原子或化學(xué)鍵、Q表示任選具有取代基的烴基。
由Q代表的“任選具有取代基的烴基”中的“烴基”包括脂族或芳香烴基，這里所述的脂族烴基是指飽和或不飽和的、直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。烴基優(yōu)選為具有1-14個碳原子的烴基，可以例舉例如C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基和C6-14芳基。優(yōu)選為C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基和C6-14芳基，在上述所有基團(tuán)中最優(yōu)選C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基。
上述“烷基”為直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有1-6個碳原子的烷基(“C1～6烷基”)，可以例舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基等。優(yōu)選具有1-4個碳原子的烷基。在這些基團(tuán)中，Q中優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基和叔丁基，尤其優(yōu)選為叔丁基。
上述“C2-6鏈烯基”為直鏈或支鏈的具有2-6個碳原子的鏈烯基。其實例包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、異戊烯基、新戊烯基、1-甲基丙烯基、正己烯基、異己烯基、1，1-二甲基丁烯基、2，2-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丙烯基、2-乙基丁烯基等。優(yōu)選為具有2-4個碳原子的鏈烯基，尤其優(yōu)選為乙烯基、正丙烯基和異丙烯基。
上述“C2-6鏈炔基”為直鏈或支鏈的具有2-6個碳原子的鏈炔基。其實例包括乙炔基、正丙炔基(1-丙炔基)、異丙炔基(2-丙炔基)、正丁炔基、異丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、新戊炔基、1-甲基丙炔基、正己炔基、異己炔基、1，1-二甲基丁炔基、2，2-二甲基丁炔基、3，3-二甲基丁炔基、3，3-二甲基丙炔基、2-乙基丁炔基等。優(yōu)選為具有2-3個碳原子的鏈炔基，尤其優(yōu)選為乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
上述“C3-8環(huán)烷基”為具有3-8個碳原子的環(huán)烷基。其實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等。優(yōu)選為具有5-7個碳原子的環(huán)烷基，其中優(yōu)選為環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)戊基。尤其優(yōu)選為環(huán)己基。
上述“芳基”為單環(huán)或稠合多環(huán)芳香烴基，優(yōu)選為具有6-14個碳原子的芳香烴基(“C6-14芳基”)。其實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基。優(yōu)選為具有6-10個碳原子的芳香烴基，Q中尤其優(yōu)選為苯基。
上述“烴基”可以被取代，取代基的實例包括例如芳基、羥基、鹵素、任選被鹵代的C1-6烷氧基、C7-12芳烷氧基、C1-5烷氧羰基、任選被鹵代的C1-6烷基、可以被C1-6烷基取代的氨基等。
“任選具有取代基的烷基”上的取代基實例包括例如C6-14芳基、羥基、鹵素、可以被1-5個鹵素取代的烷氧基、C7-12芳烷氧基、C1-5烷氧羰基等。所述取代基的數(shù)目為1-5，優(yōu)選為1-3。
“任選具有取代基的芳基”上的取代基實例包括鹵素、可以被1-5個鹵素取代的烷基、芳基、羥基、可以被1-5個鹵素取代的烷氧基、C7-12芳烷氧基、C1-5烷氧羰基等。所述取代基的數(shù)目為1-5，優(yōu)選為1-3。
上述“C1-6烷基”、“C2-6鏈烯基”和“C2-6鏈炔基”可以被取代，取代基的實例包括(i)C6-14芳基、(ii)羥基、(iii)鹵素、(iv)任選被鹵代的C1-6烷氧基、(v)C7-12芳烷氧基、(vi)C1-5烷氧羰基、(vii)酰氨基、(viii)可以被C1-6烷基取代的氨基等，其中優(yōu)選為(i)-(vii)。所述取代基的數(shù)目為1-5，優(yōu)選為1-3。
上述“C3-8環(huán)烷基”和“C6-14芳基”可以被取代，取代基的實例包括(i)C6-14芳基、(ii)羥基、(iii)鹵素、(iv)任選被鹵代的C1-6烷氧基、(v)C7-12芳烷氧基、(vi)C1-5烷氧羰基、(vii)可以被鹵素取代的C1-6烷基、(viii)可以被C1-6烷基取代的氨基等，其中尤其優(yōu)選為(i)-(vii)。所述取代基的數(shù)目為1-5，優(yōu)選為1-3。
在式(III)中，Q優(yōu)選為可以具有選自下述基團(tuán)中的取代基的C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6鏈炔基(i)C6-14芳基、(ii)羥基、(iii)鹵素、(iv)任選被鹵代的C1-6烷氧基、(v)C7-12芳烷氧基、(vi)C1-6烷氧羰基、(vii)酰氨基，或者Q為可以具有選自下述基團(tuán)中的取代基的C3-8環(huán)烷基或C6-14芳基(i)C6-14芳基、(ii)羥基、(iii)鹵素、(iv)任選被鹵代的C1-6烷氧基、(v)C7-12芳烷氧基、(vi)C1-5烷氧羰基、以及(vii)任選被鹵代的C1-6烷基。
Q更優(yōu)選為(1)可以具有1-5個選自下述基團(tuán)中的取代基的C1-6烷基(i)C6-14芳基、(ii)羥基、(iii)鹵素、(iv)可以被1-5個鹵素取代的C1-6烷氧基、(v)C7-12芳烷氧基和(vi)C1-6烷氧羰基，或者(2)可以具有1-5個選自下述基團(tuán)中的取代基的C6-14芳基(i)鹵素、(ii)可以被1-5個鹵素取代的C1-6烷基、(iii)C6-14芳基、(iv)羥基、(v)可以被1-5個鹵素取代的C1-6烷氧基、(vi)C7-12芳烷氧基和(vii)C1-5烷氧羰基。
Q進(jìn)一步更優(yōu)選為可以具有選自下述基團(tuán)中的取代基的C1-6烷基(i)C6-14芳基、(ii)羥基、(iii)鹵素、(iv)任選被鹵代的C1-6烷氧基、(v)C7-12芳烷氧基、(vi)C1-5烷氧羰基、(vii)酰氨基；或者Q為可以具有選自下述基團(tuán)中的取代基的C3-8環(huán)烷基或C6-14芳基(i)C6-14芳基、(ii)羥基、(iii)鹵素、(iv)任選被鹵代的C1-6烷氧基、(v)C7-12芳烷氧基、(vi)C1-5烷氧羰基、以及(vii)任選被鹵代的C1-6烷基。
其中Q優(yōu)選為可以被C6-14芳基取代的C1-6烷基或者C6-14芳基，Q尤其優(yōu)選為苯基、甲基或叔丁基。
在化合物(III)中，分子中的酸性基團(tuán)可以與無機(jī)鹽或有機(jī)鹽等形成可藥用堿式鹽，而分子中的堿性基團(tuán)可以與無機(jī)鹽或有機(jī)鹽等形成可藥用酸加成鹽。
本發(fā)明化合物(III)的一種優(yōu)選形式包括這樣一種化合物，在該化合物中D為化學(xué)鍵、Q為任選具有取代基的烷基或任選具有取代基的芳基。
化合物(III)的無機(jī)堿式鹽的實例包括例如與堿金屬(例如鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鈣等)、氨等形成的鹽等，化合物(III)的有機(jī)堿式鹽的實例包括例如與二乙胺、三乙胺、哌嗪、吡咯烷、哌啶、2-苯乙胺、芐胺、乙醇胺、二乙醇胺、吡啶、三甲基吡啶等形成的鹽。
化合物(III)的酸加成鹽包括例如無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)等。
本發(fā)明的化合物(III)包括水合物。所述“水合物”包括0.5水合物-5.0水合物。其中，優(yōu)選為0.5水合物、1.0水合物、1.5水合物和2.0水合物。
本發(fā)明化合物(III)包括外消旋化合物和旋光化合物。對于旋光化合物，優(yōu)選其中一種對映體為對映體過量(e.e.)不少于90％的化合物，更優(yōu)選其中一種對映體為對映體過量不少于99％的化合物。對于旋光形式，優(yōu)選由下式代表的(R)-異構(gòu)體 其中各符號定義如上。
化合物(III)可以通過本身已知的方法制備，或者通過公開在例如JP-A2002-187890、WO 02/30920等中的方法或者與其類似的方法制備。另外，旋光化合物(III)可以通過旋光拆分方法(分級重結(jié)晶法、手性柱法、非對映異構(gòu)體法、利用微生物或酶的方法等)和不對稱氧化法等得到。對于PPI的其它苯并咪唑衍生物，本發(fā)明可以應(yīng)用于公開在WO 03/27098中的化合物。
盡管用于本發(fā)明中的由通式(I′)、(I)、(II)和(III)代表的活性成分的混合用量隨活性成分的類型和劑量改變而變化，但是相對于本發(fā)明片劑或顆粒劑總量而言，活性成分的用量為例如大約1重量％至大約60重量％，優(yōu)選為大約1重量％至大約50重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為大約8重量％至大約40重量％。當(dāng)活性成分是苯并咪唑化合物PPI時，尤其是蘭索拉唑時，其用量為大約8重量％至大約40重量％。
在含有咪唑PPI、尤其是由通式(I′)或(I)代表的苯并咪唑PPI例如蘭索拉唑或其旋光化合物(R-異構(gòu)體等)和由式(II)和(III)代表的咪唑衍生物PPI的膠囊劑情形中，兩種或更多種類型的具有不同釋出特性的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑(例如兩種類型的顆粒劑，如其中活性成分釋出相對迅速的顆粒劑以及其中活性成分延時釋出的顆粒劑)可以利用各自具有不同釋出特性和條件的控釋包衣層進(jìn)行混合填充。另外，兩種類型的所述控釋包衣層可以以兩層或更多層的形式層疊在相應(yīng)的顆粒劑和細(xì)顆粒劑中。通過制備下面這樣一種制劑(優(yōu)選為膠囊劑)它除了含有具有本發(fā)明的控釋包衣層和可保留在消化道中的形成凝膠的聚合物的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑之外，還含有具有位于含上述活性成分的核芯顆粒上的中間層以及位于所述中間層上的唯一一層腸溶衣的顆粒劑(也就是在本發(fā)明上述控釋顆粒劑或細(xì)顆粒劑中，其中活性成分的釋出相對迅速的顆粒劑)；或者通過同時服用含有具有本發(fā)明的控釋層的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑和可保留在消化道中的形成凝膠的聚合物以及一種只含有具有常見腸溶衣的顆粒劑的制劑，通過上述兩種手段都可以提供這樣一種制劑，這種制劑在服用后更早的時間使血藥濃度升高從而顯示出藥物效能，然后通過使控釋顆粒劑的藥物效能顯示出來而維持這種藥物效能。另外，當(dāng)被填充的這種片劑(在情形中，優(yōu)選小尺寸的片劑)、顆粒劑或細(xì)顆粒劑具有足夠的控制釋出能力時，本發(fā)明的膠囊劑可以不必始終含有這種形成凝膠的聚合物。膠囊劑的制備可以僅僅使用控釋片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，也可以聯(lián)合使用控釋片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑和只具有腸溶衣的快速釋放型顆粒劑。在上述聯(lián)合制劑和聯(lián)合給藥情形中，可以制備得到這樣一種制劑，通過這種制劑優(yōu)選在更早的時間升高血藥濃度以獲得藥物效果并達(dá)到第一最高血藥濃度，然后通過從其中藥物的釋出受到控制的顆粒劑中釋出活性成分而達(dá)到第二最高血藥濃度，也就是說顯示出兩個最高峰。另外，該控釋制劑例如上述的本發(fā)明控釋膠囊劑以及其中活性成分釋出相對迅速的常見膠囊劑可以同時服用或者相隔一定的間隔服用。通過這種聯(lián)合給藥方法可以在長時間內(nèi)維持活性成分的高血藥濃度。
常見腸包衣膠囊劑可以例如根據(jù)描述在JP-A 63-301826中的方法制備。另外，優(yōu)選根據(jù)描述在JP-A 62-277322中的方法制備得到一種穩(wěn)定的制劑。
另外，這種含有較高濃度的蘭索拉唑或其旋光形式等、并且足夠穩(wěn)定的顆粒劑可以按照下面的方法制備。也就是說，使用已知的制粒方法例如流體床制粒法(如離心流體床制粒法)、流化制粒法和攪拌制粒法(如流體床流化制粒法)，可以制備得到這樣的顆粒劑，該顆粒劑具有活性成分層、形成在所述活性成分層上的中間層以及形成在所述中間層上的腸包衣層，其中基于該顆粒劑和作為穩(wěn)定劑的堿性無機(jī)鹽的總量計算，所述活性成分層含有大約10重量％至大約40重量％的蘭索拉唑等，平均顆粒直徑為大約600μm至大約2500μm。
具體地說，活性成分層可以例如通過在向核芯顆粒上噴施粘合溶液例如羥丙基纖維素等的同時，用含有咪唑PPI、堿金屬鹽、賦形劑、崩解劑等的隔離粉末將核芯顆粒包衣而制備得到。對于所述核芯顆粒，可以例舉通過用玉米淀粉(25重量份)按照本身已知的方法將蔗糖(75重量份)包衣而制備得到的Nonpareil、以及使用結(jié)晶纖維素的球狀核芯顆粒等。另外，核芯顆粒本身也可以是上述藥物的活性成分。通常所述顆粒劑的平均大小為14-80目。
對于核芯顆粒中的“芯”，可以例舉蔗糖和淀粉的球狀制粒產(chǎn)物、結(jié)晶纖維素的球狀制粒產(chǎn)物、結(jié)晶纖維素和乳糖的球狀制粒產(chǎn)物等。
可以將包衣層相對于核芯顆粒的比例確定在一定范圍內(nèi)，以使得能夠控制活性成分的洗脫特性和顆粒劑的顆粒大小。例如，基于1重量份的核芯顆粒計算，包衣層通常為大約0.2重量份至大約5重量份，優(yōu)選為大約0.1重量份至大約5重量份。
然后，按照常規(guī)方法在所得到的活性成分層上形成中間層。例如將中間層的組分用純凈水等稀釋，然后混合物以液體形式將活性成分層噴霧包衣。此時，優(yōu)選在噴施粘合劑例如羥丙基纖維的同時將該活性成分層包衣。中間層的實例包括例如其中將糖類例如蔗糖(純化白糖(研磨成粉(糖粉)和未研磨成分的)等)、淀粉糖例如玉米淀粉、乳糖、蜂蜜和糖醇(D-甘露醇、赤藻糖醇等)和聚合基質(zhì)材料例如低取代的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(如TC-5等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素和羥乙基甲基纖維素適當(dāng)?shù)鼗旌显谝黄鸬玫降膶?。如果需要的話，還可以適當(dāng)?shù)叵蛑虚g包衣層中加入那些用于制備制劑的賦形劑(例如掩蔽劑(氧化鈦等))和抗靜電劑(氧化鈦、滑石等)。
基于1重量份的含苯并咪唑PPI的顆粒劑計算，中間包衣層的包衣用量通常為例如大約0.02重量份至大約1.5重量份，優(yōu)選為大約0.05重量份至大約1重量份。
另外，這種含有較高濃度的蘭索拉唑或其旋光形式等、并且足夠穩(wěn)定的顆粒劑可以按照常規(guī)方法通過在中間包衣層上形成腸包衣層而制備得到。對于腸包衣層，使用例如緩釋基質(zhì)材料如含水腸溶性聚合物基質(zhì)材料如纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙基酯氯化物共聚物(Eudragit RS或RL；Rohm Co.制造)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit NE30D；Rohm Co.制造)、羧甲基乙基纖維素和蟲膠；增塑劑如水溶性聚合物、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇(聚乙二醇6000(商標(biāo)名Macrogol 6000等)、乙酰化甘油一酸酯、三醋精和蓖麻油。它們可以單獨使用或者混合兩種或更多種使用。
基于腸包衣之前的顆粒劑總量計算，腸包衣層的包衣用量為大約10重量％至大約70重量％，優(yōu)選為大約10重量％至大約50重量％，更優(yōu)選為大約15重量％至大約30重量％。
在片劑的情形中，例如將苯并咪唑化合物、賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等混合通過擠壓直接得到片劑，或者將按照與上述顆粒劑相同的方法制備得到的顆粒劑擠壓成片劑。另外，作為替代方式，可以使用商購得到的多層壓片機(jī)利用粒狀顆粒制備得到兩層片劑。
在本發(fā)明制劑中，含有由通式(I′)代表的苯并咪唑化合物例如蘭索拉唑及其旋光形式的PPI、前述由通式(I)代表的所有苯并咪唑PPI化合物、以及前藥類型的咪唑化合物衍生物的PPI(尤其是由上述通式(II)和(III)代表的化合物及其旋光化合物)的制劑具有極好的體內(nèi)抗?jié)冃Ч?、胃液分泌抑制效果、黏膜保護(hù)效果、抗螺桿幽門菌(Helicobacter pylori)效果等，并且由于具有低毒性因而可用作藥物。特別地，由于由上述通式(II)代表的咪唑化合物對酸穩(wěn)定，因此不需要制備供口服的腸溶性制劑，從而降低了制備腸溶性制劑的成本，并且由于制劑的尺寸變小，使得吞咽困難的患者尤其是老年人和兒童可以很容易地進(jìn)行給藥。另外，由于其吸收比腸溶性制劑迅速，因而很快就顯示出胃液分泌抑制效果，并且由于它在體內(nèi)慢慢轉(zhuǎn)化為其初始化合物，因此它具有緩釋能力因而可用作抗?jié)儎┑取１景l(fā)明化合物(I′)或其鹽的PPI化合物具有較低的毒性，因而可以以單獨的化合物形式或者根據(jù)本身已知的方法通過與可藥用載體進(jìn)行混合而得到藥物組合物的形式安全地口服或非腸道給藥(例如局部、直腸、靜脈給藥)，藥物組合物也就是例如制劑，如片劑(包括糖衣片劑和薄膜衣片劑)、散劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑)、內(nèi)用口服崩解片劑、液體劑、注射劑、栓劑、緩釋劑和搽劑。
為了治療或預(yù)防消化道潰瘍(例如胃潰瘍、十二直腸潰瘍、邊緣性潰瘍等)、Zollinger-Ellison綜合癥、胃炎、反流性食管炎、無食管炎的有癥狀胃食管反流疾病(有癥狀的GERD)、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌(包括伴隨著因白介素-1的基因多態(tài)性而引起白介素-1β生成增加的胃癌)、胃MALT淋巴瘤等；根除螺桿幽門菌，抑制由消化道潰瘍引起的上消化道出血、急性應(yīng)激性潰瘍和出血性胃炎；抑制由入侵應(yīng)激引起的上消化道出血(由術(shù)后需要精心照顧的大手術(shù)引起的應(yīng)激，以及由腦血管意外、頭部損傷、多器官失調(diào)以及需要精心照料的各種燒傷引起的應(yīng)激)，以及治療和預(yù)防由非甾體抗炎藥引起的潰瘍；治療和預(yù)防由術(shù)后應(yīng)激引起的胃液分泌過多和潰瘍等，可以向哺乳動物(例如人、猴、羊、馬、狗、貓、兔、鼠等)口服施用本發(fā)明的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑。為了根除螺桿幽門菌等，本發(fā)明的顆粒劑和膠囊劑可以與其它的活性成分(例如1-3種活性成分)聯(lián)合使用。
“其它活性成分”的實例包括例如抗菌藥如抗螺桿幽門菌活性物質(zhì)、咪唑化合物和喹諾酮化合物、以及鉍鹽。特別地，優(yōu)選通過聯(lián)合本發(fā)明的顆粒劑和膠囊劑與抗菌藥而得到的藥物。其中，優(yōu)選與抗菌藥例如抗螺桿幽門菌活性物質(zhì)和咪唑化合物聯(lián)合?？孤輻U幽門菌活性物質(zhì)的實例包括例如青霉素抗生素(如阿莫西林(amoxicillin)、芐青霉素(benzylpenicillin)、哌拉西林(piperacillin)、美西林(mecillinam)等)、頭孢抗生素(例如頭孢克肟(cefixime)、cephachlor等)、大環(huán)內(nèi)酯抗生素(例如紅霉素抗生素如紅霉素和克拉霉素)、四環(huán)抗生素(例如四環(huán)素、米諾環(huán)素、鏈霉素等)、氨基糖苷抗生素(例如慶大霉素、阿米卡星等)、亞胺培南(imipenem)等。尤其優(yōu)選青霉素抗生素、大環(huán)內(nèi)酯抗生素等。
“咪唑化合物”的實例包括例如甲硝唑、咪康唑等。“鉍鹽”的實例包括例如乙酸鉍、檸檬酸鉍等。還優(yōu)選“喹諾酮化合物”的抗菌藥，例如可以例舉氧氟沙星(ofloxacin)、環(huán)丙沙星(ciproxacin)等。特別地，為了根除抗螺桿幽門菌，優(yōu)選聯(lián)合使用本發(fā)明的顆粒劑和膠囊劑與青霉素抗生素(例如阿莫西林等)和/或紅霉素抗生素(例如克拉霉素等)。
另外，在蘭索拉唑的情形中，含15mg結(jié)晶蘭索拉唑的膠囊劑過去通常被填充在3號膠囊中，含30mg的膠囊劑過去通常被填充在1號膠囊中。然而，通過形成中間層、混入堿式無機(jī)鹽穩(wěn)定劑以及進(jìn)一步控制顆粒劑的顆粒大小而不降低活性成分和制劑的穩(wěn)定性，出人意料地發(fā)現(xiàn)這樣可以得到含有高濃度的活性成分的顆粒劑。這樣一來，由于可以降低非活性成分的其它組分的用量，因此含15mg的膠囊劑可以被縮小成4號至5號膠囊，而含30mg的膠囊劑可以被縮小成3號至5號膠囊。
另外，1號至3號膠囊還可用于含60mg的膠囊劑。
另外，在蘭索拉唑的旋光化合物的情形中，3號至5號膠囊、2號至4號膠囊以及1號至3號膠囊可分別用于含30mg、40mg和60mg的膠囊劑。
例如，由于含60mg蘭索拉唑或蘭索拉唑R-異構(gòu)體的膠囊劑含有高濃度的活性成分，因此將該膠囊劑縮小化，實際上這很容易完成，并且這適合用于治療尤其包括Zollinger-Ellison綜合癥在內(nèi)的酸分泌過多癥狀。
每日劑量因癥狀的程度、給藥對象的年齡、性別、體重、給藥時間、時間間隔、活性成分的類型不同而不同，并且對其沒有特殊限制。例如，當(dāng)該藥物作為抗?jié)儎┫虺扇?60kg)口服給藥時，其劑量為活性成分達(dá)到大約0.5至1500mg/日，優(yōu)選為大約5至150mg/日。含有上述苯并咪唑或咪唑化合物的制劑可以一天一次或者一天2-3次分開服用。
另外，為了提高本發(fā)明的固體制劑在存儲或運輸時的穩(wěn)定性，還可以使包裝的形式穩(wěn)定化。例如，通過利用例如抑制氧氣和濕氣滲入的包裝、替代氣體的包裝(也就是替代氣體而不是氧氣的包裝)、真空包裝以及用去氧劑密封的包裝的包裝形式，可以提高含有本發(fā)明的苯并咪唑或咪唑化合物的膠囊制劑的穩(wěn)定性。利用上述包裝形式，通過降低與該固體制劑發(fā)生直接接觸的氧氣量從而使其穩(wěn)定性得到提高。當(dāng)被密封入去氧劑時，這種藥物固體制劑被填入氧氣滲入材料，然后其余包裝就可以與該包裝一起完成。
實施例下面通過參考各種參考實施例、合成實施例、實施例以及試驗實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。本發(fā)明并不受這些實施例限制。
在下面的制劑實施例中使用的玉米淀粉、羥丙基纖維素(HPC-L)、聚乙二醇6000以及氧化鈦與日本藥典第14版修訂版的原料一致。
在下面的參考實施例和合成實施例中，室溫是指大約15-30℃。
1H-NMR譜利用CDCl3、DMSO-d6和CD3OD作為溶劑、使用VarianGemini-200和Mercury-300測得；數(shù)據(jù)以化學(xué)位移δ(ppm)示出，以四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)。
本說明書中的其余符號具有下面的含義。
s單峰d雙峰t三重峰q四重峰m多重峰br寬峰bs寬單峰bm寬多重峰J耦合常數(shù)參考實施例12-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 在冰水冷卻下，向2-(甲基氨基)乙醇(30.04g)和乙酸乙酯(90mL)的混合物中逐滴加入含有重碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(87.30g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中。室溫攪拌2小時后，混合物減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用水洗滌(100mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(66.19g)。
1H-NMR(CDCl3)1.47(9H，s)，2.92(3H，s)，3.40(2H，t，J＝5.1Hz)，3.72-3.80(2H，m)。
參考實施例22-(甲基氨基)乙基乙酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向2-(甲基氨基)乙醇(1.50g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入重碳酸二叔丁酯(4.37g)。冰水冷卻下攪拌1.5小時后，加入乙酸酐(2.08mL)、吡啶(1.78mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.12g)。室溫攪拌2小時后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌。無水硫酸鎂干燥后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(20mL)，混合物室溫攪拌2小時。加入二乙醚(10mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.93g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.07(3H，s)，2.53(3H，s)，3.12-3.17(2H，m)，4.24-4.30(2H，m)，9.29(2H，br)。
參考實施例32-(甲基氨基)乙基三甲基乙酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)和乙酸乙酯(15mL)的混合物中加入三乙胺(1.67mL)和三甲基乙酰氯(1.35mL)的混合物，再逐滴加入乙酸乙酯(5mL)。室溫攪拌2小時后，加入吡啶(1.62mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。室溫攪拌2小時后，加入二乙醚(10mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.65g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.18(9H，s)，2.56(3H，s)，3.17(2H，t，J＝10.5Hz)，4.22-4.28(2H，m)，9.19(2H，br)。
參考實施例42-(甲基氨基)乙基環(huán)己烷甲酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入吡啶(0.97mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，再逐滴加入環(huán)己烷碳酰氯(1.60mL)。室溫攪拌2小時后，加入吡啶(0.65mL)和環(huán)己烷碳酰氯(0.58mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。室溫攪拌2小時后，加入二乙醚(10mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.88g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.10-1.45(5H，m)，1.54-1.73(3H，m)，1.83-1.93(2H，m)，2.29-2.42(1H，m)，2.54(3H，s)，3.12-3.18(2H，m)，4.23-4.29(2H，m)，9.23(2H，br)。
參考實施例52-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向2-(甲基氨基)乙醇(30.04g)和乙酸乙酯(90mL)的混合物中逐滴加入含有重碳酸二叔丁酯(87.30g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中。室溫攪拌1小時后，在冰水冷卻下加入苯甲酰氯(61.8g)和吡啶(38.8mL)。室溫攪拌1小時后，過濾除去固體。固體用乙酸乙酯洗滌(100mL)，合并濾液和洗滌液，將其用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌。無水硫酸鎂干燥后，混合物減壓濃縮。殘余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(200mL)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入二乙醚(100mL)，通過過濾收集固體。該固體用乙酸乙酯(100mL)洗滌兩次，在60℃下減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(57.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.62(3H，s)，3.32(2H，m)，4.53(2H，t，J＝9.9Hz)，7.51-7.57(2H，m)，7.68(1H，m)，8.11(2H，d，J＝7.8Hz)，9.26(2H，bs)。
參考實施例62-(甲基氨基)乙基4-甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4-甲氧基苯甲酰氯(1.88g)和吡啶(0.97mL)。室溫攪拌14小時后，加入4-甲氧基苯甲酰氯(0.70g)和吡啶(0.97mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(80mL)，混合物用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和水(20mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。室溫攪拌1小時后，加入二乙醚(20mL)，通過過濾收集析出的固體。該固體用乙酸乙酯(15mL)洗滌兩次，在60℃下減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.99g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.62(3H，s)，3.32(2H，m)，4.48(2H，t，J＝5.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.7Hz)，8.06(2H，d，J＝8.7Hz)，9.04(2H，bs)。
參考實施例72-(甲基氨基)乙基3-氯苯甲酸酯鹽酸鹽
向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入3-氯苯甲酰氯(1.92g)和吡啶(0.97mL)。室溫攪拌1小時后，混合物在60℃下攪拌6小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(80mL)，混合物用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和水(20mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。室溫攪拌22小時后，加入二乙醚(15mL)，通過過濾收集析出的固體。該固體用乙酸乙酯(15mL)洗滌兩次，在60℃下減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.01g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.63(3H，s)，3.32(2H，m)，4.53(2H，t，J＝4.9Hz)，7.60(1H，t，J＝8.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.OHz)，8.05(1H，d，J＝8.OHz)，8.15(1H，s)，9.07(2H，bs)。
參考實施例82-(甲基氨基)乙基3，4-二氟苯甲酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入3，4-二氟苯甲酰氯(1.77g)和吡啶(0.97mL)。室溫攪拌3天后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(80mL)?；旌衔镉盟?20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和水(20mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。室溫攪拌4小時后，混合物減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯(15mL)洗滌，在60℃下減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.05g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.62(3H，s)，3.32(2H，m)，4.53(2H，t，J＝5.0Hz)，7.64(1H，m)，8.00(1H，m)，8.25(1H，m)，9.25(2H，bs)。
參考實施例92-(甲基氨基)乙基4-三氟甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽
向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.30g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4-三氟甲氧基苯甲酰氯(1.83g)和吡啶(0.72mL)?；旌衔镌?0℃下攪拌25小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(60mL)，混合物用水(30mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和水(20mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。在室溫下攪拌14.5小時后，混合物減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯(15mL)洗滌兩次，在60℃下減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.83g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.63(3H，s)，3.31(2H，m)，4.54(2H，t，J＝4.9Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，8.24(2H，d，J＝8.5Hz)，9.02(2H，bs)。
參考實施例102-(甲基氨基)乙基4-氟苯甲酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4-氟苯甲酰氯(1.74g)和吡啶(0.97mL)。混合物在室溫下攪拌6.5小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(80mL)，然后混合物用水(30mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)、水(30mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。室溫攪拌1小時后，通過過濾收集析出的固體。固體用乙酸乙酯(15mL)洗滌兩次，在60℃下減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.89g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.62(3H，s)，3.32(2H，m)，4.52(2H，t，J＝4.9Hz)，7.34-7.44(2H，m)，8.16-8.24(2H，m)，9.18(2H，bs)。
參考實施例11
2-(甲基氨基)乙基3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.54g)和吡啶(0.97mL)。在60℃下攪拌14小時后，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.30g)、吡啶(0.97mL)和乙酸乙酯(10mL)，混合物在60℃下攪拌24小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)。分層后，乙酸乙酯層用1N鹽酸(30mL)、水(30mL)、硫酸銅(II)水溶液(30mL)、水(30mL)以及飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗脫)。向純化產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。在室溫下攪拌4小時后，混合物減壓濃縮。加入甲苯(10mL)，混合物減壓濃縮。將殘余物懸浮于乙酸乙酯中，過濾固體。用乙酸乙酯(15mL)洗滌后，固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.79g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.61(3H，s)，3.28-3.35(2H，m)，3.74(3H，s)，3.87(6H，s)，4.48-4.54(2H，m)，7.40(2H，s)，9.43(2H，br)。
參考實施例122-(甲基氨基)乙基2-吡啶羧酸酯二鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)、2-吡啶碳酰氯鹽酸鹽(2.67g)、吡啶(1.21mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.122g)在四氫呋喃的溶液(100mL)中逐滴加入三乙胺(2.09mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。向反應(yīng)混合物中加入(200mL)，混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取。有機(jī)層連續(xù)用5％硫酸銅(II)水溶液(100mL)、水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50mL)和乙醇(100mL)中，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(15mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。通過過濾收集析出的固體，用乙酸乙酯(100mL)洗滌兩次，在60℃下減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.08g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.62(3H，t，J＝5.4Hz)，3.35(2H，m)，4.63(2H，t，J＝5.0Hz)，5.26(1H，bs)，7.77-7.84(1H，m)，8.14-8.18(1H，m)，8.36-8.40(1H，m)，8.70-8.90(1H，m)，9.48(2H，br)。
參考實施例132-(甲基氨基)乙基甲氧基乙酸酯 向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入甲氧基乙酰氯(1.20g)和吡啶(0.97mL)。在室溫下攪拌3小時后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(70mL)?；旌衔镉盟?20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和水(20mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于乙酸乙酯(5mL)中，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。室溫攪拌1小時后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入水(60mL)和二乙醚(30mL)。攪拌后，分離水層并取出。水層用碳酸氫鈉堿化，并用乙酸乙酯(40mL)萃取兩次。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(1.00g)。
1H-NMR(CDCl3)2.40(1H，bs)，3.06(3H，s)，3.44(3H，s)，3.57(2H，t，J＝5.1Hz)，3.75-3.82(2H，m)，4.13(2H，s)。
參考實施例14乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入吡啶(0.97mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，然后再逐滴加入氯甲酸乙酯(1.25mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，加入乙酸乙酯(50mL)。混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。室溫攪拌2小時后，加入二乙醚(10mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.66g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，3.16-3.22(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.32-4.37(2H，m)，9.25(2H，br)。
參考實施例15異丙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.50g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入氯甲酸異丙酯(1.35g)和吡啶(1.94mL)。在冰水冷卻下攪拌3.5小時，加入氯甲酸異丙酯(1.84g)，混合物在室溫下攪拌2.5小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(120mL)，混合物用水(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。室溫攪拌2小時后，通過過濾收集析出的固體。固體用乙酸乙酯(15mL)洗滌，在60℃下減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.38g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.25(6H，d，J＝6.2Hz)，2.56(3H，s)，3.20(2H，t，J＝5.1Hz)，4.32(2H，t，J＝5.1Hz)，4.80(1H，m)，8.95(2H，bs)。
參考實施例16芐基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入吡啶(0.97mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，然后再逐滴加入氯甲酸芐基酯(1.57mL)。在室溫下攪拌2小時后，加入吡啶(0.65mL)和氯甲酸芐基酯(1.28mL)。在室溫下攪拌5天后，在冰水冷卻下加入吡啶(0.81mL)，然后再慢慢逐滴加入氯甲酸芐基酯(1.43mL)在乙酸乙酯中的溶液(5mL)。室溫攪拌2小時后，向混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。室溫攪拌2小時后，加入二乙醚(10mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.99g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.55(3H，s)，3.21(2H，t，J＝5.1Hz)，4.37(2H，t，J＝5.1Hz)，5.18(2H，s)，7.30-7.50(5H，m)，9.07(2H，br)。
參考實施例172-(甲基氨基)乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(2.97g)的四氫呋喃溶液(40mL)中逐滴加入吡啶(2.43mL)的四氫呋喃的溶液(10mL)。在冰水冷卻下攪拌10分鐘后，慢慢逐滴加入四氫吡喃-4-醇(1.91g)的四氫呋喃溶液(20mL)。室溫攪拌2小時后，混合物減壓濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分離乙酸乙酯層并取出，用0.2N鹽酸(20mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到四氫吡喃-4-基氯甲酸酯(1.53g)。向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.40g)和四氫呋喃(20mL)的混合物中加入吡啶(0.78mL)，再逐滴加入前面所得到的四氫吡喃-4-基氯甲酸酯(1.53g)的四氫呋喃溶液(10mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮后，加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。殘余物用5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(連續(xù)用乙酸乙酯∶己烷＝4∶1、3∶2洗脫)。將所得到的無色油狀物(2.03g)溶解于二乙醚(2mL)中，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(5mL)。在室溫下攪拌30分鐘，加入二乙醚(10mL)，混合物攪拌過夜。通過過濾收集析出的固體，減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.20g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.50-1.65(2H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.54(3H，s)，3.20(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.74-3.83(2H，m)，4.36(2H，t，J＝5.1Hz)，4.72-4.83(1H，m)，9.32(2H，br)。
參考實施例182-甲氧基乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中慢慢逐滴加入吡啶(1.62mL)和2-甲氧基乙基氯甲酸酯(2.77g)的乙酸乙酯溶液(5mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮后，加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取?；旌衔镉?％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于二乙醚(2mL)中，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(5mL)。在室溫下攪拌30分鐘，加入二乙醚(10mL)，混合物攪拌過夜。通過過濾收集析出的固體，減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.56g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.54(3H，s)，3.19(2H，m)，3.26(3H，s)，3.52-3.57(2H，m)，4.20-4.25(2H，m)，4.33-4.39(2H，m)，9.26(2H，br)。
參考實施例19乙基(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯 在冰水冷卻下，向2-(乙氨基)乙醇(8.91g)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中加入二-叔丁基二碳酸酯(21.8g)。在室溫下攪拌3天，混合物用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(19.0g)。
1H-NMR(CDCl3)1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，3.27(2H，q，J＝7.0Hz)，3.37(2H，t，J＝5.2Hz)，3.73(2H，q，J＝5.2Hz)。
參考實施例202-(乙氨基)乙基乙酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例19中得到的乙基(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.89g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入乙酸酐(1.04mL)、吡啶(0.89mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.061g)。在室溫下攪拌3小時，加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌。無水硫酸鎂干燥后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。加入乙酸乙酯(10mL)和二乙醚(20mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.54g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，2.07(3H，s)，2.95(2H，q，J＝7.3Hz)，3.15(2H，t，J＝5.3Hz)，4.24-4.30(2H，m)，9.17(2H，br)。
參考實施例212-羥乙基(異丙基)氨基甲酸叔丁酯 向2-(異丙基氨基)乙醇(10.0g)的四氫呋喃溶液(30mL)中加入二-叔丁基二碳酸酯(22.2g)，混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水(100mL)。混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(21.21g)。
1H-NMR(CDCl3)1.12(6H，d，J＝6.6Hz)，3.30(2H，t，J＝5.0Hz)，3.71(2H，t，J＝5.0Hz)，3.80-4.30(1H，m)。
參考實施例22
2-(異丙基氨基)乙基乙酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例21中得到的2-羥乙基(異丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g)的四氫呋喃溶液(15mL)中加入吡啶(6.0mL)和乙酸酐(2.79mL)，混合物在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將所得到的無色油狀物溶解于4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)中，混合物在室溫下攪拌1小時。通過過濾收集析出的固體，減壓干燥得到為無色固體的標(biāo)題化合物(3.14g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.25(6H，d，J＝6.6Hz)，2.08(3H，s)，3.10-3.40(3H，m)，4.29(2H，t，J＝6.0Hz)，9.11(2H，br)。
參考實施例23乙基2-(異丙基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽 向在參考實施例21中得到的2-羥乙基(異丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g)的四氫呋喃溶液(15mL)中加入吡啶(6.0mL)和乙基氯甲酸酯(2.81mL)，混合物在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入(50mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，混合物減壓濃縮。將所得到的無色油狀物溶解于4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)中，混合物在室溫下攪拌1小時。通過過濾收集析出的固體，減壓干燥得到為無色固體的標(biāo)題化合物(3.34g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.20-1.30(9H，m)，3.10-3.40(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.4Hz)，4.37(2H，t，J＝5.6Hz)，9.13(2H，br)。
參考實施例24
環(huán)己基(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯 向2-(環(huán)己基氨基)乙醇(14.3g)的乙醇溶液(200mL)中逐滴加入二-叔丁基二碳酸酯(21.8g)。在室溫下攪拌2天，混合物減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(24.2g)。
1H-NMR(CDCl3)1.26-1.39(4H，m)，1.47(9H，s)，1.61-1.81(6H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.69(2H，t，J＝5.4Hz)，3.66-3.90(2H，br)。
參考實施例252-(環(huán)己基氨基)乙基乙酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向在參考實施例24中得到的環(huán)己基(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.43g)的四氫呋喃溶液(50mL)中加入吡啶(1.05mL)、乙酸酐(1.23mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.122g)，混合物在室溫下攪拌12小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，混合物連續(xù)用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)、5％硫酸銅(II)溶液(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥?；旌衔餃p壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(15mL)。在室溫下攪拌3小時，加入二異丙醚(20mL)，通過過濾收集析出的固體得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.78g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.05-2.03(10H，m)，2.07(3H，s)，2.90-3.10(1H，m)，3.17(2H，t，J＝5.2Hz)，4.29(2H，t，J＝5.2Hz)，9.19(2H，br)。
參考實施例26乙基2-(環(huán)己基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽
在冰水冷卻下，向在參考實施例24中得到的環(huán)己基(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.43g)的四氫呋喃溶液(50mL)中加入吡啶(1.45mL)、乙基氯甲酸酯(1.71mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.122g)，混合物在室溫下攪拌15小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，混合物連續(xù)用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)、5％硫酸銅(II)水溶液(100mL)、水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。混合物減壓濃縮，殘余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中。加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(15mL)。在室溫下攪拌3小時，加入二異丙醚(20mL)，通過過濾收集析出的固體得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.12g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.01-2.08(1OH，m)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.90-3.10(1H，m)，3.21(2H，t，J＝5.2Hz)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.39(2H，t，J＝5.2Hz)，9.27(2H，br)。
參考實施例272-苯胺乙基乙酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向2-苯胺乙醇(137g)的四氫呋喃溶液(700mL)中加入吡啶(97.1mL)、乙酸酐(113.2mL)和4-二甲基氨基吡啶(12.22g)，混合物在室溫下攪拌20小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(1L)，混合物連續(xù)用水(1L)、飽和碳酸氫鈉溶液(1L)、5％硫酸銅(II)水溶液(1L)和飽和鹽水(1L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸發(fā)。在冰水冷卻下，向所得到的殘余物的乙酸乙酯(700mL)溶液中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(250mL)，通過過濾收集析出的固體得到為白色固體的標(biāo)題化合物(156g)。
1H-NMR(CD3OD)2.11(3H，s)，3.71-3.76(2H，m)，4.32-4.37(2H，m)，7.49-7.64(5H，m)。
參考實施例28
叔丁基[2-(甲基氨基)-3-吡啶基]甲基碳酸酯 向[2-(甲基氨基)-3-吡啶基]甲醇(2g根據(jù)描述在WO 01/32652中的方法合成)的四氫呋喃溶液(50mL)中加入重碳酸二叔丁酯(3.48g)和4-二甲基氨基吡啶(0.18g)，混合物回流1小時。向反應(yīng)混合物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。所得到的有機(jī)層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。通過減壓濃縮得到的殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶5洗脫)得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.51g)。
1H-NMR(CDCl3)1.49(9H，s)，3.02(3H，d，J＝4.8Hz)，4.99(2H，s)，5.00(1H，bs)，6.55(1H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.0，1.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz)。
參考實施例292-(甲基氨基)芐基乙酸酯 向[2-(甲基氨基)苯基]甲醇(1.37g根據(jù)描述在WO 01/32652中的方法合成)的四氫呋喃溶液(50mL)中加入吡啶(1.05mL)、乙酸酐(1.23mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.18g)，混合物在室溫下攪拌8小時。向反應(yīng)混合物中加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機(jī)層連續(xù)用5％硫酸銅(II)水溶液(50mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得到的殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(連續(xù)用乙酸乙酯∶己烷＝1∶5、1∶3洗脫)得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.38g)。
1H-NMR(CDCl3)2.08(3H，s)，2.87(3H，s)，4.40(1H，br)，5.08(2H，s)，6.64-6.74(2H，m)，7.17-7.32(2H，m)。
參考實施例30
2-[(2-乙酰氧乙基)氨基]乙基乙酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向2，2′-亞氨基二乙醇(2.10g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入二叔丁基二碳酸酯(4.37g)。在冰水冷卻下，攪拌1.5小時后，加入乙酸酐(2.08mL)、吡啶(1.78mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.12g)。室溫攪拌2小時后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌。無水硫酸鎂干燥后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(20mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。加入二乙醚(10mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(6.18g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.07(6H，s)，3.23(4H，t，J＝5.3Hz)，4.27-4.33(4H，m)，9.40(2H，br)。
參考實施例31(S)-2-吡咯烷基甲基乙酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向(S)-2-吡咯烷基甲醇(1.01g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入二-叔丁基二碳酸酯(2.18g)。在冰水冷卻下攪拌1小時后，加入乙酸酐(1.04mL)、吡啶(0.89mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.061g)。在室溫下攪拌1小時后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌。無水硫酸鎂干燥后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。加入二乙醚(10mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(1.68g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.56-2.10(4H，m)，2.06(3H，s)，3.05-3.24(2H，m)，3.63-3.68(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝11.8，8.1Hz)，4.26(1H，dd，J＝11.8，4.1Hz)，9.21(1H，br)，9.87(1H，br)。
參考實施例323-(甲基氨基)丙基苯甲酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向3-氨基-1-丙醇(0.75g)和乙酸乙酯(2.25mL)的混合物中加入重碳酸二叔丁酯(2.18g)的乙酸乙酯溶液(0.25mL)。在室溫下攪拌21.5小時后，加入苯甲酰氯(1.30mL)、吡啶(0.98mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g)。在室溫下攪拌5小時后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(32.5mL)，混合物用水(12.5mL)和飽和鹽水(12.5mL)洗滌。無水硫酸鎂干燥后，混合物減壓濃縮。將殘余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入甲基碘(5mL)。在冰水冷卻下加入60％氫化鈉(0.4g)。在室溫下攪拌3小時后，反應(yīng)混合物傾入冷水冷卻后的氯化銨溶液(60mL)中?；旌衔镉枚颐?80mL)萃取，飽和鹽水(30mL)洗滌。無水硫酸鎂干燥后，混合物減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶乙烷＝2∶1、然后乙酸乙酯、然后丙酮∶乙酸乙酯＝1∶9)得到為無色油狀物的3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基苯甲酸酯(2.52g)。加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(10mL)，通過過濾收集析出的固體。用二乙醚(10mL)洗滌后，固體減壓干燥得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.73g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.02-2.16(2H，m)，2.56(3H，s)，3.05(2H，t，J＝7.3Hz)，4.35(2H，t，J＝6.1Hz)，7.51(2H，m)，7.65-7.73(1H，m)，8.01(2H，d，J＝7.2Hz)，8.95(2H，br)。
參考實施例33乙基2-[(乙氧羰基)(甲基)氨基]乙基碳酸酯 向2-(甲基氨基)乙醇(100g)的乙酸乙酯溶液(1000mL)中加入吡啶(222mL)，然后再在冰水冷卻下、于2小時內(nèi)逐滴加入乙基氯甲酸酯(240mL)。滴加結(jié)束后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。加入水(300mL)，分離乙酸乙酯層并用1N鹽酸(200mL)和飽和鹽水(200mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥后，混合物減壓濃縮，殘余物減壓蒸發(fā)得到為無色餾分的標(biāo)題化合物(180g)，其沸點為95-100℃(壓力0.1-0.2mmHg)。
1H-NMR(CDCl3)1.20-1.40(6H，m)，2.97(3H，s)，3.50-3.60(2H，m)，4.05-4.35(6H，m)。
參考實施例34乙基2-[(氯羰基)(甲基)氨基]乙基碳酸酯 向在參考實施例33中得到的乙基2-[(乙氧羰基)(甲基)氨基]乙基碳酸酯(150g)的乙腈溶液(1000mL)中加入磷酰氯(200mL)，混合物回流4天。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物中攪拌分批加入水(500mL)-冰(700g)-乙酸乙酯(300mL)混合物。攪拌1分鐘后，加入飽和鹽水(500mL)，混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取。乙酸乙酯層連續(xù)用飽和鹽水(300mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(300mL)和飽和鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物減壓蒸發(fā)得到為無色餾分的標(biāo)題化合物(77g)，其沸點為100-105℃(壓力0.1-0.2mmHg)。
1H-NMR(CDCl3)1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，3.12(3H×0.4，s)，3.22(3H×0.6，s)，3.68(2H×0.6，t，J＝4.8Hz)，3.78(2H×0.4，t，J＝4.8Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.30-4.40(2H，m)。
參考實施例354-羥丁基氨基甲酸叔丁酯 在冰水冷卻下，向4-氨基丁醇(3.57g)和乙酸乙酯(9mL)的混合物中逐滴加入二-叔丁基二碳酸酯(8.73g)和乙酸乙酯(1mL)的混合物。在室溫下攪拌24小時后，混合物減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，混合物用水(50mL)、1N鹽酸(40mL)、水(30mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(7.54g)。
1H-NMR(CDCl3)1.44(9H，s)，1.47-1.61(4H，m)，3.07-3.22(2H，m)，3.61-3.76(2H，m)，4.62(1H，bs)。
參考實施例364-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基乙酸酯 向在參考實施例35中得到的4-羥丁基氨基甲酸叔丁酯(3.83g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入吡啶(1.80mL)和乙酸酐(2.27g)，混合物在室溫下攪拌19小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，混合物用水(50mL)、硫酸銅水溶液(30mL)、水(30mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(4.55g)。
1H-NMR(CDCl3)1.44(9H，s)，1.51-1.69(4H，m)，2.05(3H，s)，3.15(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.5Hz)，4.55(1H，bs)。
參考實施例374-(甲基氨基)丁基乙酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向在參考實施例36中得到的4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基乙酸酯(4.50g)和甲基碘(4.85mL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中加入氫化鈉(60％的油溶液，0.94g)。在室溫下攪拌4小時后，反應(yīng)混合物傾入氯化銨冰水溶液中?；旌衔镉枚颐?120mL)萃取，二乙醚層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶9洗脫)。向純化后的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(20mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。加入二乙醚(40mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.28g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.58-1.70(4H，m)，2.01(3H，s)，2.50(3H，s)，2.82-2.90(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，8.90(2H，br)。
參考實施例38乙基4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基碳酸酯 在冰水冷卻下，向在參考實施例35中得到的4-羥丁基氨基甲酸叔丁酯(3.71g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入吡啶(1.71mL)和乙基氯甲酸酯(2.55g)，混合物在室溫下攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，混合物用水(50mL)、硫酸銅水溶液(30mL)、水(30mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(4.92g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，1.46-1.80(4H，m)，3.15(2H，m)，4.11-4.25(4H，m)，4.54(1H，bs)。
參考實施例39乙基4-(甲基氨基)丁基碳酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向在參考實施例38中得到的乙基4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基碳酸酯(4.90g)和甲基碘(4.67mL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中加入氫化鈉(60％的油溶液，0.90g)。在室溫下攪拌6小時后，反應(yīng)混合物傾入氯化銨冰水溶液中，用二乙醚(120mL)萃取、二乙醚層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶9洗脫)。向純化后的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(20mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。加入二乙醚(40mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.86g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51-1.73(4H，m)，2.50(3H，s)，2.82-2.94(2H，m)，4.05-4.15(4H，m)，8.88(2H，br)。
參考實施例403-羥丙基氨基甲酸叔丁酯 在冰水冷卻下，向3-氨基丙醇(7.51g)和乙酸乙酯(30mL)的混合物中逐滴加入二-叔丁基二碳酸酯(21.8g)和乙酸乙酯(3mL)的混合物。在室溫下攪拌22小時，混合物減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，用水(80mL)、1N鹽酸(60mL)、水(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(16.01g)。
1H-NMR(CDCl3)1.45(9H，s)，1.62-1.70(2H，m)，3.24(2H，q，J＝6.6Hz)，3.66(2H，q，J＝5.1Hz)，4.73(1H，bs)。
參考實施例413-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基乙酸酯 向在參考實施例40中得到的3-羥丙基氨基甲酸叔丁酯(8.00g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中加入吡啶(4.06mL)和乙酸酐(5.13g)，混合物在室溫下攪拌21小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200mL)，混合物用水(100mL)、硫酸銅水溶液(40mL)、水(60mL)和飽和鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(8.34g)。
1H-NMR(CDCl3)1.44(9H，s)，1.77-1.86(2H，m)，2.06(3H，s)，3.20(2H，q，J＝6.3Hz)，4.12(2H，t，J＝6.3Hz)，4.67(1H，bs)。
參考實施例42
3-(甲基氨基)丙基乙酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向在參考實施例41中得到的34(叔丁氧羰基)氨基]丙基乙酸酯(17.28g)和甲基碘(19.8mL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(80mL)中加入氫化鈉(60％的油溶液，3.82g)。在室溫下攪拌15小時，反應(yīng)混合物傾入氯化銨冰水溶液中，用二乙醚(300mL)萃取。二乙醚層用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶8洗脫)。向純化后的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(40mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。加入二乙醚(100mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.93g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.85-1.97(2H，m)，2.02(3H，s)，2.50(3H，s)，2.87-2.96(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，8.87(2H，br)。
參考實施例43乙基3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向在參考實施例40中得到的3-羥丙基氨基甲酸叔丁酯(8.00g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中加入吡啶(4.06mL)和乙基氯甲酸酯(5.95g)，混合物在室溫下攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，混合物用水(50mL)、硫酸銅水溶液(30mL)、水(30mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(9.31g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，1.82-1.90(2H，m)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，4.15-4.23(4H，m)，4.68(1H，bs)。
參考實施例44乙基3-(甲基氨基)丙基碳酸酯鹽酸鹽
在冰水冷卻下，向在參考實施例43中得到的乙基3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基碳酸酯(9.31g)和甲基碘(9.00mL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(40mL)中加入氫化鈉(60％的油溶液，1.82g)。在室溫下攪拌12小時，反應(yīng)混合物傾入氯化銨冰水溶液中，混合物用二乙醚(200mL)萃取。二乙醚層用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶8洗脫)。向純化后的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(40mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。加入二乙醚(200mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(4.98g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.91-2.00(2H，m)，2.50(3H，s)，2.88-2.98(2H，m)，4.08-4.16(4H，m)，8.90(2H，br)。
參考實施例45(2，3-二羥丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯 在冰水冷卻下，向3-(甲基氨基)-1，2-丙二醇(24.5g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中逐滴加入二-叔丁基二碳酸酯(51.4g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物。在室溫下攪拌15小時，混合物減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中，溶液用水(80mL)、1N鹽酸(60mL)、水(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(26.9g)。
1H-NMR(CDCl3)1.47(9H，s)，2.92(3H，s)，3.20-3.36(2H，m)，3.41(2H，bs)，3.50-3.62(2H，m)，3.73-3.88(1H，m)。
參考實施例463-(甲基氨基)丙烷-1，2-二基二乙酸酯鹽酸鹽
向在參考實施例45中得到的(2，3-二羥丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(10.26g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中加入吡啶(10.11mL)和乙酸酐(12.76g)，混合物在室溫下攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(300mL)，混合物用水(150mL)、硫酸銅水溶液(100mL)、水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶8洗脫)。向純化后的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(40mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。加入二乙醚(100mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.76g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.03(3H，s)，2.07(3H，s)，2.55(3H，s)，3.18-3.22(2H，m)，4.09-4.28(2H，m)，5.20-5.27(1H，m)，9.01(2H，br)。
參考實施例47二乙基3-(甲基氨基)丙烷-1，2-二基二碳酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向在參考實施例45中得到的(2，3-二羥丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(15.53g)和乙酸乙酯(100mL)中加入吡啶(18.35mL)和乙基氯甲酸酯(24.62g)，混合物在室溫下攪拌96小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(300mL)，混合物用水(150mL)、硫酸銅水溶液(100mL)、水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶6洗脫)。向純化后的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(80mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。加入二乙醚(200mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(5.93g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.20-1.28(6H，m)，2.57(3H，s)，3.12-3.28(2H，m)，4.10-4.43(6H，m)，5.13-5.22(1H，m)，9.14(2H，br)。
參考實施例482-乙氧基乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(2.97g)的四氫呋喃溶液(20mL)中加入2-乙氧基乙醇(1.80g)的四氫呋喃溶液(10mL)中。然后逐滴加入吡啶(2.43mL)的四氫呋喃溶液(10mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到2-乙氧基乙基氯甲酸酯(1.29g)。向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.23g)的四氫呋喃溶液(15mL)中加入吡啶(0.68mL)，向該混合物中逐滴加入前面得到的2-乙氧基乙基氯碳酸酯的四氫呋喃溶液(5mL)，混合物在室溫下攪拌3天。反應(yīng)混合物減壓濃縮后，向其中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥?；旌衔餃p壓濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶5、然后2∶3洗脫)。將純化后的產(chǎn)物(1.60g)溶解于二乙醚(3mL)中，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(3mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，通過過濾收集析出的固體，減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.94g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，2.57(3H，s)，3.18-3.25(2H，m)，3.44(2H，q，J＝7.0Hz)，3.56-3.60(2H，m)，4.19-4.24(2H，m)，4.30-4.37(2H，m)，8.79(2H，br)。
參考實施例493-甲氧丙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向氫化鋁鋰(2.85g)和二乙醚(100mL)的混合物中慢慢逐滴加入甲基3-甲氧基丙酸酯(11.8g)的四氫呋喃溶液(50mL)。室溫攪拌1小時后，混合物再次冰水冷卻，逐滴加入水(3mL)和10％氫氧化鈉水溶液(3mL)?；旌衔锓胖弥潦覝兀鸬渭尤胨?9mL)。混合物攪拌片刻。過濾除去沉淀，濾液減壓濃縮得到為無色油狀物的3-甲氧基丙醇(7.64g)。
1H-NMR(CDCl3)1.83(2H，五重峰，J＝5.8Hz)，2.43(1H，t，J＝5.3Hz)，3.36(3H，s)，3.57(2H，t，J＝6.0Hz)，3.77(2H，q，J＝5.5Hz)。
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(4.45g)的四氫呋喃溶液(50mL)中逐滴加入N-乙基二異丙基胺(5.75mL)。攪拌片刻后，逐滴加入前面得到的3-甲氧基丙醇(2.70g)的四氫呋喃溶液(15mL)?；旌衔镌诒鋮s下、于室溫攪拌30分鐘持續(xù)1天。反應(yīng)混合物減壓濃縮后，向殘余物中加入稀鹽酸(50mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(30mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到3-甲氧丙基氯甲酸酯(4.39g)。向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.97mL)和前面得到的3-甲氧丙基氯甲酸酯(1.83g)的四氫呋喃溶液(5mL)中，混合物在室溫下攪拌2小時。加入吡啶(0.65mL)和3-甲氧丙基氯甲酸酯(1.22g)的四氫呋喃溶液(5mL)，混合物繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?80mL)萃取，乙酸乙酯層用5％檸檬酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶9、然后3∶7洗脫)。將純化后的產(chǎn)物(3.40g)溶解于二乙醚(5mL)中，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(5mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，反應(yīng)混合物減壓濃縮。加入二乙醚結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(2.06g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.78-1.90(2H，m)，2.54(3H，s)，3.15-3.25(2H，m)，3.23(3H，s)，3.33-3.42(2H，m)，4.16(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.0Hz)，9.27(2H，br)。
參考實施例50N，N-二甲基甘氨酸2-(甲基氨基)乙酯二鹽酸鹽
將在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.50g)、N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽(5.29g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(7.67g)、三乙胺(5.58mL)，4-二甲基氨基吡啶(1.22g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用甲醇∶乙酸乙酯＝5∶95、然后20∶80洗脫)。向純化后的產(chǎn)物(2.46g)中加入1N鹽酸(24mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮得到為無色固體的標(biāo)題化合物(2.14g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.52(3H，s)，2.85(6H，s)，3.20(2H，m)，4.30(2H，s)，4.43-4.49(2H，m)，9.60(2H，br)，10.81(1H，br)。
參考實施例51S-[2-(甲基氨基)乙基]硫代乙酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.50g)、硫代乙酸(1.72mL)和三苯基膦(7.87g)的四氫呋喃溶液(50mL)中慢慢逐滴加入二異丙基偶氮二羧酸酯(5.91mL)的四氫呋喃溶液(10mL)?；旌衔镌诒鋮s中攪拌1小時，室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物再次冰水冷卻，加入三苯基膦(7.87g)的二異丙基偶氮二羧酸酯(5.91mL)的四氫呋喃溶液(10mL)?；旌衔镌诒鋮s下攪拌30分鐘。加入硫代乙酸(1.14mL)，混合物在室溫下、于冰水冷卻中攪拌30分鐘過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入己烷和二異丙醚。過濾除去沉淀，濾液減壓濃縮。重復(fù)上述步驟，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)。混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝5∶95、然后15∶85洗脫)。向純化后的產(chǎn)物(4.47g)中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯和二乙醚結(jié)晶，得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(1.79g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.38(3H，s)，2.52(3H，s)，2.96-3.08(2H，m)，3.12-3.20(2H，m)，9.35(2H，br)。
參考實施例52乙基2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基碳酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向2-(2-氨基乙氧基)乙醇(99.52g)和乙酸乙酯(200mL)中逐滴加入重碳酸二叔丁酯(208.57g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物。在室溫下攪拌60小時，混合物減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(500mL)，用水(200mL)、1N鹽酸(200mL)、水(300mL)和飽和鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(169.2g)。
1H-NMR(CDCl3)1.45(9H，s)，3.33(2H，q，J＝5.1Hz)，3.54-3.59(4H，m)，3.74(2H，q，J＝5.1Hz)，4.88(2H，bs)。
在冰水冷卻下，向前面得到的[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(53.93g)和乙酸乙酯(350mL)的混合物中加入吡啶(53.78mL)和乙基氯甲酸酯(70.57g)，混合物在室溫下攪拌96小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(500mL)，混合物用水洗滌(500mL)、硫酸銅水溶液(200mL)、水(300mL)和飽和鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到為無色油狀物的2-[2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基]乙基碳酸乙酯(93.19g)。
1H-NMR(CDCl3)1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44(9H，s)，3.32(2H，t，J＝5.1Hz)，3.54(2H，t，J＝5.1Hz)，3.67-3.74(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.26-4.31(2H，m)，4.91(1H，bs)。
在冰水冷卻下，向前面得到的2-[2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基]乙基羰酸乙酯(93.15g)和甲基碘(83.6mL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(350mL)中加入氫化鈉(60％的油溶液，16.12g)。在室溫下攪拌24小時，反應(yīng)混合物傾入氯化銨冰水溶液中，用二乙醚(800mL)萃取。二乙醚層用飽和鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶8洗滌)。向純化后的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(300mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。加入二乙醚(300mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(33.21g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.51(3H，s)，3.02-3.09(2H，m)，3.65-3.72(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22(2H，t，J＝4.5Hz)，9.06(2H，br)。
參考實施例53乙基2-[甲基[[2-(甲基氨基)乙氧基]羰基]氨基]乙基碳酸酯鹽酸鹽 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(11.87g)的四氫呋喃溶液(100mL)中逐滴加入吡啶(9.71mL)的四氫呋喃溶液(20mL)。在冰水下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(17.52g)的四氫呋喃溶液(20mL)，混合物在室溫下攪拌15小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(500mL)和無水硫酸鈉。過濾后，濾液減壓濃縮。在冰水冷卻下，向所得到的殘余物中加入2-(甲基氨基)乙醇(5.00g)在乙酸乙酯和三乙胺(10.0mL)的溶液(50mL)，混合物在室溫下攪拌15小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(300mL)，用水(150mL)和飽和鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，在冰水冷卻下，向殘余物和乙酸乙酯(100mL)的混合物中加入吡啶(2.91mL)和乙基氯甲酸酯(3.44g)，混合物在室溫下攪拌48小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200mL)，用水(100mL)、硫酸銅水溶液(50mL)、水(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥?；旌衔餃p壓濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶3洗脫)。向純化后的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(30mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。加入二乙醚(100mL)，通過過濾收集析出的固體。固體減壓干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.90g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.57(3H，bs)，2.86(1.5H，s)，2.93(1.5H，s)，3.16(2H，bs)，3.34(1H，bs)，3.48(1H，t，J＝5.1Hz)，3.58(1H，t，J＝5.1Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.16-4.24(4H，m)，8.94(1H，br)。
參考實施例541-甲基哌啶-4-羧酸2-(甲基氨基)乙酯二鹽酸鹽 將哌啶-4-羧酸乙酯(4.72g)、甲基碘(2.24mL)、碳酸鉀(8.29g)和乙腈(50mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入水(150mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?150mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。向殘余物(2.64g)中加入1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過加入1N鹽酸(20mL)中和，然后混合物減壓濃縮。向殘余物中加入乙醇，過濾除去沉淀。濾液減壓濃縮。重復(fù)上述步驟，向殘余物中加入乙醇和乙酸乙酯結(jié)晶，得到為無色固體的1-甲基哌啶-4-羧酸(1.79g)。
1H-NMR(CD3OD)1.80-1.98(2H，m)，2.00-2.14(2H，m)，2.28-2.42(1H，m)，2.78(3H，s)，2.88-3.04(2H.m)，3.32-3.44(2H.m)。
將前面得到的1-甲基哌啶-4-羧酸(1.72g)、在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(2.30g)、4-二甲基氨基吡啶(0.24g)以及乙腈(50mL)的混合物在室溫下攪拌16小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝50∶50、然后80∶20洗脫)。向純化后的產(chǎn)物(2.73g)中加入1N鹽酸(25mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入異丙醇?；旌衔镌俅螠p壓濃縮，通過過濾收集析出的固體得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.72g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.70-2.20(4H，m)，2.40-3.50(13H，m)，4.31(2H，m)，9.25(2H，br)，10.77(1H，br)。
參考實施例552-[[4-(氨基羰基)苯基]氨基]乙基乙酸酯 將4-氟苯氰(6.06g)、2-氨基乙醇(3.71g)、碳酸鉀(8.29g)和二甲亞砜(50mL)的混合物在100℃下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水(200mL)，混合物用乙酸乙酯(200mL×4)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝30∶70、然后50∶50、再80∶20、再乙酸乙酯洗脫)得到為黃色固體的4-[(2-羥乙基)氨基]苯氰(5.89g)。
1H-NMR(CDCl3)2.04(1H，t，J＝4.8Hz)，3.33(2H，m)，3.86(2H，q，J＝4.8Hz)，4.66(1H，br)，6.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.7Hz)。
將前面得到的4-[(2-羥乙基)氨基]苯氰(0.81g)、氫氧化鉀(1.12g)和叔丁醇(20mL)的混合物在100℃下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。向殘余物(0.83g)、吡啶(0.49mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.061g)的四氫呋喃溶液(10mL)中逐滴加入乙酸酐(0.57mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。混合物在室溫下攪拌1小時，加入水(80mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝30∶70、然后60∶40洗脫)得到為無色固體的標(biāo)題化合物(0.68g)。
1H-NMR(CDCl3)2.08(3H，s)，3.44(2H，q，J＝5.6Hz)，4.29(2H，t，J＝5.4Hz)，4.48(1H，br)，6.59(2H，d，J＝8.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.9Hz)。
參考實施例562-(甲基氨基)乙基1-甲基-4-哌啶基碳酸酯二鹽酸鹽
在冰水冷卻下，向N，N′-羰基二咪唑(3.36g)的四氫呋喃溶液(40mL)中慢慢逐滴加入在參考實施例1中得到的2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.30g)的四氫呋喃溶液(10mL)中?；旌衔镌诒鋮s下攪拌40分鐘，在室溫下攪拌2小時。加入N，N′-羰基二咪唑(0.31g)，混合物繼續(xù)攪拌3天。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯(150mL)?；旌衔镉蔑柡望}水(100mL×2)、水(50mL×3)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到為無色油狀物的2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基1H-咪唑-1-羧酸酯(5.24g)。
1H-NMR(CDCl3)1.39(9H×0.5，s)，1.42(9H×0.5，s)，2.94(3H，m)，3.63(2H，m)，4.51(2H，t，J＝5.3Hz)，7.06(1H，m)，7.42(1H，m)，8.13(1H，s)。
將前面得到的2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基1H-咪唑-1-羧酸酯(1.35g)、1-甲基-4-哌啶醇(1.38g)和乙腈(20mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。加入1-甲基-4-哌啶醇(0.92g)，混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)。混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。向殘余物(1.60g)中加入1N鹽酸(12mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入水、異丙醇和乙酸乙酯，通過過濾收集析出的固體得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.09g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.85-2.20(4H，m)，2.55(3H，s)，2.70(3H×0.5，s)，2.73(3H×0.5，s)，2.90-3.50(6H，m)，4.38(2H，m)，4.65-5.00(1H，m)，9.21(2H，br)，11.10(1H，br)。
合成實施例12-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.40mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例2中得到的2-(甲基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽(0.77g)。逐滴加入三乙胺(0.70mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。混合物減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后乙酸乙酯洗脫)，再硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1、然后乙酸乙酯、再丙酮∶乙酸乙酯＝1∶4、然后1∶1洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.13g)。
1H-NMR(CDCl3)2.10(3H，s)，2.24(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.60-4.00(2H，br)，4.25-4.50(4H，m)，4.89(1H，d，J＝13.3Hz)，5.05(1H，d，J＝13.3Hz)，6.65(1H，d，J＝5.5Hz)，7.35-7.51(3H，m)，7.80-7.90(1H，m)，8.35(1H，d，J＝5.5Hz)。
合成實施例22-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基三甲基乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.40mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌1小時，加入在參考實施例3中得到的2-(甲基氨基)乙基三甲基乙酸酯鹽酸鹽(0.98g)。逐滴加入三乙胺(0.70mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(用丙酮∶己烷＝1∶3、然后3∶2洗脫)。用丙酮-二異丙醚結(jié)晶，丙酮-二異丙醚重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.01g)。
1H-NMR(CDCl3)1.23(9H，s)，2.23(3H，s)，3.08(3H，bs)，3.40-4.30(2H，br)，4.30-4.50(4H，m)，4.80-5.20(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.78-7.88(1H，m)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例32-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基環(huán)己烷羧酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.40mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例4中得到的2-(甲基氨基)乙基環(huán)己烷羧酸酯鹽酸鹽(1.11g)。逐滴加入三乙胺(0.70mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(用丙酮∶己烷＝1∶3、然后3∶2洗脫)。用丙酮-二異丙醚結(jié)晶，丙酮-二異丙醚重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.11g)。
1H-NMR(CDCl3)1.10-1.55(5H，m)，1.55-1.82(3H，m)，1.84-1.98(2H，m)，2.23(3H，s)，2.27-2.40(1H，m)，3.08(3H，bs)，3.40-4.30(2H，br)，4.30-4.50(4H，m)，4.80-5.15(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.4Hz)，7.35-7.48(3H，m)，7.84(1H，d，J＝6.9Hz)，8.34(1H，d，J＝5.4Hz)。
合成實施例42-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基苯甲酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.40mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌1小時后，加入在參考實施例5中得到的2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯鹽酸鹽(1.08g)。逐滴加入三乙胺(0.70mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(用丙酮∶己烷＝1∶3、然后3∶2洗脫)。用丙酮-二乙醚結(jié)晶，丙酮-二乙醚重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.09g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.12(3H，bs)，3.50-4.30(2H，br)，4.37(2H，q，J＝7.8Hz)，4.68(2H，m)，4.80-5.20(2H，br)，6.63(1H，d，J＝5.7Hz)，7.26-7.48(5H，m)，7.53-7.61(1H，m)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.04(2H，d，J＝7.2Hz)，8.33(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例52-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基苯甲酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.99g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.81mL)的四氫呋喃溶液(2mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例5中得到的2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯鹽酸鹽(2.16g)。加入三乙胺(1.39mL)的四氫呋喃溶液(2mL)后，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(40mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(2.90g)、三乙胺(2.20mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.096g)，混合物在60℃下攪拌2小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(150mL)和水(80mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后乙酸乙酯洗脫)。用丙酮重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(2.62g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.13(3H，bs)，3.68-3.98(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.69(2H，m)，4.80-5.10(2H，bm)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.27-7.48(5H，m)，7.59(1H，m)，7.83(1H，m)，8.06(2H，d，J＝6.0Hz)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例62-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-甲氧基苯甲酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.584g)的四氫呋喃溶液(18mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌40分鐘后，加入在參考實施例6中得到的2-(甲基氨基)乙基4-甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(1.48g)。加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌80分鐘。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(80mL)和水(50mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(25mL)中，加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.55g)、三乙胺(1.17mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.051g)，混合物在60℃下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后乙酸乙酯洗脫)。用乙酸乙酯-環(huán)己烷重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.08g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.11(3H，bs)，3.68-3.90(2H，bm)，3.85(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.9Hz)，4.58-4.72(2H，m)，4.82-5.14(2H，bm)，6.63(1H，d，J＝5.7Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.40(3H，m)，7.82(1H，m)，7.99(2H，d，J＝9.0Hz)，8.33(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例72-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3-氯苯甲酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例7中得到的2-(甲基氨基)乙基3-氯苯甲酸酯鹽酸鹽(1.50g)。加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(80mL)和水(40mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.44g)、三乙胺(1.09mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.048g)，混合物在60℃下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(80mL)和水(40mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)得到為無色漿狀物的標(biāo)題化合物(0.84g)。
1H-NMR(CDCl3)2.21(3H，s)，3.12(3H，bs)，3.78-4.08(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.64-5.08(4H，bm)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.34-7.42(4H，m)，7.56(1H，m)，7.82(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，s)，8.34(1H，d，J＝5.2Hz)。
合成實施例82-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3，4-二氟苯甲酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液(20mL)中加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例8中得到的2-(甲基氨基)乙基3，4-二氟苯甲酸酯鹽酸鹽(1.51g)。加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(80mL)和水(50mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(25mL)。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.71g)、三乙胺(1.29mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.056g)，混合物在60℃下攪拌17小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，水層用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并乙酸乙酯層，用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后2∶1洗脫)、再堿性硅膠柱色譜(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗脫)純化。用丙酮-二異丙醚結(jié)晶，乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.37g)。
1H-NMR(CDCl3)2.21(3H，s)，3.11(3H，bs)，3.82-4.08(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.60-5.14(4H，bm)，6.63(1H，d，J＝5.7Hz)，7.20(1H，m)，7.33-7.41(3H，m)，7.78-7.92(3H，m)，8.33(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例92-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-三氟甲氧基苯甲酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例9中得到的2-(甲基氨基)乙基4-三氟甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(1.79g)。加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌1.5小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(80mL)和水(50mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(25mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.57g)、三乙胺(1.18mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.052g)，混合物在60℃下攪拌4.5小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，水層用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并乙酸乙酯層，用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗脫)，再堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗脫)得到為無色漿狀物的標(biāo)題化合物(1.44g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.11(3H，bs)，3.85-4.05(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.60-5.12(4H，bm)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.40(3H，m)，7.82(1H，d，J＝7.2Hz)，8.09(2H，d，J＝8.7Hz)，8.33(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例102-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-氟苯甲酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(20mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例10中得到的2-(甲基氨基)乙基4-氟苯甲酸酯鹽酸鹽(1.40g)。加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(80mL)和水(40mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.32g)、三乙胺(1.00mL)和4-甲基氨基吡啶(0.049g)，混合物在60℃下攪拌14.5小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1結(jié)晶，過濾收集。用丙酮重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.39g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.12(3H，bs)，3.78-4.20(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.58-5.08(4H，bm)，6.65(1H，d，J＝5.6Hz)，7.11(2H，t，J＝8.4Hz)，7.28-7.44(3H，m)，7.81-7.86(1H，m)，8.03-8.11(2H，m)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例11
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.60g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌10分鐘后，加入在參考實施例11中得到的2-(甲基氨基)乙基3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(1.22g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用稀鹽酸(20mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌3小時，在室溫下攪拌2天。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(用丙酮∶己烷＝1∶3、然后3∶2洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.56g)。
1H-NMR(CDCl3)2.21(3H，s)，3.12(3H，bs)，3.50-4.30(2H，br)，3.83(6H，s)，3.90(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.67(2H，m)，4.80-5.15(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.25-7.40(5H，m)，7.78-7.86(1H，m)，8.33(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例12
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基2-吡啶羧酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.422g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.345mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例12中得到的2-(甲基氨基)乙基2-吡啶羧酸酯二鹽酸鹽(1.08g)。逐滴加入三乙胺(1.19mL)后，混合物在室溫下攪拌2小時。過濾除去析出的固體，濾液減壓濃縮。將殘余物溶解于四氫呋喃(10mL)中，加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.31g)、三乙胺(0.99mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.043g)?；旌衔镌?0℃攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，混合物用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝4∶1洗脫)。用丙酮-二乙醚結(jié)晶得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.9g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.16(3H，s)，3.80-4.20(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.60-5.10(4H，m)，6.64(1H，d，J＝5.8Hz)，7.29-7.40(2H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.81-7.89(2H，m)，8.14(1H，d，J＝7.8Hz)，8.34(1H，d，J＝5.8Hz)，8.75-8.79(1H，m)。
合成實施例132-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基甲氧基乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.652g)的四氫呋喃溶液(15mL)中逐滴加入吡啶(0.55mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例13中得到的2-(甲基氨基)乙基甲氧基乙酸酯(0.99g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(80mL)和水(50mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(15mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.13g)、三乙胺(0.86mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌4天。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(80mL)和水(30mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)和水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯、然后丙酮∶乙酸乙酯＝1∶3洗脫)，再堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后3∶1洗脫)得到為無色漿狀物的標(biāo)題化合物(0.588g)。
1H-NMR(CDCl3)2.32(3H，s)，2.68(3H，s)，3.48(3H，s)，3.69-4.02(4H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.67(2H，t，J＝6.6Hz)，4.99(1H，d，J＝13.9Hz)，5.12(1H，d，J＝13.9Hz)，6.63(1H，d，J＝5.7Hz)，7.29-7.46(2H，m)，7.62(1H，m)，7.81(1H，m)，8.25(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例14乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(1.31g)的四氫呋喃溶液(40mL)中逐滴加入吡啶(1.07mL)的四氫呋喃溶液(2mL)。在冰水冷卻下攪拌10分鐘后，加入在參考實施例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(2.02g)。逐滴加入三乙胺(1.84mL)的四氫呋喃溶液(2mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(50mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(50mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.69g)、三乙胺(2.09mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.12g)，混合物在60℃下攪拌6小時，在室溫下攪拌8小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7、然后乙酸乙酯洗脫)。用二乙醚結(jié)晶，二乙醚重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(3.84g)。
1H-NMR(CDCl3)1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.23(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.50-4.20(2H，br)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.9Hz)，4.45(2H，m)，4.80-5.15(2H，br)，6.65(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.50(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例15異丙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.40mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌1小時后，加入在參考實施例15中得到的異丙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.99g)。逐滴加入三乙胺(0.70mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。連續(xù)加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)、吡啶(0-40mol)的四氫呋喃溶液(1mL)以及三乙胺(0.70mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌12小時，在室溫下攪拌3天。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(用丙酮∶己烷＝1∶3、然后3∶2洗脫)，再堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7、然后乙酸乙酯)。用二乙醚結(jié)晶，丙酮-二異丙醚重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(0.58g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(6H，d，J＝6.3Hz)，2.23(3H，s)，3.08(3H，bs)，3.40-4.30(2H，br)，4.37(2H，q，J＝7.9Hz)，4.32-4.53(2H，m)，4.80-5.20(3H，m)，6.63(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，8.34(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例16
異丙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例15中得到的異丙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.18g)。加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(80mL)和水(30mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(25mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.73g)、三乙胺(1.31mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.057g)，混合物在60℃下攪拌5小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗脫)，再硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后2∶1)。用二異丙醚-己烷結(jié)晶，二異丙醚重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.20g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(6H，d，J＝6.6Hz)，2.23(3H，s)，3.08(3H，bs)，3.50-3.90(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.36-4.58(2H，bm)，4.79-5.15(3H，m)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.48(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)，8.34(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例17芐基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.40mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌1小時后，加入在參考實施例16中得到的芐基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.08g)。逐滴加入三乙胺(0.70mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(用丙酮∶己烷＝1∶3、然后3∶2洗脫)。用丙酮-二乙醚結(jié)晶，丙酮-二乙醚重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.17g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.05(3H，bs)，3.50-4.20(2H，br)，4.37(2H，q，J＝7.8Hz)，4.46(2H，m)，4.80-5.10(2H，br)，5.17(2H，s)，6.62(1H，d，J＝5.6Hz)，7.26-7.48(8H，m)，7.77-7.88(1H，m)，8.33(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例182-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.48g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.39mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌20分鐘后，加入在參考實施例17中得到的2-(甲基氨基)乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯鹽酸鹽(0.96g)。逐滴加入三乙胺(0.67mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.26g)、三乙胺(0.71mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.042g)，混合物在60℃下攪拌6小時，在室溫下攪拌8小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7、然后乙酸乙酯洗脫)。用二乙醚結(jié)晶，丙酮-二異丙醚重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.45g)。
1H-NMR(CDCl3)1.64-1.81(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.23(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.40-4.30(2H，br)，3.45-3.57(2H，m)，3.87-3.97(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.45(2H，m)，4.77-5.15(3H，m)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.83(1H，d，J＝6.9Hz)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例192-甲氧基乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌10分鐘后，加入在參考實施例18中得到的2-甲氧基乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.07g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.85g)、三乙胺(1.05mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.061g)，混合物在60℃下攪拌6小時，在室溫下攪拌8小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7、然后乙酸乙酯洗脫)。用乙酸乙酯-二乙醚結(jié)晶，乙酸乙酯-二異丙醚重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.39g)。
1H-NMR(CDCl3)2.23(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.37(3H，s)，3.50-4.20(2H，br)，3.59-3.65(2H，m)，4.28-4.33(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.46(2H，m)，4.80-5.15(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.47(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.34(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例202-[乙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌10分鐘后，加入在參考實施例20中得到的2-(乙氨基)乙基乙酸酯鹽酸鹽(0.67g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7、然后乙酸乙酯洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.58g)。
1H-NMR(CDCl3)1.25(3H，m)，2.08(3H，s)，2.23(3H，s)，3.30-4.10(4H，br)，4.23-4.45(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.75-5.20(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.46(3H，m)，7.84(1H，d，J＝6.9Hz)，8.36(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例212-[異丙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.543g)的四氫呋喃溶液(10mL)中逐滴加入吡啶(0.445mL)的四氫呋喃溶液(5mL)，混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入在參考實施例22中得到的2-(異丙基氨基)乙基乙酸酯鹽酸鹽(1.0g)。逐滴加入三乙胺(0.805mL)的四氫呋喃溶液(5mL)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水(30mL)。混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓干燥。將所得到的油狀物溶解于四氫呋喃(5mL)中，然后加入至(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.73g)、三乙胺(1.53mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.134g)的四氫呋喃溶液(20mL)中?；旌衔镌?0℃下攪拌12小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水(30mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓干燥。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1、然后乙酸乙酯洗脫)得到為淺黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.50g)。
1H-NMR(CDCl3)1.20-1.40(6H，m)，2.05(3H×0.4，s)，2.11(3H×0.6，s)，2.18(3H×0.6，s)，2.27(3H×0.4，s)，3.40-3.60(1H，m)，3.70-4.60(6H，m)，4.70-5.25(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.8Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.75-7.90(1H，m)，8.37(1H，d，J＝5.8Hz)。
合成實施例22乙基2-[異丙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.467g)的四氫呋喃溶液(10mL)中逐滴加入吡啶(0.381mL)的四氫呋喃溶液(5mL)，混合物在0℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入在參考實施例23中得到的乙基2-(異丙基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.0g)。逐滴加入三乙胺(0.69mL)的四氫呋喃溶液(5mL)，混合物在0℃下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水(30mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得到的油狀物溶解于四氫呋喃(5mL)中，然后加入至(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.48g)、三乙胺(1.32mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.115g)的四氫呋喃溶液(20mL)中，混合物在40℃下攪拌12小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水(30mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1、然后乙酸乙酯洗脫)得到為淺黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.20g)。
1H-NMR(CDCl3)1.20-1.40(9H，m)，2.17(3H×0.6，s)，2.27(3H×0.4，s)，3.40-3.70(1H，m)，3.75-4.65(8H，m)，4.70-5.30(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.8Hz)，7.35-7.55(3H，m)，7.75-7.90(1H，m)，8.38(1H，d，J＝5.8Hz)。
合成實施例232-[環(huán)己基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.593g)的四氫呋喃溶液(10mL)中逐滴加入吡啶(0.485mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例25中得到的2-(環(huán)己基氨基)乙基乙酸酯鹽酸鹽(1.33g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用水(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中，加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.61g)、三乙胺(1.21mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.053g)?；旌衔镌?0℃下攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用水(20mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶4、然后乙酸乙酯洗脫)得到為淺黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(2.12g)。
1H-NMR(CDCl3)1.00-2.42(16H，m)，3.30-3.70(2H，m)，3.80-4.00(1H，m)，4.27-4.42(2H，m)，4.40(2H，q，J＝8.2Hz)，4.78(1H×0.5，d，J＝13.2Hz)，4.97(2H×0.5，s)，5.20(1H×0.5，d，J＝13.2Hz)，6.67(1H，d，J＝5.8Hz)，7.36-7.46(3H，m)，7.81-7.91(1H，m)，8.39(1H，d，J＝5.8Hz)。
合成實施例242-[環(huán)己基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙基碳酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.238g)的四氫呋喃溶液(10mL)中逐滴加入吡啶(0.20mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例26中得到的乙基2-(環(huán)己基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.605g)。逐滴加入三乙胺(0.335mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用水(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余物溶解于四氫呋喃(10mL)中，加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(0.60g)、三乙胺(0.45mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.02g)?；旌衔镌?0℃下攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用水(20mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶4、然后乙酸乙酯洗脫)得到為淺黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.92g)。
1H-NMR(CDCl3)1.02-2.27(16H，m)，3.40-4.60(9H，m)，4.78(1H×0.5，d，J＝13.2Hz)，4.97(2H×0.5，s)，5.44(1H×0.5，d，J＝13.2Hz)，6.69(1H，d，J＝5.6Hz)，7.32-7.54(3H，m)，7.80-7.91(1H，m)，8.38(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例252-[[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(13.4g)的四氫呋喃溶液(350mL)中逐滴加入吡啶(10.38mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例27中得到的2-苯胺乙基乙酸酯鹽酸鹽(25.9g)。逐滴加入三乙胺(18.4mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)，混合物攪拌。分離乙酸乙酯層并取出，用飽和鹽水(500mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到2-[(氯羰基)(苯基)氨基]乙基乙酸酯。將其溶解于四氫呋喃(300mL)中，加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(41.2g)、三乙胺(15.6mL)和4-二甲基氨基吡啶(1.363g)，混合物在60℃下攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(800mL)，混合物用水(800mL)和飽和鹽水(800mL)洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7、然后1∶1洗脫)。用二乙醚結(jié)晶得到為白色固體的標(biāo)題化合物(54.1g)。
1H-NMR(CDCl3)2.00(3H，s)，2.25(3H，s)，4.15-4.48(6H，m)，4.83(1H，d，J＝13.6Hz)，5.05(1H，d，J＝13.6Hz)，6.67(1H，d，J＝5.4Hz)，7.03-7.45(8H，m)，7.64-7.69(1H，m)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)。
合成實施例262-[[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯
向按照與合成實施例25相同的方法制備得到的2-[(氯羰基)(苯基)氨基]乙酸乙酯(0.58g)的四氫呋喃溶液(10mL)中加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.739g)、三乙胺(0.558mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.024g)，混合物在60℃下攪拌15小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(30mL)，混合物用水(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(，用丙酮∶己烷＝1∶4、然后3∶2洗脫)。用二乙醚結(jié)晶得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.779g)。
1H-NMR(CDCl3)1.99(3H，s)，2.25(3H，s)，4.20-4.48(6H，m)，4.83(1H，d，J＝13.6Hz)，5.05(1H，d，J＝13.6Hz)，6.67(1H，d，J＝5.8Hz)，7.03-7.45(8H，m)，7.64-7.69(1H，m)，8.40(1H，d，J＝5.8Hz)。
合成實施例27叔丁基[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]-3-吡啶基]甲基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.30g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.24mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例28中得到的叔丁基[2-(甲基氨基)-3-吡啶基]甲基碳酸酯(0.71g)，混合物在室溫下攪拌2小時。過濾除去析出的固體，濾液減壓濃縮。將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中，加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.92g)、三乙胺(0.70mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.031g)，混合物在60℃下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(用丙酮∶己烷＝1∶2洗脫)，再堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯洗脫)得到為淺黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.38g)。
1H-NMR(CDCl3)1.46(9H，s)，2.25(3H，s)，3.54(3H，s)，4.37(2H，q，J＝8.0Hz)，4.95(2H，s)，5.15(1H，d，J＝14.0Hz)，5.27(1H，d，J＝14.0Hz)，6.63(1H，d，J＝5.4Hz)，7.26-7.45(3H，m)，7.69-7.87(3H，m)，8.33(1H，d，J＝5.4Hz)，8.44-8.46(1H，m)。
合成實施例282-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]芐基乙酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(1.46g)的四氫呋喃溶液(30mL)中加入吡啶(1.16mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例29中得到的2-(甲基氨基)芐基乙酸酯(2.57g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，過濾除去析出的固體，濾液減壓濃縮。將殘余物溶解于四氫呋喃(40mL)中，加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(4.41g)、三乙胺(3.33mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.15g)，混合物在60℃下攪拌18小時。向反應(yīng)混合物中加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(用丙酮∶己烷＝1∶4、然后1∶2)。用乙酸乙酯-二乙醚-己烷結(jié)晶得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.76g)。
1H-NMR(CDCl3)2.10(3H，s)，2.00-2.30(3H，br)，3.20-3.50(3H，br)，4.38(2H，q，J＝7.6Hz)，4.70-5.20(2H，m)，5.20-5.50(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.4Hz)，7.10-7.82(8H，m)，8.38(1H，d，J＝5.4Hz)。
合成實施例292-[[2-(乙酰氧基)乙基][[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.40mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌10分鐘后，加入在參考實施例30中得到的2-[(2-乙酰氧基乙基)氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽(1.13g)。逐滴加入三乙胺(0.70mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。過濾除去析出的固體，濾液減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯(20mL)，過濾除去析出的固體，濾液減壓濃縮。將殘余物溶解于四氫呋喃(30mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.48g)、三乙胺(1.12mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后乙酸乙酯洗脫)，再堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后乙酸乙酯洗脫)。將所得產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，加入活性碳，混合物攪拌過夜。過濾除去活性碳，濾液減壓濃縮得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.60g)。
1H-NMR(CDCl3)2.06(3H，s)，2.08(3H，s)，2.24(3H，s)，3.40-4.45(8H，m)，4.39(2H，q，J＝7.9Hz)，4.88(1H，d，J＝13.2Hz)，5.05(1H，d，J＝13.2Hz)，6.66(1H，d，J＝5.6Hz)，7.38-7.50(3H，m)，7.87(1H，d，J＝6.9Hz)，8.36(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例30[(2S)-1-[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]-2-吡咯烷基]甲基乙酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.40mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌1小時，加入在參考實施例31中得到的(S)-2-吡咯烷基甲基乙酸酯鹽酸鹽(0.90g)。逐滴加入三乙胺(0.70mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌1天，在室溫下攪拌2天。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后乙酸乙酯洗脫)，再硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶1、然后乙酸乙酯、再丙酮∶乙酸乙酯＝1∶4、再2∶3洗脫)得到為淺黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.80g)。
1H-NMR(CDCl3)1.80-2.30(4H，m)，2.09(3H，s)，2.30(3H，s)，3.39(1H，m)，3.50-3.62(1H，m)，4.20-4.45(4H，m)，4.58(1H，m)，4.89(1H，d，J＝13.5Hz)，4.96(1H，d，J＝13.5Hz)，6.65(1H，d，J＝5.9Hz)，7.36-7.48(3H，m)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，8.38(1H，d，J＝5.9Hz)。
合成實施例31乙基[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)的四氫呋喃溶液(30mL)中逐滴加入吡啶(0.40mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘，加入肌氨酸乙酯鹽酸鹽(0.77g)。逐滴加入三乙胺(0.70mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。過濾除去析出的固體，濾液減壓濃縮。向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(33mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉(1.37g)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后乙酸乙酯洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.40g)。
1H-NMR(CDCl3)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.70-4.30(2H，br)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.82-5.10(2H，br)，6.63(1H，d，J＝5.5Hz)，7.34-7.52(2H，m)，7.70-7.90(2H，m)，8.32(1H，d，J＝5.5Hz)。
合成實施例322-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基苯甲酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.344g)的四氫呋喃溶液(10mL)中逐滴加入吡啶(0.281mL)的四氫呋喃溶液(5mL)，混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入在參考實施例5中得到的2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯鹽酸鹽(0.750g)。加入三乙胺(0.485mL)的四氫呋喃溶液(5mL)，混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得到的油狀物溶解于四氫呋喃(5mL)中，然后加入至5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.0g)、三乙胺(0.808mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.071g)的四氫呋喃溶液(10mL)中，混合物在40℃下攪拌18小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水(30mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后乙酸乙酯洗脫)得到為淺黃色無定形固體的標(biāo)題化合物和2-[[[6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基苯甲酸酯的1∶1混合物(1.50g)。
1H-NMR(CDCl3)2.05-2.35(6H，m)，3.00-3.30(3H，br)，3.60-4.40(8H，m)，4.60-5.10(4H，m)，6.80-7.00(2H，m)，7.20-7.70(4H，m)，7.95-8.25(3H，m)。
合成實施例333-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基苯甲酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.485mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌1小時，加入在參考實施例32中得到的3-(甲基氨基)丙基苯甲酸酯鹽酸鹽(1.38g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(40mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.63g)、三乙胺(1.23mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.054g)，混合物在60℃下攪拌4小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(40mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.26g)。
1H-NMR(CDCl3)2.21(3H，s)，2.20-2.30(2H，bm)，3.06(3H，bs)，3.60-3.75(2H，bm)，4.36(2H，q，J＝7.8Hz)，4.30-4.50(2H，bm)，4.80-5.15(2H，bm)，6.62(1H，d，J＝5.7Hz)，7.26-7.44(5H，m)，7.54(1H，m)，7.81(1H，m)，7.93-8.03(2H，bm)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例342-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液中逐滴加入吡啶(0.485mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌20分鐘后，加入在參考實施例17中得到的2-(甲基氨基)乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯鹽酸鹽(1.43g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時，減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.63g)、三乙胺(1.23mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.027g)，混合物在60℃下攪拌17.5小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(120mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)，再硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后2∶1洗脫)。用二乙醚結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.23g)。
1H-NMR(CDCl3)1.64-1.81(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.23(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.40-4.30(2H，br)，3.46-3.59(2H，m)，3.87-3.99(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.9Hz)，4.45(2H，m)，4.77-5.15(3H，m)，6.65(1H，d，J＝5.4Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.85(1H，m)，8.36(1H，d，J＝5.4Hz)。
合成實施例35乙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液中逐滴加入吡啶(0.485mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.10g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.63g)、三乙胺(1.23mL)、4-二甲基氨基吡啶(0.054g)，混合物在60℃下攪拌14小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(40mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)，再硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后2∶1洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.27g)。
1H-NMR(CDCl3)1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.50-4.76(4H，br)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.9Hz)，4.84-5.14(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.46(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，8.34(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例36乙基2-[甲基[[(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.485mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌1小時，加入在參考實施例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.10g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.15g)、三乙胺(0.87mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.035g)，混合物在60℃下攪拌12小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝l∶2、然后l∶1洗脫)。用二乙醚結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(0.40g)。
1H-NMR(CDCl3)1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.23(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.50-4.56(4H，br)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.9Hz)，4.84-5.14(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.6Hz)，7.34-7.50(3H，m)，7.85(1H，m)，8.36(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例37乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.485mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.10g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2.5小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入按照J(rèn)P-A-63-146882描述的方法合成得到的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.44g)、三乙胺(1.16mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.049g)，混合物在60℃下攪拌6小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)。用二乙醚結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(0.721g)。
lH-NMR(CDCl3)1.25-1.34(3H，m)，2.23(6H，s)，3.15，3.32(全部3H，s)，3.72(3H，s)，3.90-4.53(9H，m)，4.86(1H，d，J＝13.4Hz)，4.95(1H，d，J＝13.4Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，8.22(1H，s)。
合成實施例382-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.485mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例2中得到的2-(甲基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽(0.922g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(10mL)中。加入按照J(rèn)P-A-63-146882描述的方法合成得到的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.85g)、三乙胺(0.70mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.025g)，混合物在60℃下攪拌5分鐘。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(90mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)。用二乙醚結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(0.173g)。
1H-NMR(CDCl3)2.04，2.09(全部3H，s)，2.24(6H，s)，3.13，3.30(全部3H，s)，3.45-3.97(2H，m)，3.72(3H，s)，3.97(3H，s)，4.15-4.50(2H，m)，4.85(1H，d，J＝13.1Hz)，4.96(1H，d，J＝13.1Hz)，6.80(1H，d，J＝8.9Hz)，7.96(1H，d，J＝8.9Hz)，8.22(1H，s)。
合成實施例392-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.291g)的四氫呋喃溶液(10mL)中逐滴加入吡啶(0.243mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例27中得到的2-苯胺乙基乙酸酯鹽酸鹽(0.647g)。逐滴加入三乙胺(0.419mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(10mL)中。加入按照J(rèn)P-A-63-146882描述的方法合成得到的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.867g)、三乙胺(0.697mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.020g)，混合物在60℃下攪拌10小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗脫)。用二乙醚結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(0.311g)。
1H-NMR(CDCl3)1.96(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，3.72(3H，s)，4.01(3H，s)，4.12-4.52(4H，m)，4.78-5.22(2H，m)，6.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02-7.18(3H，m)，7.32-7.48(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，8.26(1H，s)。
合成實施例404-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丁基乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例37中得到的4-(甲基氨基)丁基乙酸酯鹽酸鹽(1.08g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-lH-苯并咪唑(1.02g)、三乙胺(0.77mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝l∶2、然后1∶1洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.93g)。
1H-NMR(CDCl3)1.65-1.85(4H，m)，2.03(3H，s)，2.23(3H，s)，3.02(3H，bs)，3.45-3.63(2H，m)，4.03-4.13(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.8Hz)，4.85-5.13(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.46(3H，m)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例41乙基4-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丁基碳酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例39中得到的乙基4-(甲基氨基)丁基碳酸酯鹽酸鹽(1.27g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.26g)、三乙胺(0.95mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.08g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.73-1.91(4H，m)，2.23(3H，s)，3.01(3H，bs)，3.50-3.62(2H，m)，4.15-4.22(4H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.87-5.13(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.4Hz)，7.35-7.46(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(1H，d，J＝5.4Hz)。
合成實施例42乙基3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基碳酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例44中得到的乙基3-(甲基氨基)丙基碳酸酯鹽酸鹽(1.18g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.10g)、三乙胺(0.83mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.88g)。
1H-NMR(CDCl3)1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10-2.20(2H，m)，2.22(3H，s)，3.02(3H，bs)，3.55-3.77(2H，m)，4.14-4.30(4H，m)，4.37(2H，q，J＝7.8Hz)，4.83-5.13(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.35-7.46(3H，m)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例433-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(1.19g)的四氫呋喃溶液(40mL)中逐滴加入吡啶(0.95mL)的四氫呋喃溶液(2mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例42中得到的3-(甲基氨基)丙基乙酸酯鹽酸鹽(1.90g)。逐滴加入三乙胺(1.68mL)的四氫呋喃溶液(2mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(40mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.99g)、三乙胺(1.50mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.22g)。
1H-NMR(CDCl3)1.97(3H，s)，2.05-2.15(2H，m)，2.22(3H，s)，3.03(3H，bs)，3.42-3.72(2H，m)，4.10-4.22(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.8Hz)，4.85-5.13(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.24-7.44(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例443-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙烷-1，2-二基二乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例46中得到的3-(甲基氨基)丙烷-1，2-二基二乙酸酯鹽酸鹽(1.35g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.27g)、三乙胺(0.96mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.64g)。
1H-NMR(CDCl3)2.05(3H，s)，2.13(3H，s)，2.23(3H，s)，3.07(3H，bs)，3.42-3.95(2H，m)，4.06-4.43(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.85-5.05(2H，m)，5.42-5.50(1H，m)，6.63-6.66(1H，m)，7.38-7.51(3H，m)，7.78-7.85(1H，m)，8.33-8.36(1H，m)。
合成實施例45二乙基3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙烷-1，2-二基雙碳酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例47中得到的二乙基3-(甲基氨基)丙烷-1，2-二基雙碳酸酯鹽酸鹽(1.71g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.53g)、三乙胺(1.16mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.42g)。
1H-NMR(CDCl3)1.28-1.34(6H，m)，2.22(3H，s)，3.07(3H，bs)，3.42-4.60(1OH，m)，4.85-5.08(2H，m)，5.30-5.42(1H，m)，6.62-6.64(1H，m)，7.37-7.42(3H，m)，7.80-7.83(1H，m)，8.32-8.35(1H，m)。
合成實施例462-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基3-氯苯甲酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.194g)的四氫呋喃溶液(7mL)中逐滴加入吡啶(0.162mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例7中得到的2-(甲基氨基)乙基3-氯苯甲酸酯鹽酸鹽(0.50g)，逐滴加入三乙胺(0.279mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2.5小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(15mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(10mL)中。加入按照J(rèn)P-A-63-146882描述的方法合成得到的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.445g)、三乙胺(0.357mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，混合物在60℃攪拌14小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(70mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)得到為無色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.360g)。
1H-NMR(CDCl3)2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，3.32，3.38(全部3H，s)，3.72(3H，s)，3.81(3H，s)，3.92-4.09(2H，m)，4.50-4.73(2H，m)，4.87(1H，d，J＝13.4Hz)，4.94(1H，d，J＝13.4Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，m)，7.52(1H，m)，7.80-8.03(3H，m)，8.20(1H，s)。
合成實施例472-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.485mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌1小時后，加入在參考實施例2中得到的2-(甲基氨基)乙基乙酸酯鹽酸鹽(0.922g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2.5小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(40mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(15mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.10g)、三乙胺(0.84mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.036g)，混合物在60℃下攪拌4.5小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(40mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后2∶1洗脫)得到為無色固體的標(biāo)題化合物(1.18g)。
1H-NMR(CDCl3)2.10(3H，s)，2.24(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.60-4.00(2H，br)，4.25-4.50(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.84-5.18(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.48(3H，m)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例48乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯
將(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(130g)、三乙胺(63.8mL)、4-二甲基氨基吡啶(0.86g)以及在參考實施例34中得到的乙基2-[(氯羰基)(甲基)氨基]乙基碳酸酯(84.8g)的四氫呋喃(813mL)溶液在45-50℃下攪拌18小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水(300mL)，混合物用乙酸乙酯(700mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(300mL)洗滌3次，加入無水硫酸鎂(130g)和活性碳(13g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘并過濾。濾液減壓濃縮，將殘余物溶解于含有三乙胺(0.49mL)的二乙醚(600mL)中，混合物減壓濃縮。繼續(xù)重復(fù)上述步驟兩次。將所得到的油狀物溶解于含有三乙胺(2.45mL)的乙醇(200mL)中，然后在冰水冷卻下逐滴加入水(120mL)。通過過濾收集析出的結(jié)晶，用冰水冷卻的乙醇-水(體積比1∶1，150mL)洗滌三次，干燥得到為無色固體的標(biāo)題化合物(172.2g)。1H-NMR(CDCl3)顯示與在合成實施例14中得到的化合物相同的波譜圖。
合成實施例492-乙氧基乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.43g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.35mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌10分鐘后，加入在參考實施例48中得到的2-乙氧基乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.82g)。逐滴加入三乙胺(0.60mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3天。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.63mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌6小時，在斯文現(xiàn)攪拌11小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7、然后乙酸乙酯∶己烷＝7∶3洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.39g)。
1H-NMR(CDCl3)1.19(3H，t，J＝6.9Hz)，2.23(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.40-4.20(2H，br)，3.53(2H，q，J＝6.9Hz)，3.63-3.69(2H，m)，4.27-4.34(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.8Hz)，4.47(2H，m)，4.80-5.20(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.6Hz)，7.30-7.52(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.5Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例503-甲氧丙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.53g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.44mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌5分鐘后，加入在參考實施例49中得到的3-甲氧基丙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.82g)。逐滴加入三乙胺(0.75mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)洗滌。乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.63mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌6小時，在室溫下攪拌6小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7、然后乙酸乙酯∶己烷＝7∶3洗脫)。用二乙醚結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(0.70g)。
1H-NMR(CDCl3)1.94(2H，五重峰，J＝6.2Hz)，2.23(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.31(3H，s)，3.40-4.20(2H，br)，3.44(2H，t，J＝6.2Hz)，4.25(2H，t，J＝6.5Hz)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.44(2H，m)，4.80-5.20(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.35-7.48(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.34(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例51
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基N，N-二甲基甘氨酸酯 將在參考實施例50中得到的N，N-二甲基甘氨酸2-(甲基氨基)乙酯二鹽酸鹽(1.06g)加入至四氫呋喃(40mL)中，混合物攪拌片刻，向其中加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.77g)。在冰水中冷卻后，逐滴加入三乙胺(2.17mL)的四氫呋喃溶液(5mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。過濾除去析出的固體，加入乙酸乙酯(80mL)?；旌衔镉美渌鋮s的碳酸氫鈉水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.63mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌6小時，在室溫下攪拌3天。加入4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物繼續(xù)在60℃下攪拌6小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后乙酸乙酯、再甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19洗脫)。用二乙醚重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(0.41g)。
1H-NMR(CDCl3)2.23(3H，s)，2.35(6H，s)，3.08(3H，bs)，3.21(2H，s)，3.50-4.20(2H，br)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.44(2H，m)，4.80-5.18(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.48(3H，m)，7.84(1H，d，J＝6.9Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例52S-[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基]硫代乙酸酯 將在參考實施例51中得到的S-[2-(甲基氨基)乙基]硫代乙酸酯鹽酸鹽(0.75g)加入至四氫呋喃(30mL)中，混合物攪拌片刻，向其中加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.66g)。冷水冷卻后，逐滴加入三乙胺(1.85mL)的四氫呋喃溶液(10mL)，混合物在冰水冷卻下攪拌30分鐘。過濾除去析出的固體，向濾液中加入乙酸乙酯(50mL)?；旌衔镉帽鋮s的0.2N鹽酸(20mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.96g)、三乙胺(0.54mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.032g)，混合物在60℃下攪拌6小時，在室溫下攪拌8小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用丙酮∶己烷＝3∶7、然后丙酮∶己烷＝7∶3洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.19g)。
1H-NMR(CDCl3)2.23(3H，s)，2.34(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.22(2H，t，J＝6.6Hz)，3.67(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.80-5.20(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.83(1H，d，J＝6.9Hz)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例53乙基2-[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙氧基]乙基碳酸酯
在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(1.19g)的四氫呋喃溶液(40mL)中逐滴加入吡啶(0.95mL)的四氫呋喃溶液(2mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例52中得到的乙基2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基碳酸酯鹽酸鹽(2.73g)。逐滴加入三乙胺(1.68mL)的四氫呋喃溶液(2mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物分鐘加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(40mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(2.80g)、三乙胺(2.11mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(2.19g)。
1H-NMR(CDCl3)1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.24(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.38-3.80(6H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.27-4.34(2H，m)，4.38(2H，q，J＝8.4Hz)，4.83-5.30(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例54乙基2-[甲基[[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙氧基]羰基]氨基]乙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入吡啶(0.49mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例53中得到的乙基2-[甲基[[2-(甲基氨基)乙氧基]羰基]氨基]乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.71g)。逐滴加入三乙胺(0.84mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.59g)、三乙胺(1.20mL)和4-二甲基氨基吡啶(催化用量)，混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗滌)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.62g)。
1H-NMR(CDCl3)1.24-1.31(3H，m)，2.24(3H，bs)，2.97-2.99(3H，m)，3.10(3H，bs)，3.55-3.58(2H，m)，4.09-4.50(1OH，m)，4.88-5.08(2H，m)，6.65(1H，t，J＝5.7Hz)，7.36-7.48(3H，m)，7.85(1H，d，J＝6.9Hz)，8.36(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例55乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.291g)的四氫呋喃溶液(10mL)中逐滴加入吡啶(0.243mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌1小時后，加入在參考實施例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.551g)。逐滴加入三乙胺(0.418mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(15mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(10mL)中。加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.817g)、三乙胺(0.661mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，混合物在60℃下攪拌12小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)得到為淺黃色無定形固體的標(biāo)題化合物和乙基2-[[[6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯的3∶2混合物(0.92g)。
1H-NMR(CDCl3)1.27-1.34(3H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.23(3H，s)，2.99-3.23(3H，m)，3.40-3.85(2H，m)，3.69(6/5H，s)，3.71(9/5H，s)，3.86(6/5H，s)，3.88(9/5H，s)，4.14-4.25(2H，m)，4.38-4.60(2H，m)，4.82-5.06(2H，m)，6.92-7.08(7/5H，m)，7.33(3/5H，d，J＝9.0Hz)，7.66(1H，m)，8.21(1H，s)。
合成實施例562-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.291g)的四氫呋喃溶液(10mL)中逐滴加入吡啶(0.243mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例27中得到的2-苯胺乙基乙酸酯鹽酸鹽(0.647g)。逐滴加入三乙胺(0.419mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(10mL)中。加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.829g)、三乙胺(0.669mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，混合物在60℃下攪拌14小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(40mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2洗脫)得到為無色無定形固體的標(biāo)題化合物和2-[[[6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙酸乙酯的1∶1混合物(1.10g)。
1H-NMR(CDCl3)1.99(3H，s)，2.19(1.5H.s)，2.21(1.5H，s)，2.25(3H，s)，3.70(1.5H，s)，3.71(3H，s)，3.78(1.5H，s)，3.84(1.5H，s)，4.15-4.56(4H，m)，4.74-4.80(1H，m)，4.91-4.98(1H，m)，6.83-6.91(1.5H，m)，7.04-7.19(3.5H，m)，7.25-7.53(2.5H，m)，7.51(0.5H，d，J＝8.7Hz)，8.25(1H，s)。
合成實施例57乙基2-[[[(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯 向通過描述在日本專利申請PCT未審公開平成10-504290合成實施例1中的方法合成的(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.34g)的四氫呋喃溶液(10mL)中加入在參考實施例34中得到的乙基2-[(氯羰基)(甲基)氨基]乙基碳酸酯(0.9mL)、三乙胺(1.08mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.010g)，混合物在60℃下攪拌6小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)得到為淺黃色無定形固體的標(biāo)題化合物和乙基2-[[[(S)-6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯的3∶2混合物(0.92g)。
1H-NMR(CDCl3)1.25-1.34(3H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.23(3H，s)，2.99-3.23(3H，m)，3.40-3.85(2H，m)，3.69(6/5H，s)，3.71(9/5H，s)，3.86(6/5H，s)，3.88(9/5H，s)，4.14-4.25(2H，m)，4.38-4.60(2H，m)，4.79-5.05(2H，m)，6.92-7.08(7/5H，m)，7.33(3/5H，d，J＝9.3Hz)，7.65(1H，m)，8.21(1H，s)。
合成實施例58乙基2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.291g)的四氫呋喃溶液(10mL)中逐滴加入吡啶(0.243mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.551g)。逐滴加入三乙胺(0.418mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌2.5小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(15mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(10mL)中。加入2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(0.723g)、三乙胺(0.528mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，混合物在60℃下攪拌17小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(40mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2洗脫)，再硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后乙酸乙酯洗脫)得到為無色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.44g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05(2H，m)，2.18(3H，s)，3.08(3H，bs)，3.34(3H，s)，3.54(2H，t，J＝6.1Hz)，3.61-4.01(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，4.21(2H，t，J＝7.1Hz)，4.38-4.54(2H，m)，4.81-5.12(2H，m)，6.68(1H，d，J＝5.6Hz)，7.34-7.48(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.27(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例592-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.291g)的四氫呋喃溶液(10mL)中逐滴加入吡啶(0.243mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌30分鐘后，加入在參考實施例27中得到的2-苯胺乙基乙酸酯鹽酸鹽(0.647g)。逐滴加入三乙胺(0.419mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(10mL)中。加入2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.877g)、三乙胺(0.641mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，混合物在60℃下攪拌16小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(40mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2洗脫)，再硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯洗脫)得到為無色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.93g)。
1H-NMR(CDCl3)1.99(3H，s)，2.07(3H.s)，2.19(3H，s)，3.35(3H，s)，3.54(2H，t，J＝6.2Hz)，4.09(2H，t，J＝6.2Hz)，4.14-4.40(4H，m)，4.80(1H，d，J＝13.7Hz)，5.00(1H，d，J＝13.7Hz)，6.71(1H，d，J＝5.7Hz)，7.03-7.34(7H，m)，7.38(1H，m)，7.65(1H，m)，8.32(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例602-[[[5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.174g)的四氫呋喃溶液(8mL)中逐滴加入吡啶(0.146mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。在冰水冷卻下攪拌1小時，加入在參考實施例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.330g)。逐滴加入三乙胺(0.250mL)的四氫呋喃溶液(1mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(8mL)中。加入5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.432g)、三乙胺(0.279mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.008g)，混合物在60℃下攪拌17.5小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2、然后1∶1洗脫)，再硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1、然后乙酸乙酯洗脫)得到為淺黃色無定形固體的標(biāo)題化合物和2-[[[6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]甲基氨基]乙基碳酸乙酯的1∶1混合物(0.09g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，3.06(3H，s)，3.42-3.98(2H，m)，3.87(3H，s)，3.90(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.36-4.54(2H，m)，4.90(1H，d，J＝13.2Hz)，4.98(1H，d，J＝13.2Hz)，6.54(0.5H，t，J＝73.5Hz)，6.61(0.5H，t，J＝73.5Hz)，6.78(1H，d，J＝5.3Hz)，7.15-7.25(1.5H，m)，7.44(0.5H，d，J＝9.0Hz)，7.59(0.5H，s)，7.80(0.5H，d，J＝9.0Hz)，8.17(1H，d，J＝5.3Hz)。
合成實施例612-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯 將在參考實施例54中得到的1-甲基哌啶-4-羧酸2-(甲基氨基)乙酯二鹽酸鹽(0.98g)加入至四氫呋喃(50mL)中，混合物攪拌片刻，向其中加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.53g)。冰水冷卻后，逐滴加入三乙胺(2.01mL)的四氫呋喃溶液(50mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100mL)，混合物用碳酸氫鈉水溶液(100mL)和飽和鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.74g)、三乙胺(0.56mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.049g)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝7∶3、然后乙酸乙酯、再甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19洗脫)得到為黃綠色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.78g)。
1H-NMR(CDCl3)1.65-2.05(6H，m)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.24-2.38(1H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.07(3H，bs)，3.40-4.10(2H，br)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.40(2H，m)，4.80-5.10(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.47(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
合成實施例622-[[4-(氨基羰基)苯基][[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.45g)的四氫呋喃溶液(20mL)中逐滴加入在參考實施例55中得到的2-[[4-(氨基羰基)苯基]氨基]乙基乙酸酯(0.67g)和三乙胺(0.63mL)的四氫呋喃溶液(10mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(30mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.63mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝4∶6、然后6∶4、再8∶2洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(1.26g)。
1H-NMR(CDCl3)1.99(3H，s)，2.26(3H，s)，4.15-4.55(4H，m)，4.41(2H，q，J＝7.9Hz)，4.80-5.20(2H，br)，6.69(1H，d，J＝5.7Hz)，7.26-7.38(3H，m)，7.48(2H，d，J＝8.9Hz)，7.54(2H，d，J＝8.9Hz)，7.66-7.73(1H，m)，8.39(1H，d，J＝5.7Hz)。
合成實施例632-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基1-甲基-4-哌啶基碳酸酯 將在參考實施例56中得到的2-(甲基氨基)乙基1-甲基-4-哌啶基碳酸酯二鹽酸鹽(1.01g)加入至四氫呋喃(30mL)中，攪拌片刻后，加入冰水冷卻的雙(三氯甲基)碳酸酯(0.69g)，再逐滴加入三乙胺(1.95mL)的四氫呋喃溶液(10mL)。在冰水冷卻下攪拌1小時，在室溫下攪拌1小時，過濾除去析出的固體。減壓濃縮后，加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用冰水冷卻的碳酸氫鈉水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。該層減壓濃縮，將殘余物溶解于四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.63mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮后，向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、然后乙酸乙酯、再甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19洗脫)得到為黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.70g)。
1H-NMR(CDCl3)1.70-1.86(2H，m)，1.90-2.04(2H，m)，2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，2.10-2.35(2H，m)，2.60-2.72(2H，m)，3.08(3H，bs)，3.40-4.20(2H，br)，4.39(2H，q，J＝7.9Hz)，4.44(2H，m)，4.60-4.74(1H，m)，4.80-5.15(2H，br)，6.65(1H，d，J＝5.9Hz)，7.35-7.52(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.5Hz)，8.35(1H，d，J＝5.9Hz)。
合成實施例642-[[4-(氨基羰基)苯基][[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯 在冰水冷卻下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.12g)的四氫呋喃溶液(5mL)中逐滴加入在參考實施例55中得到的2-[[4-(氨基羰基)苯基]氨基]乙基乙酸酯(0.22g)和三乙胺(0.17mL)的四氫呋喃溶液(5mL)中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將殘余物溶解于四氫呋喃(10mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.37g)、三乙胺(0.28mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，混合物在60℃下攪拌1小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液(20mL)，混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7、然后5∶5、再8∶2洗脫)得到為淺黃色無定形固體的標(biāo)題化合物(0.34g)。
1H-NMR(CDCl3)1.99(3H，s)，2.26(3H，s)，4.15-4.55(4H，m)，4.41(2H，q，J＝7.9Hz)，4.80-5.20(2H，br)，6.69(1H，d，J＝5.9Hz)，7.26-7.40(3H，m)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65-7.74(1H，m)，8.38(1H，d，J＝5.9Hz)。
合成實施例65(-)-乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯 將根據(jù)描述在JP-A-63-146882中的方法合成得到的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶用制備性HPLC處理進(jìn)行光學(xué)拆分，得到其(-)光學(xué)異構(gòu)形式(0.10g)。向該形式的四氫呋喃溶液(5mL)中加入在參考實施例34中得到的乙基2-[(氯羰基)(甲基)氨基]乙基碳酸酯(0.081g)、三乙胺(0.080mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.007g)，混合物在50℃下攪拌18小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1洗脫)得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(0.053g)。
1H-NMR(CDCl3)1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(6H，s)，3.15，3.32(全部3H，s)，3.73(3H，s)，3.90-4.55(9H，m)，4.85(1H，d，J＝13.2Hz)，4.97(1H，d，J＝13.2Hz)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，s)。
合成實施例66(+)-乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯
將根據(jù)描述在JP-A-63-146882中的方法合成得到的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶用制備性HPLC處理進(jìn)行光學(xué)拆分，得到其(+)光學(xué)異構(gòu)形式(0.10g)。向該形式的四氫呋喃溶液(5mL)中加入在參考實施例34中得到的乙基2-[(氯羰基)(甲基)氨基]乙基碳酸酯(0.081g)、三乙胺(0.080mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.007g)，混合物在50℃下攪拌18小時。減壓濃縮后，向殘余物中加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯層用飽和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1洗脫)得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物和(+)-乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯的2∶1混合物(0.115g)。
1H-NMR(CDCl3)1.20-1.38(3H，m)，2.24(6H，s)，3.08，3.15，3.33(全部3H，s)，3.73(3H，s)，3.88-4.55(9H，m)，4.78-5.05(2H，m)，6.80，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21，8.22(全部1H，s)。
實施例1將下述組分247.7g蘭索拉唑R-異構(gòu)體(后文稱作‘化合物A’)、184.6g碳酸鎂、492.2g凈化蔗糖、299.9g玉米淀粉和329.6g低取代的羥丙基纖維素均勻混和得到撒粉(dusting powder)。將880g蔗糖·淀粉微球(商品名Nonpareil-101，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)填入離心流體床制粒機(jī)(CF-360，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)中，在噴霧羥丙基纖維素溶液(2w/w％)的同時，將蔗糖·淀粉微球用上述撒粉包衣，從而制備得到微球顆粒劑。該微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，然后通過圓形篩得到710μm-1400μm的顆粒劑。
300.0mg上述顆粒劑的組成蔗糖·淀粉微球110.0mg化合物A 30.0mg碳酸鎂22.4mg凈化蔗糖 59.8mg玉米淀粉 36.4mg低取代的羥丙基纖維素 40.0mg羥丙基纖維素 1.4mg總量 300.0mg實施例2將25g Macrogol 6000和10g聚山梨醇酯80溶解于1206g凈化水中，在所得到的溶液中分散78g滑石、25g氧化鈦和866.7g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(固相含量為260g)得到腸包衣溶液。將在實施例1中得到的顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫45℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度200rpm、包衣溶液噴霧速率3.8g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，接著在其通過圓形篩的同時進(jìn)行干燥得到具有下述組成的710μm-1400μm的腸包衣顆粒劑。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
369.2mg上述腸包衣顆粒劑的組成實施例1的顆粒劑 300.0mg甲基屏息酸共聚物L(fēng)D 148.7mg(固相含量為44.6mg)滑石13.8mgMacrogol 6000 4.4mg氧化鈦 4.4mg聚山梨醇酯802.0mg
總量 369.2mg實施例3將36g甲基丙烯酸共聚物S、12g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例2中得到的腸包衣顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度150rpm、包衣溶液噴霧速率3.3g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到710μm-1400μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
605.5mg上述控釋顆粒劑的組成實施例2的腸包衣顆粒劑369.2mg甲基丙烯酸共聚物S110.8mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng)36.9mg滑石 73.8mg檸檬酸三乙酯 14.8mg總量 605.5mg實施例4將24g甲基丙烯酸共聚物S、24g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例2中得到的腸包衣顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度150rpm、包衣溶液噴霧速率3.3g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到710μm-1400μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
605.5mg上述控釋顆粒劑的組成實施例2的腸包衣顆粒劑369.2mg甲基丙烯酸共聚物S73.85mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng)73.85mg滑石 73.8mg檸檬酸三乙酯 14.8mg總量 605.5mg實施例5將104mg在實施例2中得到的腸包衣顆粒劑和500mg在實施例3中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入205mg聚環(huán)氧乙烷(商品名Polyox WSRCoagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入兩枚膠囊#0中得到膠囊劑。
實施例6將104mg在實施例2中得到的腸包衣顆粒劑和500mg在實施例4中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入205mg聚環(huán)氧乙烷(商品名Polyox WSRCoagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入兩枚膠囊#0中得到膠囊劑。
實施例7將300g化合物A、105g碳酸鎂、195g凈化蔗糖和75g低取代的羥丙基纖維素均勻混和得到用于活性成分層的撒粉。將75g凈化蔗糖、48.8g氧化鈦和18.8g低取代的羥丙基纖維素均勻混和得到用于中間層的撒粉。將375g蔗糖·淀粉微球(商品名Nonpareil-101，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)填入離心流體床制粒機(jī)(CF-360，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)中，在噴霧羥丙基纖維素溶液(2w/w％)的同時，將蔗糖·淀粉微球用上述用于活性成分層的撒粉包衣，這樣制備得到微球顆粒劑。然后，在噴霧羥丙基纖維素溶液(2w/w％)的同時，將所得到的微球顆粒劑用上述用于中間層的撒粉包衣得到微球顆粒劑。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，通過圓形篩得到710μm-1400μm的撒粉。
120.0mg上述顆粒劑的組成蔗糖·淀粉微球 37.5mg羥丙基纖維素0.75mg用于活性成分層的撒粉化合物A 30.0mg碳酸鎂 10.5mg凈化蔗糖19.5mg低取代的羥丙基纖維素7.5mg用于中間層的撒粉凈化蔗糖7.5mg低取代的羥丙基纖維素1.875mg氧化鈦 4.875mg總量120.0mg實施例8將25g Macrogol 6000和10g聚山梨醇酯80溶解于1206g凈化水中，在所得到的溶液中分散78g滑石、25g氧化鈦和866.7g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(固相含量為260g)得到腸包衣溶液。將在實施例7中得到的顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫45℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度200rpm、包衣溶液噴霧速率3.8g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，然后在其通過圓形篩的同時進(jìn)行干燥得到具有下述組成的710μm-1400μm腸包衣顆粒劑。所得到的微球顆粒劑在40℃真空干燥16小時。
149.86mg上述腸包衣顆粒劑的組成實施例7的顆粒劑 120.00mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D65mg
(固相含量為19.5mg)滑石 5.85mgMacrogol 6000 1.88mg氧化鈦1.88mg聚山梨醇酯80 0.75mg總量 149.86mg實施例9將36g甲基丙烯酸共聚物S、12g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑用上述包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度150rpm、包衣溶液噴霧速率3.3g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到710μm-1400μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
245.86mg上述控釋顆粒劑的組成實施例8的腸包衣顆粒劑 149.86mg甲基丙烯酸共聚物S 45.00mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng) 15.00mg滑石 30.00mg檸檬酸三乙酯 6.00mg總量 245.86mg實施例10將24g甲基丙烯酸共聚物S、24g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑用上述包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度150rpm、包衣溶液噴霧速率3.3g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到710μm-1400μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
245.86mg上述控釋顆粒劑的組成實施例8的腸包衣顆粒劑149.86mg甲基丙烯酸共聚物S30.00mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng)30.00mg滑石 30.00mg檸檬酸三乙酯 6.00mg總量 245.86mg實施例11將35.5mg在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑和175mg在實施例9中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入70.2mg聚環(huán)氧乙烷(商品名PolyoxWSR Coagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例12將35.5mg在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑和175mg在實施例10中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入70.2mg聚環(huán)氧乙烷(商品名PolyoxWSR Coagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
試驗實施例1向禁食的畢爾格犬(beagle dog)使用30ml水口服給藥在實施例5中得到的膠囊劑。在給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、7小時、8小時以及10小時時，化合物A的血漿濃度分別為186ng/mL、132ng/mL、107ng/mL、303ng/mL、355ng/mL、216ng/mL以及113ng/mL。
試驗實施例2向禁食的畢爾格犬使用30ml水口服給藥在實施例6中得到的膠囊劑。在給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、7小時、8小時以及10小時時，化合物A的血漿濃度分別為192ng/mL、137ng/mL、473ng/mL、478ng/mL、364ng/mL、257ng/mL以及28ng/mL。
試驗實施例3向禁食的畢爾格犬使用30ml水口服給藥在實施例11中得到的膠囊劑。在給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、7小時、8小時以及10小時時，化合物A的血漿濃度分別為308ng/mL、245ng/mL、323ng/mL、81ng/mL、39ng/mL、26ng/mL以及0ng/mL。
試驗實施例24向禁食的畢爾格犬使用30ml水口服給藥在實施例12中得到的膠囊劑。在給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、7小時、8小時以及10小時時，化合物A的血漿濃度分別為160ng/mL、319ng/mL、631ng/mL、371ng/mL、230ng/mL、144ng/mL以及25ng/mL。
實施例13將36g甲基丙烯酸共聚物S、12g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑用上述包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度150rpm、包衣溶液噴霧速率3.3g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到710μm-1400μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
221.86mg上述控釋顆粒劑的組成實施例8的腸包衣顆粒劑149.86mg甲基丙烯酸共聚物S33.75mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng)11.25mg滑石 22.5mg檸檬酸三乙酯 4.5mg總量 221.86mg實施例14將24g甲基丙烯酸共聚物S、24g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑用上述包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度150rpm、包衣溶液噴霧速率3.3g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到710μm-1400μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
221.86mg上述控釋顆粒劑的組成實施例8的腸包衣顆粒劑149.86mg甲基丙烯酸共聚物S22.5mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng)22.5mg滑石 22.5mg檸檬酸三乙酯 4.5mg總量 221.86mg實施例15
將35.5mg在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑和168mg在實施例13中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入68.2mg聚環(huán)氧乙烷(商品名PolyoxWSR Coagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例16將35.5mg在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑和168mg在實施例14中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入68.2mg聚環(huán)氧乙烷(商品名PolyoxWSR Coagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例17將35.5mg在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑和168mg在實施例13中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#3中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例18將35.5mg在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑和168mg在實施例14中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#3中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
試驗實施例5向禁食的畢爾格犬使用30ml水口服給藥在實施例14中得到的膠囊劑。在給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、7小時、8小時以及10小時時，化合物A的血漿濃度分別為403ng/mL、687ng/mL、803ng/mL、463ng/mL、329ng/mL、217ng/mL以及65ng/mL。
實施例19將100g在實施例1中得到的顆粒劑填入離心流體床制粒機(jī)(CF-mini，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)，在噴霧羥丙基纖維素溶于異丙醇(8w/w％)中的溶液的同時，在該顆粒劑上用作為崩解劑的Ac-Di-Sol以占顆粒劑32w/w％的比例進(jìn)行包衣，從而得到微球顆粒劑(sphereical granule)。該微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，通過圓形篩得到1400μm或更小的顆粒劑。
實施例20將24g基甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物RS溶解于丙酮(120g)和異丙醇(288g)中，在所得到的溶液中分散48g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例19中得到的顆粒劑用上述包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度150rpm、包衣溶液噴霧速率3.1g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到710μm-1700μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
130.0mg上述控釋顆粒劑的組成實施例19的顆粒劑 100mg甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS 10.0mg滑石 20.0mg總量 130.0mg實施例21將104mg在實施例2中得到的腸包衣顆粒劑和420mg在實施例20中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入175mg聚環(huán)氧乙烷(商品名PolyoxWSR Coagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入兩枚凝膠膠囊#0中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例22將104mg在實施例2中得到的腸包衣顆粒劑和420mg在實施例20中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入兩枚凝膠膠囊#0中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
試驗實施例6
向禁食的畢爾格犬使用30ml水口服給藥在實施例21中得到的膠囊劑。在給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、7小時、8小時以及10小時時，化合物A的血漿濃度分別為657ng/mL、406ng/mL、223ng/mL、504ng/mL、399ng/mL、228ng/mL以及50ng/mL。
實施例23將36g甲基丙烯酸共聚物S、12g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例19中得到的腸包衣顆粒劑用上述包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度150rpm、包衣溶液噴霧速率3.3g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到710μm-1400μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
164.0mg上述控釋顆粒劑的組成實施例19的顆粒劑 100mg甲基丙烯酸共聚物S30.0mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng)10.0mg滑石 20.0mg檸檬酸三乙酯 4.0mg總量 164.0mg實施例24將104mg在實施例2中得到的腸包衣顆粒劑和614mg在實施例23中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入239mg聚環(huán)氧乙烷(商品名PolyoxWSR Coagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入兩枚凝膠膠囊#0中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例25
將104mg在實施例2中得到的腸包衣顆粒劑和614mg在實施例23中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入兩枚凝膠膠囊#0中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
試驗實施例7向禁食的畢爾格犬使用30ml水口服給藥在實施例24中得到的膠囊劑。在給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、7小時、8小時以及10小時時，化合物A的血漿濃度分別為106ng/mL、135ng/mL、639ng/mL、129ng/mL、49ng/mL、16ng/mL以及0ng/mL。
對比實施例1向禁食的畢爾格犬使用30ml水口服給藥在實施例2中得到的一枚凝膠膠囊劑#0(它用414mg腸包衣顆粒劑填充)。在給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、7小時、8小時以及10小時時，化合物A的血漿濃度分別為2,068ng/mL、689ng/mL、70ng/mL、0ng/mL、0ng/mL、0ng/mL以及0ng/mL。
實施例26將150g化合物A、50g碳酸鎂、25g低取代的羥丙基纖維素以及25g羥丙基纖維素懸浮于1420g凈化水中得到噴霧溶液。將200g結(jié)晶纖維素(微球)填入攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)中，用上述噴霧溶液在下述條件下進(jìn)行噴霧進(jìn)口氣溫62℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度300rpm、包衣溶液噴霧速率10g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2得到具有下述組成的微球顆粒劑。所得到的微球顆粒劑在40℃真空干燥，然后通過圓形篩得到500μm-1400μm的控釋顆粒劑。
41.24mg上述顆粒劑的組成結(jié)晶纖維素(微球) 22.5mg化合物A11.25mg碳酸鎂 3.75mg低取代的羥丙基纖維素 10.0mg羥丙基纖維素 1.87mg
總量 41.24mg實施例27將90g化合物A、31.5g碳酸鎂、58.5g凈化蔗糖和22.5g低取代的羥丙基纖維素均勻混和得到用于活性成分層的撒粉。將110g在實施例26中得到的顆粒劑填入離心流體床制粒機(jī)(CF-mini，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)中，然后在噴霧羥丙基纖維素溶液(2w/w％)的同時用上述活性成分層的撒粉包衣，從而得到具有下述組成的微球顆粒劑。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，然后通過圓形篩得到710μm-1400μm的顆粒劑。
118.03mg上述顆粒劑的組成實施例26的顆粒劑41.25mg化合物A 33.75mg碳酸鎂 11.81mg凈化蔗糖21.94mg低取代的羥丙基纖維素8.44mg羥丙基纖維素0.84mg總量118.03mg實施例28將在實施例27中得到的顆粒劑用用于中間層的包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)包衣，然后完整干燥得到具有下述組成的顆粒劑。該用于中間層的包衣溶液通過將20.09g羥丙基甲基纖維素2910溶解于361.55g凈化水中然后再在所得到的溶液中分散8.03g氧化鈦和12.05g滑石得到。包衣操作在下述條件下進(jìn)行進(jìn)口氣溫62℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度200rpm、包衣溶液噴霧速率3.0g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，然后通過圓形篩得到710μm-1400μm的顆粒劑。
133.03mg上述用中間層包衣的顆粒劑的組成實施例27的顆粒劑 118.03mg
羥丙基甲基纖維素2910 7.5mg滑石 4.5mg氧化鈦3.0mg總量 133.03mg實施例29將25g Macrogol 6000和10g聚山梨醇酯80溶解于1206g凈化水中，在所得到的溶液中分散78g滑石、25g氧化鈦和866.7g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(固相含量為260g)得到腸包衣溶液。將在實施例28中得到的顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫45℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度200rpm、包衣溶液噴霧速率3.8g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，接著在其通過圓形篩的同時進(jìn)行干燥得到具有下述組成的710μm-1400μm的腸包衣顆粒劑。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
165.18mg上述腸包衣顆粒劑的組成實施例28的顆粒劑 133.03mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D70mg(固相含量為21mg)滑石 6.30mgMacrogol 6000 2.02mg氧化鈦2.02mg聚山梨醇酯80 0.81mg總量 165.18mg實施例30將36g甲基丙烯酸共聚物S、12g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例28中得到的腸包衣顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度100rpm、包衣溶液噴霧速率3.0g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到1180μm-1700μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
196.88mg上述控釋顆粒劑的組成實施例28的顆粒劑 133.03mg甲基丙烯酸共聚物S29.93mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng)9.98mg滑石 19.95mg檸檬酸三乙酯 3.99mg總量 196.88mg實施例31將24g甲基丙烯酸共聚物S、24g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例28中得到的腸包衣顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度100rpm、包衣溶液噴霧速率3.0g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到1180μm-1700μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
196.88mg上述控釋顆粒劑的組成實施例28的顆粒劑 133.03mg甲基丙烯酸共聚物S 19.95mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng) 19.95mg滑石 19.95mg
檸檬酸三乙酯3.99mg總量196.88mg實施例32將28mg在實施例29中得到的腸包衣顆粒劑和98.7mg在實施例30中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入42.3mg聚環(huán)氧乙烷(商品名PolyoxWSR Coagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例33將28mg在實施例29中得到的腸包衣顆粒劑和98.7mg在實施例31中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入42.3mg聚環(huán)氧乙烷(商品名PolyoxWSR Coagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例34將56mg在實施例29中得到的腸包衣顆粒劑和197.4mg在實施例30中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于60mg化合物A)。
實施例35將84mg在實施例29中得到的腸包衣顆粒劑和296.1mg在實施例30中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于90mg化合物A)。
實施例36將42mg在實施例29中得到的腸包衣顆粒劑和148.05mg在實施例30中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#3中得到膠囊劑(相當(dāng)于45mg化合物A)。
實施例37
將48g甲基丙烯酸共聚物S和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例30中得到的顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度100rpm、包衣溶液噴霧速率3.0g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到1180μm-1700μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
207.52mg上述控釋顆粒劑的組成實施例30的顆粒劑 196.88mg甲基丙烯酸共聚物S 6.65mg滑石 3.32mg檸檬酸三乙酯 0.67mg總量 207.52mg實施例38將48g甲基丙烯酸共聚物S和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例31中得到的顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度150rpm、包衣溶液噴霧速率3.3g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到1180μm-1700μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
207.52mg上述控釋顆粒劑的組成實施例31的顆粒劑 196.88mg甲基丙烯酸共聚物S6.65mg
滑石 3.32mg檸檬酸三乙酯 0.67mg總量 207.52mg實施例39將28mg在實施例29中得到的腸包衣顆粒劑和103.8mg在實施例37中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入43.9mg聚環(huán)氧乙烷(商品名PolyoxWSR Coagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例40將28mg在實施例29中得到的腸包衣顆粒劑和103.8mg在實施例38中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入43.9mg聚環(huán)氧乙烷(商品名PolyoxWSR Coagulant，Dow Chemicai Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例41將56mg在實施例29中得到的腸包衣顆粒劑和207.5mg在實施例37中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于60mg化合物A)。
實施例42將84mg在實施例29中得到的腸包衣顆粒劑和311.3mg在實施例37中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于90mg化合物A)。
實施例43將42mg在實施例29中得到的腸包衣顆粒劑和155.6mg在實施例37中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#3中得到膠囊劑(相當(dāng)于45mg化合物A)。
實施例44將300g化合物A、105g碳酸鎂、195g凈化蔗糖和75g低取代的羥丙基纖維素均勻混和得到用于活性成分層的撒粉。將75g凈化蔗糖、48.8g氧化鈦和18.8g低取代的羥丙基纖維素均勻混和得到用于中間層的撒粉。將375g蔗糖·淀粉微球(商品名Nonpareil-101，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)填入離心流體床制粒機(jī)(CF-360，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)中，在噴霧羥丙基纖維素溶液(2w/w％)的同時，將蔗糖·淀粉微球用上述用于活性成分層的撒粉包衣，這樣制備得到微球顆粒劑。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，通過圓形篩得到710μm-1400μm的撒粉。
158.07mg上述顆粒劑的組成蔗糖·淀粉微球 56.25mg羥丙基纖維素 0.57mg用于活性成分層的撒粉化合物A45.00mg碳酸鎂 15.75mg凈化蔗糖 29.25mg低取代的羥丙基纖維素 11.25mg總量 158.07mg實施例45將在實施例44中得到的顆粒劑用用于中間層的包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)包衣，然后完整干燥得到具有下述組成的顆粒劑。該用于中間層的包衣溶液通過將20.09g羥丙基甲基纖維素2910溶解于361.55g凈化水中然后再在所得到的溶液中分散8.03g氧化鈦和12.05g滑石得到。包衣操作在下述條件下進(jìn)行進(jìn)口氣溫62℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度200rpm、包衣溶液噴霧速率3.0g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，然后通過圓形篩得到710μm-1400μm的顆粒劑。
188.07mg上述用中間層包衣的顆粒劑的組成實施例44的顆粒劑158.07mg羥丙基甲基纖維素291015.00mg滑石9.00mg氧化鈦 6.00mg總量188.07mg實施例46將36g甲基丙烯酸共聚物S、12g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和4.8g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(69.12g)和無水乙醇(622.08g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散24g滑石得到包衣溶液。將100g在實施例45中得到的顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(SPIR-A-FLOW，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫30℃、轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度100rpm、包衣溶液噴霧速率3.0g/分鐘以及噴霧氣壓1.0kg/cm2，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到1180μm-1700μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時。
278.35mg上述控釋顆粒劑的組成實施例45的顆粒劑188.07mg甲基丙烯酸共聚物S 42.32mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng) 14.11mg滑石28.21mg檸檬酸三乙酯5.64mg總量278.35mg實施例47將35.5mg在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑和139.2mg在實施例46中得到的控釋顆粒劑混和，向其中加入58.2mg聚環(huán)氧乙烷(商品名PolyoxWSR Coagulant，Dow Chemical Co.，Ltd.制造)得到混合物。所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例48將71mg在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑和278.35mg在實施例46中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于60mg化合物A)。
實施例49將106.5mg在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑和417.5mg在實施例46中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于90mg化合物A)。
實施例50將53.3mg在實施例8中得到的腸包衣顆粒劑和208.8mg在實施例46中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于45mg化合物A)。
實施例51將824.4g化合物A、303.2g碳酸鎂、1062g凈化蔗糖和228.2g低取代的羥丙基纖維素均勻混和得到用于活性成分層的撒粉。將722.4g蔗糖·淀粉微球(商品名Nonpareil-101，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)填入離心流體床制粒機(jī)(CF-360，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)中，在噴霧羥丙基纖維素溶液(2w/w％)的同時，將蔗糖·淀粉微球用上述用于活性成分層的撒粉包衣，這樣制備得到微球顆粒劑。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，通過圓形篩得到710μm-1400μm的撒粉。
86.67mg上述顆粒劑的組成蔗糖·淀粉微球 20.64mg羥丙基纖維素0.24mg用于活性成分層的撒粉化合物A 22.50mg碳酸鎂 8.25mg
凈化蔗糖 28.83mg低取代的羥丙基纖維素 6.21mg總量 86.67mg實施例52將在實施例51中得到的顆粒劑用用于中間層的包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(MP-10，Powrex Co.，Ltd.制造)包衣，然后完整干燥得到具有下述組成的顆粒劑。該用于中間層的包衣溶液通過將270.0g羥丙基甲基纖維素2910溶解于4874g凈化水中然后再在所得到的溶液中分散163.5g氧化鈦和108g滑石得到。包衣操作在下述條件下進(jìn)行進(jìn)口氣溫67℃、進(jìn)氣體積1.5m3/分鐘、包衣溶液噴霧速率12.0g/分鐘、噴霧氣壓0.28MPa以及噴霧氣體體積90Nl/小時。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，然后通過圓形篩得到710μm-1400μm的顆粒劑。
97.50mg上述用中間層包衣的顆粒劑的組成實施例51的顆粒劑86.67mg羥丙基甲基纖維素29105.40mg滑石2.16mg氧化鈦 3.27mg總量97.50mg實施例53將57.60g Macrogol 6000和26.40g聚山梨醇酯80溶解于2724g凈化水中，在所得到的溶液中分散174g滑石、57.6g氧化鈦和19323g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(固相含量為579.6g)得到腸包衣溶液。將在實施例52中得到的顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(MP-10，Powrex Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫65℃、進(jìn)氣體積1.5m3/分鐘、包衣溶液噴霧速率15.0g/分鐘、噴霧氣壓0.30MPa以及噴霧氣體體積90Nl/小時。接著在其通過圓形篩的同時進(jìn)行干燥得到具有下述組成的710μm-1400μm的腸包衣顆粒劑。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，然后向1918g該顆粒劑中加入0.96g滑石和0.96g氣相二氧化硅(aerosil)得到腸包衣顆粒劑。
120.0mg上述腸包衣顆粒劑的組成實施例52的顆粒劑 97.5mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D 48.3mg(固相含量為14.49mg)滑石 4.35mgMacrogol 6000 1.44mg氧化鈦 1.44mg聚山梨醇酯80 0.66mg滑石 0.06mg氣相二氧化硅 0.06mg總量 120.0mg實施例54將1131g化合物A、303.2g碳酸鎂、750.1g凈化蔗糖和226.8g低取代的羥丙基纖維素均勻混和得到用于活性成分層的撒粉。將720.0g蔗糖·淀粉微球(商品名Nonpareil-101，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)填入離心流體床制粒機(jī)(CF-360，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)中，在噴霧羥丙基纖維素溶液(2w/w％)的同時，將蔗糖·淀粉微球用上述用于活性成分層的撒粉包衣，這樣制備得到微球顆粒劑。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，通過圓形篩得到710μm-1400μm的撒粉。
189.0mg上述顆粒劑的組成蔗糖·淀粉微球45.0mg羥丙基纖維素 0.54mg用于活性成分層的撒粉化合物A 67.5mg碳酸鎂18.0mg凈化蔗糖 44.46mg低取代的羥丙基纖維素 13.5mg
總量 189.0mg實施例55將在實施例54中得到的顆粒劑用用于中間層的包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(MP-10，Powrex Co.，Ltd.制造)包衣，然后完整干燥得到具有下述組成的顆粒劑。該用于中間層的包衣溶液通過將236.4g羥丙基甲基纖維素2910溶解于4255g凈化水中然后再在所得到的溶液中分散141.6g氧化鈦和94.8g滑石得到。包衣操作在下述條件下進(jìn)行進(jìn)口氣溫65℃、進(jìn)氣體積1.5m3/分鐘、包衣溶液噴霧速率12.0g/分鐘、噴霧氣壓0.26MPa以及噴霧氣體體積90Nl/小時。所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，然后通過圓形篩得到710μm-1400μm的顆粒劑。
212.64mg上述用中間層包衣的顆粒劑的組成實施例54的顆粒劑189.0mg羥丙基甲基纖維素291011.82mg滑石4.74mg氧化鈦 7.08mg總量212.64mg實施例56將382.8g甲基丙烯酸共聚物S、127.7g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和50.88g檸檬酸三乙酯溶解于凈化水(734.8g)和無水乙醇(6614g)的混和溶液中，在所得到的溶液中分散255.1g滑石得到包衣溶液。將在實施例55中得到的顆粒劑用上述腸包衣溶液利用攪拌流化床制粒機(jī)(MP-10，Powrex Co.，Ltd.制造)在下述條件下包衣進(jìn)口氣溫65℃、進(jìn)氣體積1.5m3/分鐘、包衣溶液噴霧速率15.0g/分鐘、噴霧氣壓0.30MPa以及噴霧氣體體積90Nl/小時，得到具有下述組成的控釋顆粒劑，將其用由pH決定可溶性的控釋包衣層(在超過一定pH值的環(huán)境下釋出活性成分)包衣。所得到的微球顆粒劑通過圓形篩得到1180μm-1700μm的控釋顆粒劑。然后將所得到的微球顆粒劑在40℃下真空干燥16小時，然后向1101g該顆粒劑中加入0.525g滑石和0.525g氣相二氧化硅得到腸包衣顆粒劑。
315.0mg上述控釋顆粒劑的組成實施例55的顆粒劑 212.64mg甲基丙烯酸共聚物S47.85mg甲基丙烯酸共聚物L(fēng)15.96mg滑石 31.89mg檸檬酸三乙酯 6.36mg滑石 0.15mg氣相二氧化硅 0.15mg總量 315.0mg實施例57將120mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和315mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于90mg化合物A)。
實施例58將80mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和210mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于60mg化合物A)。
實施例59將40mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和105mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#3中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例60將240mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和210mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于90mg化合物A)。
實施例61將160mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和280mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于90mg化合物A)。
實施例62將192mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和252mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于90mg化合物A)。
實施例63將160mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和210mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于75mg化合物A)。
實施例64將100mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和262.5mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于75mg化合物A)。
實施例65將133.3mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和233.3mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于75mg化合物A)。
實施例66將200mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和175mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#1中得到膠囊劑(相當(dāng)于75mg化合物A)。
實施例67
將106.7mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和186.7mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于60mg化合物A)。
實施例68將128mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和168mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于60mg化合物A)。
實施例69將160mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和140mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于60mg化合物A)。
實施例70將60mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和157.5mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于45mg化合物A)。
實施例71將120mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和105mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于45mg化合物A)。
實施例72將80mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和140mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于45mg化合物A)。
實施例73將96mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和126mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#2中得到膠囊劑(相當(dāng)于45mg化合物A)。
實施例74將53.3mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和93.3mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#3中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例75將64mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和84mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#3中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
實施例76將80mg在實施例53中得到的腸包衣顆粒劑和70mg在實施例56中得到的控釋顆粒劑混和，所得到的混合物填入一枚膠囊#3中得到膠囊劑(相當(dāng)于30mg化合物A)。
工業(yè)適用性由于本發(fā)明的控釋制劑可以通過控制活性成分在長時間內(nèi)釋出而延長治療效果，因此它可以獲得使用低劑量進(jìn)行治療的效力和降低因血藥濃度升高而引起的副作用、以及減少給藥時間。
權(quán)利要求
1.一種膠囊劑，它含有其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑以及形成凝膠的聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊劑，其中活性成分的釋出通過形成在含有活性成分的核芯顆粒上的控釋包衣層控制。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的膠囊劑，其中該控釋包衣層含有由pH決定可溶性的聚合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的膠囊劑，其中該控釋包衣層是控制擴(kuò)散層。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊劑，其中活性成分的釋出通過將活性成分分散于構(gòu)成片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑的控釋基質(zhì)中控制。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4的膠囊劑，其中所述其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑具有形成在含活性成分的核芯顆粒上的含崩解劑的崩解層以及形成在所述崩解層上的控釋包衣層，并且活性成分的釋出在一定的滯后時間之后開始。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任意一項的膠囊劑，其中所述其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑用形成凝膠的聚合物包衣。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的膠囊劑，它進(jìn)一步還含有形成凝膠的聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項的膠囊劑，它含有兩種類型的具有不同活性成分釋出特性的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的膠囊劑，它含有具有在pH為大約5.5時釋出活性成分的腸溶衣的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑以及具有在pH為大約6.0或以上時釋出活性成分的控釋包衣層的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、7或8的膠囊劑，其中該形成凝膠的聚合物為其5％水溶液在25℃的粘度為大約3,000MPa·s的聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、7或8的膠囊劑，其中該形成凝膠的聚合物為分子量為400,000-10,000,000的聚合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求2-4或6中任意一項的膠囊劑，其中該控釋包衣層是含有一種或多種類型的選自下面的聚合物質(zhì)的層羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙基酯氯化物共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯以及聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的膠裹劑，其中該控釋包衣層由兩種或更多種類型的層構(gòu)成。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊劑，其中該控釋顆粒劑和細(xì)顆粒劑的粒子大小為大約100-1,500μm。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊劑，其中該活性成分是質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的膠囊劑，其中該PPI是由式(I’)代表的咪唑化合物或其鹽或其旋光異構(gòu)體 其中環(huán)C′是任選被取代的苯環(huán)或任選被取代的芳香單雜環(huán)，R0是氫原子、任選被取代的芳烷基、?；蝓Ｑ趸?，R1、R2和R3相同或不同且為氫原子、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基或任選被取代的氨基，Y代表氮原子或CH。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的膠囊劑，其中該咪唑化合物是蘭索拉唑。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的膠囊劑，其中PPI是蘭索拉唑的R-旋光異構(gòu)體。
20.根據(jù)權(quán)利要求1、7或8中任意一項的膠囊劑，其中該形成凝膠的聚合物是一種或多種類型的選自下面的物質(zhì)聚環(huán)氧乙烷(PEO，分子量400,000-10,000,000)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC-Na)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素以及羧乙烯基聚合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1、7或8中任意一項的膠囊劑，其中該形成凝膠的聚合物是聚環(huán)氧乙烷(分子量400,000-10,000,000)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或8的膠囊劑，其中該形成凝膠的聚合物以粉末、細(xì)顆?；蝾w粒的形式加入。
23.根據(jù)權(quán)利要求3的膠囊劑，其中該由pH決定可溶性的聚合物是甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。
24.一種其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，所述片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑含有含由式(I’)代表的咪唑化合物或其鹽或其旋光異構(gòu)體作為活性成分的核芯顆粒 其中環(huán)C′是任選被取代的苯環(huán)或任選被取代的芳香單雜環(huán)，R0是氫原子、任選被取代的芳烷基、?；蝓Ｑ趸琑1、R2和R3相同或不同且為氫原子、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基或任選被取代的氨基，Y代表氮原子或CH；以及由pH決定可溶性的控釋包衣層，它含有一種類型的聚合物質(zhì)或者兩種或更多種類型的具有不同釋出特性的聚合物質(zhì)的混合物，該聚合物質(zhì)選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯以及蟲膠，所述聚合物質(zhì)在6.0-7.5的pH范圍內(nèi)是可溶的。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中在形成在核芯顆粒上的中間層上形成該由pH決定可溶性的控釋包衣層。
26.膠囊劑，它含有根據(jù)權(quán)利要求24的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑。
27.膠囊劑，它含有根據(jù)權(quán)利要求24的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑和含式(I’)代表的化合物的腸溶包衣片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該活性成分是蘭索拉唑。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的R-旋光異構(gòu)體。
30.根據(jù)權(quán)利要求24的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的S-旋光異構(gòu)體。
31.根據(jù)權(quán)利要求24的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的衍生物。
32.根據(jù)權(quán)利要求24的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的R-旋光異構(gòu)體的衍生物。
33.根據(jù)權(quán)利要求24、25或28-32中任意一項的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，它含有在含活性成分的核芯顆粒上具有的腸溶衣層、在所述腸溶衣層上的含崩解劑的崩解層以及在所述崩解層上的控釋包衣層。
34.根據(jù)權(quán)利要求28-33中任意一項的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，它用形成凝膠的聚合物包衣。
35.一種延時釋出膠囊劑，它含有根據(jù)權(quán)利要求28-33中任意一項的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑和形成凝膠的聚合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求24的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中通過兩種或更多種類型的控釋包衣層控制活性成分的釋出，并且最外面的控釋包衣層在比其里面的控釋包衣層更高的pH下是可溶的。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中里面的控釋包衣層在6.0-7.0的pH范圍內(nèi)是可溶的，最外面的控釋包衣層在7.0或以上的pH下是可溶的。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中里面的控釋包衣層在6.5-7.0的pH范圍內(nèi)是可溶的，最外面的控釋包衣層在7.0或以上的pH下是可溶的。
39.根據(jù)權(quán)利要求36的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中最外面的控釋包衣層的厚度為100μm或更小。
40.根據(jù)權(quán)利要求36的顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其中該控釋顆粒劑或細(xì)顆粒劑的粒子大小為大約100-1,500μm。
41.一種膠囊劑，它含有(i)其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑；所述片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑含有含由式(I’)代表的咪唑化合物或其鹽或其旋光異構(gòu)體作為活性成分的核芯顆粒 其中環(huán)C′是任選被取代的苯環(huán)或任選被取代的芳香單雜環(huán)，R0是氫原子、任選被取代的芳烷基、?；蝓Ｑ趸?，R1、R2和R3相同或不同且為氫原子、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基或任選被取代的氨基，Y代表氮原子或CH，和由pH決定可溶性的控釋包衣層，它含有一種類型的聚合物質(zhì)或者兩種或更多種類型的具有不同釋出特性的聚合物質(zhì)的混合物，該聚合物質(zhì)選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯以及蟲膠，所述聚合物質(zhì)在6.0-7.5的pH范圍內(nèi)是可溶的；以及(ii)含有含活性成分的核芯顆粒和溶解的腸溶衣的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑，這樣活性成分在不低于5.0或不高于6.0的pH范圍下釋出。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的膠囊劑，其中在中間層上形成該由pH決定可溶性的控釋包衣層，在含有活性成分的核芯顆粒上形成中間層。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的膠囊劑，其中該活性成分是蘭索拉唑。
44.根據(jù)權(quán)利要求41的膠囊劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的R-旋光異構(gòu)體。
45.根據(jù)權(quán)利要求41的膠囊劑，其中該活性成分是蘭索拉唑的S-旋光異構(gòu)體。
46.根據(jù)權(quán)利要求41的膠囊劑，其中該含有活性成分的核芯顆粒含有堿式無機(jī)鹽的穩(wěn)定劑。
47.根據(jù)權(quán)利要求41的膠囊劑，該其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑中的由pH決定可溶性的控釋包衣層在不低于6.5或不高于7.0的pH范圍下溶解。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的膠囊劑，其中由pH決定可溶性的控釋包衣層含有兩種或更多種類型的具有不同釋出特性的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。
49.根據(jù)權(quán)利要求41的膠囊劑，它進(jìn)一步還含有形成凝膠的聚合物。
全文摘要
通過例如將其中活性成分被控制釋出的片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑以及形成凝膠的聚合物包入膠囊中的方式，本發(fā)明提供了一種其中活性成分被控制釋出的控釋制劑，這種控釋制劑通過延緩或者減緩在胃腸道中的遷移而延時釋出活性成分。所述片劑、顆粒劑或細(xì)顆粒劑具有形成在含有活性成分的核芯顆粒上的控釋包衣層。
文檔編號A61K9/20GK1713897SQ20038010393
公開日2005年12月28日 申請日期2003年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月16日
發(fā)明者秋山洋子, 倉澤卓, 坂東博人, 永原直樹 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社