專利名稱：吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是涉及用于治療偏頭痛的化合物和組合物。
已經(jīng)有人提出了偏頭痛的疼痛可能與顱的脈管系統(tǒng)的過分?jǐn)U張有關(guān)，已知的治療偏頭痛的方法包括服用具有血管收縮性質(zhì)的化合物如麥角胺。然而，麥角胺是一種無選擇性的血管收縮藥，它使全身的血管都收縮，并且具有所不希望的、潛在危險的副作用。也可通過服用止痛劑通常與止吐劑一起來治療偏頭痛，但這種治療價值是有限的。
最近，本領(lǐng)域內(nèi)已介紹了用于治療偏頭痛的吲哚衍生物，這種衍生物是有選擇性的類似5HT1受體顯效藥并呈現(xiàn)出選擇性的血管收縮活性。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一類新的吲哚衍生物，它呈現(xiàn)出類似5HT1受體顯效藥活性并具有選擇性的血管收縮。
因此，本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽
其中
R1代表C1-6烷基;
R2代表氫原子或C1-3烷基;
n代表零或1至3的整數(shù);
在此所用的烷基可是直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基或異丙基。合適的C1-6烷基是C1-3烷基如甲基或乙基。
在優(yōu)選的一類通式(Ⅰ)化合物中，R1代表C1-3烷基，如甲基。
R2可以是氫原子但優(yōu)選為甲基。
在優(yōu)選的一類通式(Ⅰ)化合物中，n代表2。
通式(Ⅰ)范圍內(nèi)優(yōu)選的另一類化合物及其藥物上可接受的鹽具有下列通式(Ⅰa)
其中R1a代表C1-6(優(yōu)選C1-3)烷基，如甲基。以及，R2a代表氫原子或C1-3烷基如甲基根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-〔2-(甲磺?；?乙基〕-1H-吲哚及其藥物上可接受的鹽。
合適的藥物上可接受的鹽是本領(lǐng)域內(nèi)公知的那些鹽。藥物上可接受的鹽的例子包括與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，如鹽酸化物，氫溴酸化物，磷酸鹽，硫酸鹽;與有機(jī)酸形成的酸加成鹽如酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽和磺酸鹽。藥物上不可接受的其他鹽可用于通式(Ⅰ)化合物的制備中，這些構(gòu)成了本發(fā)明的另一部分。
本發(fā)明的化合物可通過由一種合適的溶劑結(jié)晶或蒸發(fā)而與溶劑分子結(jié)合從而分離出來。這就是說這樣的溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物的選擇性的類似5HT1受體顯效藥活性和選擇性血管收縮活性已在體外得到了證實。此外，本發(fā)明的化合物選擇性地使麻醉了的狗的頸動脈動脈床收縮，而對血壓的影響可以忽略不計。
本發(fā)明的化合物可用于治療與頭痛有關(guān)的疾病。特別是這些化合物可用于治療偏頭痛、叢集性頭痛、慢性發(fā)作的偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，以及用于減輕與此有關(guān)的癥狀。
因此，本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，它包括至少一種通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽，它可配制成適合任何給藥途徑的形式。這些組合物優(yōu)選采用醫(yī)藥上適用的形式，尤其是適用于人的醫(yī)藥形式。可采用常規(guī)的方法，用一種或多種藥物上可接受的載體或賦形劑方便地配制這些組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用于治療特別是用于人的醫(yī)療的通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物。將了解到用于治療包括但不局限于使用通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽作為活性治療物質(zhì)。
本發(fā)明的另一方面是還提供了在藥劑的制備中通式(Ⅰ)化合物的用途，它用于治療與頭痛有關(guān)的疾病，特別是偏頭痛、叢集性頭痛、慢性發(fā)作的偏頭痛和與血管疾病有關(guān)的頭痛。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動物包括人的方法，該方法包括服用有效量的通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽，特別是治療與頭痛有關(guān)的疾病以及減輕與此有關(guān)的癥狀。
將了解到所涉及的治療往往包括預(yù)防以及減輕所產(chǎn)生的癥狀。根據(jù)本發(fā)明，化合物可以未加工的化學(xué)制劑給藥，但活性成份優(yōu)選作為一種藥物組份。
活性成份適宜于以單位劑量形式存在。合適的單位劑量組份含有活性成份化合物的量為0.1mg至250mg。
根據(jù)本發(fā)明，化合物可配制成經(jīng)口、舌下的、頰的、腸胃外的、直腸的或鼻內(nèi)給藥的形式，或配制成適宜采用吸入法或吹入法(經(jīng)嘴或鼻)給藥的形式。
對于口服給藥來說，藥物組合物可采用的形式，例如采用常規(guī)方法，用藥物上可接受的賦形劑制成片劑或膠囊。所說賦形劑如粘合劑(如預(yù)膠凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素);填料(如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣);潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅);崩解劑(如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉);或濕潤劑(如十二烷基磺酸鈉)。所說的片劑可采用本領(lǐng)域內(nèi)公知的方法進(jìn)行包衣。口服給藥的液體制劑可采用如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或?qū)⑵渥鞒筛善?，在使用前用水和其他合適的載體配制。這樣的液體制劑可采用常規(guī)方法用藥物上可接受的添加劑來制備，所說添加劑如懸浮劑(如山梨糖醇糖漿，甲基纖維素或經(jīng)氫化的食用脂肪);乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠);非水載體(如杏仁油、油脂或乙醇)和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
對于經(jīng)頰給藥來說，組合物可采用用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
本發(fā)明的化合物可配制成經(jīng)注射的腸胃外給藥的形式，適宜地為靜脈內(nèi)或皮下注射，如大丸劑注射或連接靜脈注射。注射用制劑可以單位劑量形式存在，例如于針劑瓶或多劑的容器中，其中加有防腐劑。
這些組合物可采用多種形式，如處于油或水載體中的懸浮液、溶液或乳液，它們可含有多種配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另一方面，活性成份也可以粉末形式存在，它用于與合適的載體如無菌的無熱原水在使用前進(jìn)行配制。
本發(fā)明的化合物也可配制成經(jīng)直腸給藥的組合物，如栓劑或保留灌腸劑，它們含有常用的栓劑基劑如可可脂或其他甘油脂。
可用類似于配制口服給藥的制劑的方法配制舌下給藥的片劑。
對于鼻內(nèi)給藥來說，本發(fā)明化合物也可采用如液體噴霧或粉劑或滴劑的形式。
對于吸入法給藥來說，根據(jù)本發(fā)明的化合物可方便地由加壓筒或噴霧器以氣霧噴射的形式進(jìn)行給藥，與此同時使用合適的揮發(fā)劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。如采用加壓氣霧劑給藥，可用一個閥來控制劑量單位從而輸出一計量的藥量。可配制用于吸入器或吹入器的含本發(fā)明的化合物和合適的粉劑基料如乳糖或淀粉的粉狀混合物的如明膠的膠囊或筒。
將了解到準(zhǔn)確的給藥量取決于患者的年齡和病情，所用的具體化合物，給藥的次數(shù)和途徑。本發(fā)明的化合物既可采用單劑量也可采用分劑量形式給藥，可采用一次給藥或多次給藥，例如每天1至4次。
對于治療偏頭痛的患者(體重約70kg)來說，所推薦的經(jīng)口、舌下、腸胃外的、頰的或鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明化合物的劑量為每單位劑量含活性成份0.1-250mg，以此劑量每天給藥1-4次。
用于口服給藥的單位劑量優(yōu)選含活性成份2至200mg，如100mg。用于腸胃外給藥的單位劑量優(yōu)選含活性成份0.2至25mg。
優(yōu)選配制氣霧劑組份，以便每一計量的劑量或由加壓氣霧劑釋出“噗”的一吹含本發(fā)明的化合物0.2mg至2mg。由吹入器或吸入器給藥的膠囊和筒含本發(fā)明的化合物0.2mg至20mg。吸入氣霧劑的全天的劑量在1mg至250mg范圍內(nèi)，每日可給藥幾次，如2至8次，每次如給藥1，2或3劑量。
用于直腸和舌下給藥的本發(fā)明化合物的劑量類似于口服給藥的劑量。用于鼻內(nèi)給藥的單位劑量優(yōu)選含有10至100mg的活性成份。
如需要的話，本發(fā)明的化合物可與一種或多種其他治療劑如止痛劑、抗炎劑和止惡心劑一起給藥，為便于服用可用常規(guī)方法，通過任何適宜的途徑進(jìn)行配制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員很容易了解其合適的劑量。
通式(Ⅰ)化合物可由下面簡述的方法制備，它也構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。下面方法中的R1、R2和n如通式(Ⅰ)中所定義，除非另有說明。
根據(jù)一般方法(A)，通式(Ⅰ)化合物可由通式(Ⅱ)化合物的環(huán)化而制備。
此方法適宜在多磷酸酯存在下，在含一種或多種有機(jī)溶劑優(yōu)選為鹵代烴如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯二氟甲烷或其混合物的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。多磷酸酯是根據(jù)“有機(jī)合成試劑”(Reagents for Organic Synthesis)(Fieser和Fieser，John Wiley和Sons 1967)中介紹的方法，用五氧化二磷、乙醚和氯仿制備的酯的混合物。
另外，該環(huán)化可在水或非水介質(zhì)中，酸催化劑存在下進(jìn)行。當(dāng)使用水介質(zhì)時，這種介質(zhì)可以是含水有機(jī)溶劑，例如含水的醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)或含水的醚(如二惡烷或四氫呋喃)及這些溶劑的混合物，所說的酸催化劑可以是無機(jī)酸如濃鹽酸、硫酸或多磷酸。(在某些情況下，酸催化劑也起著反應(yīng)溶劑的作用。)在無水反應(yīng)介質(zhì)中，可含有一種或多種醇或醚(如上所述)或酯(如乙酸乙酯)。酸催化劑一般為路易斯酸如三氟化硼、氯化鋅或氯化鎂。該環(huán)化反應(yīng)適宜在20至200℃優(yōu)選50至125℃的溫度下進(jìn)行。
根據(jù)此方法的一具體實施方案，通式(Ⅰ)化合物可以直接通過通式(Ⅲ)化合物或其鹽
與通式(Ⅳ)化合物
或其鹽或其被保護(hù)的衍生物(如與合適的烷基原甲酸酯形成的乙縮醛)，使用如上所述的合適的條件進(jìn)行反應(yīng)來制備?？闪私獾皆诖藢嵤┓桨钢兴纬傻耐ㄊ?Ⅱ)化合物是作為一種中間體，它可在現(xiàn)場進(jìn)行反應(yīng)而生成所需的通式(Ⅰ)化合物。
如果需要的話，在制備通式(Ⅰ)化合物的方法中，通式(Ⅱ)化合物可作為中間體而分離出來，而其中是將通式(Ⅲ)化合物或其鹽或其被保護(hù)的衍生物與通式(Ⅳ)化合物或其鹽或其被保護(hù)的衍生物在水或合適的溶劑如含水醇(如甲醇)中于溫度如20至100℃下進(jìn)行反應(yīng)。若使用通式(Ⅳ)化合物的乙縮醛或縮酮，則必須在酸(如乙酸或鹽酸)存在下進(jìn)行此反應(yīng)。
通式(Ⅲ)化合物可由通式(Ⅴ)化合物通過幾個常規(guī)步驟來制備
例如，用催化劑如披鈀木炭催化氫化將通式(Ⅴ)化合物還原得到可用如亞硝酸進(jìn)行重氮化的胺，此反應(yīng)產(chǎn)物可用如氯化亞錫進(jìn)行還原得到通式(Ⅲ)化合物。
根據(jù)另一一般方法(B)，其中的n＝2或3的通式(Ⅰ)化合物可通過通式(Ⅵ)化合物的還原來制備
(其中W代表基團(tuán)(CH2)n或C2-3鏈烯基部分，QCH＝CH其中Q是一鍵或亞甲基，以及Y-Z代表CH-CH2或C＝CH)。
該還原方法可適宜地在氫氣和貴金屬催化劑如載于木炭上的鈀、阮內(nèi)鎳、鉑、氧化鉑或釕的存在下進(jìn)行，另外，也可使用均相催化劑如三(三苯膦)氯化釕。
一般方法(B)可在溶劑存在下進(jìn)行，可以使用含有一種或多種溶劑的無水或含水的反應(yīng)介質(zhì)。合適的溶劑包括醇如甲醇或乙醇，酰胺如二甲基甲酰胺，醚如二惡烷，或酯如乙酸乙酯。該反應(yīng)適宜在-10至+50℃優(yōu)選約25℃的溫度下進(jìn)行。
通式(Ⅵ)化合物是新的，它構(gòu)成了本發(fā)明的又一特征。
其中的W代表基團(tuán)QCH＝CH的通式(Ⅵ)化合物可通過通式(Ⅶ)化合物
(其中X代表離去原子或基團(tuán)如鹵素原子例如溴原子)與烯烴R1SO2QCH＝CH2反應(yīng)來制備。
該反應(yīng)一般在鈀催化劑和堿存在下進(jìn)行。該催化劑可是如披鈀木炭或鈀鹽?？捎米鞔呋瘎┑拟Z鹽包括有機(jī)酸的鹽如乙酸鹽或無機(jī)酸的鹽如氯化物或溴化物。所說的堿可以是叔氮堿如三乙胺或三正丁胺，或堿金屬的碳酸鹽如碳酸鈉。此反應(yīng)可任選地在膦如叔膦例如三苯膦或三鄰甲苯基膦存在下進(jìn)行。當(dāng)用X代表溴原子的通式(Ⅶ)化合物來進(jìn)行此反應(yīng)時，則應(yīng)有膦存在。
通式(Ⅶ)化合物是一類已知化合物或可由已知化合物用本文中所描述的類似方法制備。
其中的Y-Z代表C＝CH的通式(Ⅵ)化合物可通過通式(Ⅷ)化合物
或其被保護(hù)的或活化的衍生物，與通式(Ⅸ)哌啶
或其鹽或其被保護(hù)的衍生物的縮合來制備。
該縮合反應(yīng)可在合適的反應(yīng)介質(zhì)中在酸或堿的存在下，適宜于25至125℃溫度下進(jìn)行。
可用于上述方法的酸包括有機(jī)酸和無機(jī)酸如磺酸(如對甲苯磺酸)，羧酸(如乙酸)，優(yōu)選強(qiáng)無機(jī)酸，如多磷酸、硫酸和鹽酸。此反應(yīng)的合適的溶劑包括惰性溶劑如醚(如四氫呋喃或二惡烷)，醇(如乙醇)和氯代烴(如氯仿或四氯化碳)。在某些情況下，酸也可作為反應(yīng)溶劑。
可用于上述方法的堿包括堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀)、堿金屬醇鹽(如鈉或鉀的甲醇鹽、乙醇鹽或叔丁醇鹽)、堿金屬氫化物(如氫化鈉)，堿金屬氨化物(如氨基化鈉)。此反應(yīng)的合適溶劑包括醇(如甲醇或乙醇)、醚(如四氫呋喃或二惡烷)和二甲基亞砜。
其中的W表示基團(tuán)QCH＝CH的通式(Ⅷ)中間體可通過式(Ⅶ)的3-未取代的類似物與上述烯烴R1SO2QCH＝CH2縮合而制備。
其中的W代表基團(tuán)(CH2)n的通式(Ⅷ)中間體可用常用的方法來制備，如將式R1SO-2M+的鹽(M代表堿金屬如鈉)與通式(Ⅹ)化合物進(jìn)行反應(yīng)
(其中X如前所定義，R3代表保護(hù)基)。
此反應(yīng)可在溶劑如無水的非質(zhì)子傳遞溶劑例如無水二甲基甲酰胺存在下，適宜于室溫下進(jìn)行。
在方法(B)的一具體實施方案中，通式(Ⅰ)化合物可通過通式(Ⅵa)化合物的還原來制備
在方法(B)的另一實施方案中，通式(Ⅰ)化合物可通過通式(Ⅵb)化合物的還原來制備。
根據(jù)另一一般方法(C)，可用常用的方法將根據(jù)本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的另一化合物。
根據(jù)一般方法(C)的一個具體實施方案，可用常用的方法把R2代表氫原子的通式(Ⅰ)化合物烷基化。用合適的烷基化試劑如烷基鹵，對甲苯磺酸烷基酯或磺酸二烷基酯即可進(jìn)行此烷基化反應(yīng)。該烷基化反應(yīng)適宜在惰性有機(jī)溶劑如酰胺(例如二甲基甲酰胺)或醚(如四氫呋喃)中優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。合適的堿包括堿金屬氫化物如氫化鈉，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或堿金屬的醇鹽如鈉或鉀的甲醇鹽、乙醇鹽或叔丁醇鹽。此烷基化反應(yīng)適宜在25至100℃的溫度下進(jìn)行。
根據(jù)另一一般方法(D)，通過使通式(Ⅰ)或其鹽的被保護(hù)的衍生物發(fā)生反應(yīng)除去一個或多個保護(hù)基而制備根據(jù)本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物或其鹽。
因此，在制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽的較早的階段時，必須和/或需要保護(hù)分子中的一個或多個敏感基團(tuán)以避免不需要的副反應(yīng)。
用于通式(Ⅰ)化合物的制備中的保護(hù)基團(tuán)可以按照常用的方法來使用。例如參見“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”(Ed.J.F.W.McOmie，plenum Press 1973)或“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(Theodora W Greene，John Wiley和Sons 1981)。
其中的R2代表氫的通式(Ⅰ)化合物中，基團(tuán)NR2可通過例如質(zhì)子化作用或用常用的氨基保護(hù)基來保護(hù)。這樣的基團(tuán)包括如芳烷基，如芐基、二苯基甲基或三苯基甲基;?；?，如N-芐氧基羰基或叔丁氧基羰基。吲哚氨也可以用例如芳烷基，如芐基加以保護(hù)。
可以按照常用的方法除去存在的任何氨基保護(hù)基。這樣，芳烷基如芐基可以通過催化劑(如披鈀木炭)存在下的氫解而被除去;?；鏝-芐氧基羰基可以通過用如乙酸中的溴化氫水解或通過還原，如通過催化氫化而被除去。
正如所知道的那樣，在上述某些一般方法(A)至(C)中，必需或需要保護(hù)所述分子中的任何敏感基團(tuán)。因此，在任何上述方法(A)至(C)后即可進(jìn)行通式(Ⅰ)的被保護(hù)的衍生物或其鹽的去保護(hù)作用的反應(yīng)步驟。
這樣，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，如必需和/或需要的話，在任一方法(A)至(C)后，可按任何合適的順序來進(jìn)行下列反應(yīng)。
(ⅰ)除去任何保護(hù)基團(tuán);和(ⅱ)將通式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锷峡山邮艿柠}或其溶劑化物(如水合物)。
如欲將本發(fā)明的化合物以鹽例如以酸加成鹽的形式分離出來，可用適量的酸，優(yōu)選等當(dāng)量的酸處理通式(Ⅰ)的游離堿來實現(xiàn)。
同用作制備順序中的最后的主步驟一樣，制備本發(fā)明的化合物的上述一般方法也可用于在中間步驟引入所需要的基團(tuán)以制備所需要的化合物。應(yīng)注意到，在這種多步驟方法中，應(yīng)當(dāng)選擇反應(yīng)順序以便使反應(yīng)條件不影響存在于所需最終產(chǎn)物分子中的那些基團(tuán)。
通過下面的非限制性實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。所有的溫度均以℃為單位，氨或NH8為0.88的氨水。
實施例15-〔2-(乙磺酰基)乙基〕-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚鹽酸化物(ⅰ).(E)-5-〔2-(乙磺?；?乙烯基〕-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚將于無水二甲基甲酰胺(10ml)中的乙基乙烯基砜(600mg)，5-溴-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚(1.00g)，乙酸鈀(50mg)，三-鄰-甲苯基膦(244mg)和三乙胺(700mg)的混合物攪拌并于100-110℃下加熱4小時。在真空下除去二甲基甲酰胺和三乙胺。殘余的樹膠狀物用二氧化硅柱(140g，Merck 9385)進(jìn)行色譜分離，以二氯甲烷、乙醇和氨(80∶8∶1)的混合物作洗脫液，得到樹膠狀物(750mg)。將此物用二氧化硅柱(Merck 9385;100g)再進(jìn)行色譜分離，以二氯甲烷、乙醇和氨(80∶8∶1)的混合物作洗脫液。合并主要含有產(chǎn)品的洗出液，蒸發(fā)得到樹膠狀物。少數(shù)幾份洗出液含有少量純產(chǎn)品。將它們分開保存、合并、蒸發(fā)。殘余的樹膠狀物用少量乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物結(jié)晶。然后將部分晶體用作主批產(chǎn)品從乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物中結(jié)晶出來的晶種。將兩批固體產(chǎn)品合并并在真空下干燥，得到粉狀的標(biāo)題化合物(310mg)，熔點98-102℃。
T.l.C.SiO2(CH2Cl2∶EtOH∶NH3)(100∶8∶1)。產(chǎn)品Rf為0.3。
(ⅱ)5-〔2-(乙磺酰基)乙基〕-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚鹽酸化物于室溫、大氣壓下，用10%鈀/碳(50% W/W與H2O，330mg)作催化劑，對處于乙醇(40ml)，2N鹽酸(0.7ml)和水(5ml;加入以使某些沉淀的起始原料的鹽酸化物溶解)的混合物中的步驟(ⅰ)的產(chǎn)物(280mg)的溶液進(jìn)行氫化。1小時后，當(dāng)吸收了22ml(0.92mmol)氫氣時，使反應(yīng)停止。將混合物過濾并將濾液蒸發(fā)，得到泡沫狀物質(zhì)(302mg)。該泡沫狀物質(zhì)經(jīng)乙醇(約3ml)結(jié)晶，得到粉狀的標(biāo)題化合物(196mg)，熔點229-232℃。
T.l.C.SiO2(CH2Cl2∶EtOH∶NH3100∶8∶1)。產(chǎn)物的Rf為0.25。
實測值C，56.6;H，7.4;N，7.2;Cl，9.6。
C18H26N2O2S.HCl.0.45H2O的計算值C，57.0;H，7.4;N，7.4;Cl，9.35%水的分析含水1.72%(W/W)。
實施例2(3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-〔2-(甲磺酰基)乙基〕-1H-吲哚
(ⅰ)5-溴-3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚鹽酸化物把1-甲基-4-哌啶酮(4.0ml)加到5-溴-1H-吲哚(5.00g)的甲醇?xì)溲趸?2M;43ml)溶液中，將攪拌下的此溶液加熱回流17小時。冷卻該混合物，濾出固體物質(zhì)，得到標(biāo)題的游離堿(7.00g)，為白色結(jié)晶固體。
將該堿樣品(0.61g)懸浮在甲醇(8ml)中，并用乙醚氯化氫處理。得到的溶液用乙醚(約80ml)稀釋，沉淀出灰白色固體鹽(0.64g)。用2-丙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
T.l.C.(SiO2乙酸乙酯∶2-丙醇∶水∶氫氧化銨)(50∶30∶16∶4)Rf0.62。
實測值C，51.1;H，4.9;N，8.3;
C14H15BrN2·HCl的計算值C，51.3;H，4.9;N，8.55%。
(ⅱ)(E)-5-(2-(甲磺?；?乙烯基〕3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚在100℃、氮氣氛中，將處于無水二甲基甲酰胺(15ml)中的步驟(ⅰ)的產(chǎn)物(1.0g)，甲基乙烯基砜(0.437g)三-鄰-甲苯基膦(0.21g)，乙酸鈀(0.046g)及三乙胺(0.96ml)的混合物攪拌10小時。加入甲基乙烯基砜(0.218g)，再過3小時加入乙酸鈀(0.046g)。在100℃下連續(xù)攪拌18小時后加入另一份乙酸鈀(0.046g)，在100℃下再繼續(xù)攪拌6小時。將棕黑色懸浮液蒸發(fā)至干，殘余物通過色譜法(Merck 9385二氧化硅)純化，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶8∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.164gg)，為淺綠黃色粉末。
T.l.C.(SiO2二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(100∶8∶1))Rf0.15。
(ⅲ)3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-〔(2-甲磺?；?乙基〕-1H-吲哚在10%載于碳上的氧化鈀(1.5g，50%水的膏狀物，在乙醇(25ml)中預(yù)還原)的存在下，對步驟(ⅱ)產(chǎn)物(0.42g)的乙醇(50ml)和2N鹽酸(5ml)溶液進(jìn)行氫化。催化作用連續(xù)進(jìn)行18小時左右。濾出催化劑，蒸去溶劑得到泡沫狀物。該物質(zhì)通過色譜法純化(Merck 9385二氧化硅，洗脫液∶二氯甲烷/乙醇/氨(100/8/1))，得到無色樹膠狀物(0.2g)。再次色譜法純化(Merck 9385二氧化硅)，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(150∶8∶1)洗脫，得到一種半固體物質(zhì)，經(jīng)無水乙醚研制得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(0.077g)，熔點120-122℃。
T.l.C.〔SiO2，二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(100∶8∶1)〕;Rf0.25。
實施例33-(1-甲基-4-哌啶基)-5-〔2-(甲磺?；?乙基〕-1H-吲哚鹽酸化物在10%載于碳上的氧化鈀(2.7g，50%水的膏狀物，在乙醇(30ml)中預(yù)還原)的存在下，對含有2N鹽酸(5ml)的實施例2步驟(ⅱ)的粗產(chǎn)品的乙醇(80ml)溶液進(jìn)行氫化。該催化作用連續(xù)進(jìn)行72小時。用通常的方法除去催化劑和溶劑，殘余的棕色樹膠狀物用無水乙醇結(jié)晶，得到淺褐色粉狀標(biāo)題化合物(0.42g)。熔點245-250℃。
T.l.C.(SiO2，二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨＝100∶8∶1);Rf0.2。
實施例43-(1-甲基-4-哌啶基)-5-〔(甲磺?；?甲基〕-1H-吲哚(ⅰ)4-〔(甲磺?；?甲基〕苯胺在室溫和加壓下，對含有催化量的鈀/碳(10%，預(yù)氫化，0.5g)的1-〔(甲磺?；?甲基〕-4-硝基苯(4g)的乙酸乙酯(300ml)溶液進(jìn)行氫化，直至停止吸收氫氣(1400ml，1小時)。濾出催化劑，濾餅用熱乙醇(2×80ml)洗滌。合并濾液，在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.9g)，為淺黃色結(jié)晶固體，熔點167-168℃。
T.l.C.SiO2，乙醇∶氯仿5∶95，Rf0.2。
實測值C，51.7;H，6.0;N，7.4。
C6H11NO2S的計算值C，51.9;H，6.0;N，7.6%。
(ⅱ)4-〔(甲磺酰基)甲基〕苯基肼鹽酸化物將攪拌下的步驟(ⅰ)產(chǎn)物(1.24g)的稀鹽酸(5N，20ml)溶液冷卻到-2℃后，在15分鐘內(nèi)滴入亞硝酸鈉(0.46g)的水(5ml)溶液。在-2℃下攪拌15分鐘后，將處于濃鹽酸(5ml)中的氯化亞錫(6g)一次加入到此劇烈攪拌下的黃色溶液中。0℃下經(jīng)30分鐘后，使得到的奶油狀懸浮液在90分鐘內(nèi)升到室溫，濾出固體，用乙醚(2×50ml)洗滌，真空干燥過夜，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.82g)。
T.l.C.SiO2，正丁醇∶水∶乙酸(4∶2∶1)，Rf0.55。
(ⅲ)1-甲基-4-哌啶乙醛，2-〔4-〔(甲磺酰基)甲基〕苯基〕腙將處于水(100ml)中的步驟(ⅱ)的產(chǎn)物(游離堿)(118g)和4-(2，2-二甲氧基乙基)-1-甲基哌啶(1.33g)進(jìn)行攪拌，加入2N鹽酸(6.5ml)。將此混合物在室溫下攪拌2小時，用2N碳酸鈉水溶液進(jìn)行堿化。用氯仿(3×100ml)萃取混合物，萃取液用鹽水(200ml)洗滌，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗的腙(2.25g)，為橘紅色油液。
T.l.C.SiO2(50∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶氨)Rf0.40。
(ⅳ)5-〔(甲磺酰基)甲基〕-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚在氮氣氛中，將步驟(ⅲ)的產(chǎn)物(2.25g)的二氯甲烷(100ml)溶液與多磷酸酯(10g)一起攪拌回流2小時。將該混合物傾入冰(約100ml)中，攪拌1小時，用氯仿(3×50ml)萃取。萃取液用鹽水(100ml)洗滌，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到橙色泡沫狀物(2.04g)。通過硅膠(100g Merck 7729)柱色譜法將其純化。依次用75∶8∶1及50∶8∶1的二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺洗脫，得到黃色油狀吲哚(514mg)。用硅膠(50g Merck 7729)柱色譜法進(jìn)一步純化，用50∶8∶1的二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺洗脫，得到白色泡沫狀產(chǎn)物(453mg)。
水分析，實測值1.01%，相當(dāng)于存在0.38mol當(dāng)量。
實測值C，57.8;H，6.6;N，8.1。
C16H22N2S·0.22CHCl30.38H2O的計算值C，57.4;H，6.8;N，8.25%。
T.l.C.SiO2(50∶8∶1二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺)Rf0.33。
權(quán)利要求
1.一種通式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的制備方法
其中R1代表C1-6烷基；R2代表氫原子或C1-3烷基；n代表零或1至3的整數(shù)；該方法包括(A).環(huán)化通式(Ⅱ)化合物
其中R1、R2和n如權(quán)利要求1中所定義或(B)、還原通式(Ⅵ)化合物
其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，W代表基團(tuán)(CH2)n(其中n如權(quán)利要求1中所定義)或由式QCH=CH表示的C2-3鏈烯基，以及Y-Z代表CH-CH2或C=CH；或(C)使另一通式(Ⅰ)化合物發(fā)生互變反應(yīng)；或(D)使通式(Ⅰ)化合物或其鹽的被保護(hù)的衍生物發(fā)生反應(yīng)除去一個或多個保護(hù)基以及如果必要或需要的話，使由方法(A)至(D)的任一方法所得的化合物發(fā)生一次或兩次其他的反應(yīng)，它包括ⅰ).除去任何保護(hù)基ⅱ).將通式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為其藥物上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1代表C1-3烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中R2代表C1-3烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中R2代表甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一權(quán)利要求的方法，其中n是1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一權(quán)利要求的方法，其中n是2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中產(chǎn)物是5-〔2-(甲磺?；?乙基〕-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚或其藥物上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一權(quán)利要求的方法，其中在方法(A)中反應(yīng)是在20至200℃的溫度下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一權(quán)利要求的方法，其中在方法(B)中反應(yīng)是在氫氣和催化劑存在下于-10至+50℃的溫度下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一權(quán)利要求的方法，其中在方法(C)中R2代表烷基的通式(Ⅰ)化合物是通過相應(yīng)的R2代表氫原子的通式(Ⅰ)化合物的烷基化而制備的。
11.一種制備藥物組合物的方法，它包括將如權(quán)利要求1中所定義的通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽與一種或多種藥物上可接受的載體或賦形劑一起混合。
全文摘要
本發(fā)明披露了通式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽RRn代表零或1至3的整數(shù)；這些化合物用于治療偏頭痛，叢集性頭痛，慢性發(fā)作的偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛。本發(fā)明也披露了它們的制備方法和中間體以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號A61P9/00GK1058778SQ9010759
公開日1992年2月19日 申請日期1990年8月9日 優(yōu)先權(quán)日1989年2月10日
發(fā)明者彼得·查爾斯·諾思, 馬丁·雷德帕思·約翰遜, 阿歷山大·威廉·奧克斯福德 申請人:格拉克索公司