專利名稱：作為化妝品和藥物活性化合物的鄰氨基苯甲酰胺及其衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式1的化合物或者兩種或多種不同的通式1化合物的混合物的特定用途。
1本發(fā)明還涉及迄今未知的通式1的被選化合物。
本發(fā)明的第一方面涉及通式1的化合物或者通式1的兩種或多種不同化合物的混合物用作抑制由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的化妝品制劑或者用作制備抑制由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的藥物。
本文中，下述內(nèi)容適用于通式1的化合物和所述混合物中的通式1的任一種化合物m＝0，1，2或3，p＝0，1或2，n＝0，1或2，附帶條件是當(dāng)n＝1或2時(shí)，p+m＞0，其中，當(dāng)n＝1或2時(shí)，在每種情況下都成對(duì)的R1和R2在每種情況下都表示H或者共同表示另一個(gè)化學(xué)鍵(例如在肉桂酸的衍生物中)；其中，當(dāng)m＝1，2或3時(shí)，其它獨(dú)立的每個(gè)X表示OH、烷氧基或酰氧基，其中，當(dāng)p＝1或2時(shí)，其它獨(dú)立的每個(gè)Y表示OH、烷氧基或酰氧基，附帶條件是當(dāng)p+m＞0時(shí)，X或Y至少有一次選自O(shè)H和酰氧基；R3＝H或者烷基(尤其是-CH3，以及具有2-30個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基鏈)。
本文中，R3＝H也適合于相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)組(原文如此)，。
本文中，通式1的化合物可以是任意的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物的形式，例如對(duì)于n＝1且R1，R2＝其他化學(xué)鍵時(shí)，其為順式或反式異構(gòu)體的形式。
對(duì)于X或Y＝酰氧基，優(yōu)選地?；紺O-R，其中R＝-CH3，或者具有2-30個(gè)碳原子的直鏈或者支化烷基自由基。
由于在相應(yīng)的刺激之后，肥大細(xì)胞釋放的介質(zhì)例如組胺，在很大程度上導(dǎo)致例如發(fā)癢(癢癥)、疼痛或者變紅反應(yīng)的癥狀，因此肥大細(xì)胞在過敏和發(fā)炎過程中發(fā)揮重要作用。大量研究已經(jīng)能夠表明由皮膚中的神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽P物質(zhì)會(huì)引起肥大細(xì)胞的脫粒。因此，P物質(zhì)被認(rèn)為是周圍神經(jīng)系統(tǒng)和癥狀例如發(fā)炎過程，發(fā)癢和疼痛的最重要的聯(lián)系紐帶之一。
在藥物和化妝品工業(yè)中，日益需要組胺釋放抑制劑。高濃度組胺的非控制釋放伴隨著例如發(fā)癢、疼痛或者變紅反應(yīng)的癥狀。尤其對(duì)于蕁麻疹(風(fēng)疹)，已經(jīng)確定了組胺釋放和嚴(yán)重發(fā)癢之間的明確相關(guān)性。術(shù)語蕁麻疹歷史上來源于皮膚在接觸大蕁麻(拉丁名稱Urtica dioica L.)之后所觀察到的癥狀(發(fā)癢、灼燒感和傷痕的擴(kuò)展)。在這一特殊的情況中，其中起作用的是已經(jīng)含在大蕁麻中且儲(chǔ)存在其特殊的分泌器官中并且在接觸皮膚之后通過所謂的螫毛被注射到皮膚中的組胺，所述螫毛具有注射針的形式。結(jié)果是變紅、發(fā)癢和傷痕的擴(kuò)展。
各種形式的蕁麻疹的一個(gè)共同特征是特殊類型的細(xì)胞即所謂肥大細(xì)胞的活化。肥大細(xì)胞還可以被稱作人體的“消防隊(duì)”或者“邊境警察”。尤其常常發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞位于人體與環(huán)境直接接觸的部位，即皮膚，以及腸胃道和呼吸道的粘膜中。由各種介質(zhì)導(dǎo)致的肥大細(xì)胞的活化(免疫球蛋白例如1gE或者神經(jīng)肽例如P物質(zhì))可以伴隨有嚴(yán)重的發(fā)炎反應(yīng)、發(fā)癢和直至過敏性休克的嚴(yán)重過敏反應(yīng)。為此，肥大細(xì)胞產(chǎn)生多種產(chǎn)物，包括組胺。這些產(chǎn)物由儲(chǔ)存血管中的細(xì)胞即所謂的顆粒細(xì)胞所存儲(chǔ)，并且一旦活化就被大量地釋放到皮膚中。相反，——在此組胺具有特別重要的作用——這導(dǎo)致血管在相關(guān)皮膚位置變成“泄漏的”并且血液組分(主要是流體)滲入組織。結(jié)果產(chǎn)生傷痕。而且，發(fā)生血管擴(kuò)張(血管舒張)。因此，血液更大程度地充滿相關(guān)皮膚區(qū)域，導(dǎo)致變紅。對(duì)于發(fā)癢的產(chǎn)生解釋如下一方面，從肥大細(xì)胞中釋放組胺直接導(dǎo)致發(fā)癢。另一方面，組胺和其他肥大細(xì)胞產(chǎn)物刺激皮膚中的神經(jīng)纖維。這種刺激此時(shí)導(dǎo)致神經(jīng)纖維釋放引起發(fā)癢的物質(zhì)(所謂的神經(jīng)肽)。反過來，這些神經(jīng)肽(例如P物質(zhì))是良好的肥大細(xì)胞激活劑，從而肥大細(xì)胞刺激神經(jīng)導(dǎo)致神經(jīng)刺激肥大細(xì)胞。在皮膚和粘膜中，肥大細(xì)胞優(yōu)選位于血管和神經(jīng)直接相鄰的位置。因而，難怪“相鄰”肥大細(xì)胞、血管和神經(jīng)纖維之間的聯(lián)系能夠非常好地發(fā)揮作用。
部分歸因于肥大細(xì)胞釋放高濃度組胺的發(fā)癢，能夠引起各種疾病。這些疾病主要包括過敏性皮膚反應(yīng)(食物過敏、化學(xué)物質(zhì))、癢癥(風(fēng)疹)、與植物(例如大蕁麻)接觸、昆蟲叮咬、牛皮癬、感染和輕微燒傷、損傷愈合、肉體刺激，例如熱或機(jī)械摩擦和鎳過敏。
令人驚喜地是，在申請(qǐng)人進(jìn)行的廣泛研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述通式1的化合物和兩種或多種不同的通式1化合物的混合物非常適合用來抑制由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放。后面以實(shí)施例和表格的形式總結(jié)了所選研究結(jié)果。
在可根據(jù)本發(fā)明使用的通式1的化合物中，特定的分組和單個(gè)物質(zhì)尤其適合用來抑制由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放。這些優(yōu)選的分組和單個(gè)物質(zhì)可見于從屬權(quán)利要求、后面的實(shí)施例和相關(guān)表格。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，已經(jīng)驚喜地發(fā)現(xiàn)通式1的化合物或兩種或多種不同的通式1化合物的混合物不僅可用于抑制由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放，而且更一般地可用于治療或預(yù)防發(fā)癢(癢癥)、皮膚變紅、傷痕擴(kuò)展和/或過敏性皮膚反應(yīng)(以及適用于制備相應(yīng)的藥物)。
通常，上述適合根據(jù)本發(fā)明用來抑制由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的通式1化合物確實(shí)還可以用于治療或預(yù)防發(fā)癢(癢癥)、皮膚變紅、傷痕擴(kuò)展和/或過敏性皮膚反應(yīng)的更一般的目的。
但是，同樣在此范圍內(nèi)，優(yōu)選的通式1的特定化合物可見于從屬權(quán)利要求、實(shí)施例和相關(guān)表格。
本文中，指出了發(fā)癢不僅與上述機(jī)理有關(guān)，還與干性皮膚、老年性皮膚、受機(jī)械或化學(xué)刺激的皮膚，或者受日光刺激的皮膚有關(guān)。而且，心理因素例如焦慮或者緊張會(huì)引起發(fā)癢。對(duì)皮膚造成嚴(yán)重刺激的肥皂、清潔劑和溶劑會(huì)導(dǎo)致水合脂膜(hydrolipid film)被破壞并且結(jié)果導(dǎo)致發(fā)癢反應(yīng)。發(fā)癢還會(huì)在創(chuàng)傷或燒傷(例如在刮傷或者曬傷后)愈合過程中發(fā)生，以至于這里使用預(yù)防或者緩解發(fā)癢的化妝品配方也能夠有助于保護(hù)皮膚的最佳生理?xiàng)l件。而且，存在大量可用在老化皮膚上的化妝品。雖然沒有詳細(xì)闡述發(fā)癢和變紅反應(yīng)的基本生化過程，但是發(fā)現(xiàn)在這里組胺也具有重要作用。
因此容易理解在藥物和化妝品工業(yè)中，對(duì)于發(fā)現(xiàn)抑制從肥大細(xì)胞釋放組胺和/或能夠用于治療或預(yù)防發(fā)癢、皮膚變紅、傷痕擴(kuò)展或過敏性皮膚反應(yīng)的活性化合物相當(dāng)關(guān)注。
根據(jù)本發(fā)明的通式1的化合物或兩種或多種不同的通式1化合物的混合物可以為植物提取物的組分的形式，如果需要可對(duì)該植物提取物進(jìn)行后處理。特別地，如果需要已經(jīng)進(jìn)行后處理的植物提取物可以是來自燕麥類屬、石竹類屬、蠅子草類屬或者女婁菜類屬的植物的提取物，特別是燕麥提取物或康乃馨提取物。
如果對(duì)植物提取物進(jìn)行了后處理，則優(yōu)選保證相比于未經(jīng)后處理的提取物，一種或多種通式1的化合物的比例相對(duì)于其他被提取組分的比例增加。
雖然不是在所有情況下均需要進(jìn)行分離與純化，但在某些情況下使用經(jīng)分離和純化的通式1的化合物或經(jīng)分離和純化的兩種或多種不同的通式1化合物的混合物對(duì)于所述指定用途是有利的。來自植物提取物的通式1化合物或者相應(yīng)混合物的分離和純化被認(rèn)為是后處理，其中通式1的化合物的比例相對(duì)于其他被提取組分的比例增加。
最后，根據(jù)另一方面，本發(fā)明還涉及可用于指定目的且迄今未知的選定的通式1的化合物。根據(jù)本發(fā)明的這些新型化合物可見于所附表格。
關(guān)于現(xiàn)有技術(shù)，給出以下內(nèi)容其中，下述治療措施已知用于緩解略微明顯的發(fā)癢含有大豆油(Balneumhermal)、液體石蠟(oleatum fat)或者γ-亞麻酸(linola fat油浴)的藥用油浴、護(hù)膚霜(洗劑形式的水/油乳液)，例如Bepanthenol Roche Lotion F或Eucerin cum aqua、含有杏仁或荷荷芭油的護(hù)膚油，以及含有保濕因子例如尿素或水楊酸的制劑。對(duì)于非常明顯的皮疹/傷痕，例如使用含有類固醇的外用試劑。
具有緩解發(fā)癢的活性的活性化合物包括例如chromogycate二鈉、戊脈安、酮替芬或曲尼司特，所述活性是基于有目的地抑制介質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放。已知商品名為曲尼司特(Tranilast)的物質(zhì)是N-(3，4-二甲氧基-肉桂?；?鄰氨基苯甲酸，它是一種出現(xiàn)在中國藥用植物南天竹(Nandina domestica)中的天然鄰氨基苯甲酰胺，但是它并沒有落入通式1的范圍內(nèi)。
在多份專利和出版物中報(bào)道了在過敏反應(yīng)例如支氣管哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、食物過敏、蕁麻疹或者異位性皮膚炎中使用曲尼司特的可能性(DE2402398；EP 0074725；US 4070484；H.Shioda等人，Allergy 34，213-119(1979)；M.Kojima等人，Oyo Yakuri 28(4)，623-628(1984)，Azuma等人，Br.J.Pharmacol.第58卷，第483-488頁，(1976)；Koda等人，Int.Archs.Allergy appl.Immun.第77卷，第244-245頁，(1985)；Komatsu等人，Japan J.of Pharmacol.第46卷，第43-51頁，(1988)；Hachisuka等人，Arch.Dermatol.Res.第280卷，第158-162頁，(1988))。
如Komatsu等人所報(bào)道的，曲尼司特抑制抗原(DNP蛔蟲；具有2，4-二硝基苯基-專一性的1gE抗體)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的、濃度為10-3-10-5M的組胺釋放。在濃度約為10-4M時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)50％的組胺釋放抑制率。另一方面，該公開中沒有描述其他鄰氨基苯甲酰胺對(duì)抑制來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的影響。
Hachisuka等人(Arch.Dermatol.Res.第280卷，第158-162頁，(1988))研究了各種活性化合物對(duì)抑制P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的影響。這里，對(duì)比了chromogycate二鈉(原文如此)、酮替芬和曲尼司特的活性。僅在約為10-3M的相對(duì)高濃度下，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)P物質(zhì)誘導(dǎo)的組胺釋放的50％的抑制率。對(duì)于分子量為327的曲尼司特，10-3M對(duì)應(yīng)于327μg/ml或327ppm的濃度。一種已知的抗過敏試劑DSCG(chromogycate二鈉)的值位于同等的濃度范圍(在10-3M下41％的抑制率)。在該研究工作范圍內(nèi)，對(duì)其他鄰氨基苯甲酰胺沒有更詳細(xì)地研究。
Kojima Masami等人(Oyo Yakuri 28(4)，623-628(1984)描述了其他鄰氨基苯甲酰胺，例如在4-位去甲基化的曲尼司特(N-(3-甲氧基，(原文如此)4-羥基肉桂?；?鄰氨基苯甲酸)的抗過敏作用，但是據(jù)稱該物質(zhì)僅具有等同于曲尼司特的抑制效果。
在US 4,070,484中，描述了以200mg/kg的劑量口服單取代的N-(4-羥基肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸，實(shí)現(xiàn)了對(duì)鼠肥大細(xì)胞的抗原誘導(dǎo)破壞的36.7％的抑制率，與其對(duì)比，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，相應(yīng)的(二甲基化)曲尼司特(N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?鄰氨基苯甲酸)顯示了更高的抑制率，即46.1％。該文件中沒有提供與由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放抑制明確相關(guān)的對(duì)比數(shù)值。
鄰氨基苯甲酰胺被描述為特定植物例如燕麥(Avena sativa)或者康乃馨(Dianthus sp.)的組分。燕麥的燕麥蒽酰胺(avenanthramides)是由非取代或取代的鄰氨基苯甲酸的部分結(jié)構(gòu)和非取代或取代的肉桂酸的部分結(jié)構(gòu)組成的酰胺，而另一方面，康乃馨種屬中的酰胺基本上由鄰氨基苯甲酸的部分結(jié)構(gòu)和苯甲酸的部分結(jié)構(gòu)組成。植物生理研究表明所謂燕麥的燕麥蒽酰胺和所謂康乃馨中的dianthramides都起到植物抗毒素的作用并且由于部分防御機(jī)理由微生物感染后的植物形成。
在民間醫(yī)藥中長久以來就已知使用燕麥提取物來緩解發(fā)癢，并且在下述文獻(xiàn)中提及Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis，第4卷，由Hnsel、K.Keller、H.Rimpler、G.Schneider發(fā)表，Springer Verlag，Berlin，1992，第437-446頁；US FederalRegister October 3/1989；54，190proposed rules，pp 40808-40811；Bundesanzeiger No.193，15.10.1987。在更近期的出版物中已經(jīng)描述了使用富含鄰氨基苯甲酰胺的特定酵母提取物級(jí)分來緩解發(fā)癢和皮膚變紅(J.Vollhardt等人，Proceedings of the XXIstIFSCC International Congress，Berlin，Sept.11-14，2000，395頁；Verlag für ChemischeIndustrie，H.Ziolkowsky GmbH Augsburg Germany)。但是，該出版物沒有報(bào)道來自含有超過30種物質(zhì)的所謂燕麥的燕麥蒽酰胺中的哪種鄰氨基苯甲酰胺或者哪些鄰氨基苯甲酰胺參與了變紅反應(yīng)和發(fā)癢的緩解。
本發(fā)明基于廣泛研究，尤其基于以下方面—對(duì)于具有緩解變紅和發(fā)癢作用的鄰氨基苯甲酰胺的鑒定的結(jié)構(gòu)/活性考慮。
—制備具有高濃度特異性的、高效的鄰氨基苯甲酰胺的植物提取物，特別是制備特定的燕麥和康乃馨提取物級(jí)分以及特別是由燕麥和/或康乃馨制備純化分離的活性化合物。
—合成具有緩解發(fā)癢作用的鄰氨基苯甲酰胺。
所述研究的目的是能夠以優(yōu)選高純形式獲得特殊活性的化合物，以使其可以用在不含任何毒理學(xué)上或者皮膚病學(xué)上關(guān)鍵的輔助組分(合成副產(chǎn)物或植物提取的輔助組分)的藥物或化妝品中。
一般來說，應(yīng)當(dāng)牢記在化妝品和/或藥物產(chǎn)品中使用的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是—毒理學(xué)上可接受的，—皮膚對(duì)其有良好耐受性的，
—穩(wěn)定的(尤其在常規(guī)化妝品和/或藥物配方中)，—優(yōu)選無嗅的，以及—能夠廉價(jià)生產(chǎn)的(即使用標(biāo)準(zhǔn)工藝和/或從標(biāo)準(zhǔn)前體開始)處于與活性相關(guān)的濃度范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的用途和本發(fā)明化合物的優(yōu)選實(shí)施方案可見于下面的實(shí)施例和相關(guān)表格1.合成通式1的鄰氨基苯甲酰胺實(shí)施例1合成在核內(nèi)非取代或取代的肉桂酰鄰氨基苯甲酸衍生物，以N-(4-羥基肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸(燕麥蒽酰胺D，10；參見表1a)為例 燕麥蒽酰胺D(10)將15g(91mmol)4-羥基肉桂酸、50ml乙酸酐和0.5ml嘧啶在室溫下攪拌20小時(shí)。將該混合物倒入冰水中，分離出沉淀的4-乙酰氧基肉桂酸并干燥(18g)。最初加入15g(77mmol)4-乙酰氧基肉桂酸并滴加15g(100mmol)亞硫酰氯。然后在回流下攪拌該混合物1小時(shí)，通過蒸餾分離出過量的亞硫酰氯，并將50ml甲苯加入該酰氯中。加入7g(51mmol)鄰氨基苯甲酸在70ml嘧啶中形成的溶液并在90℃下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相水洗直至中性，真空下除去溶劑。將300g 10％的氫氧化鈉溶液加入殘余物中，在回流下攪拌該混合物1-2小時(shí)。冷卻后，用濃鹽酸酸化該混合物，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相水洗直至中性，真空下除去溶劑。通過伴隨加熱反復(fù)在乙醇中溶解并加入水來冷卻和沉淀從而重結(jié)晶粗產(chǎn)物(23g)，進(jìn)一步使用RP-18中壓色譜儀(柱YMC ODS-AQ，洗脫液∶甲醇/水50∶50+0.5ml乙酸/l，λ280nm)來純化(產(chǎn)量1.1g 10，純度95％)。
光譜數(shù)據(jù)1H-MNR(300MHz，D6丙酮)8.91(1H，dd，J＝1.2和8.5Hz)，8.14(1H，dd，J＝1.7和8.1Hz)，7.67(1H，d，J＝15.4Hz)，7.61(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，6.64(1H，d，J＝15.4Hz)。-13C-NMR(75.5MHz，D6丙酮)170.5(s)，165.3(s)，160.2(s)，143.3(s)，142.7(d)，135.2(d)，132.2(d)，130.8(2C，d)，127.3(s)，123.0(d)，120.9(d)，119.8(d)，116.6(2C，d)，115.8(s)。
實(shí)施例2核內(nèi)非取代或取代肉桂酰鄰氨基苯甲酸衍生物的催化加氫產(chǎn)生相應(yīng)的二氫化合物(8，表1a)，以N-(4-羥基肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(燕麥蒽酰胺D，10)為例。
二氫燕麥蒽酰胺D(8)將140mgN-(4-羥基肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(燕麥蒽酰胺D，10)溶解在20ml乙醇中，在鈀(5％在活性碳上)的存在下用氫氣使其定量氫化。
光譜數(shù)據(jù)1H-MNR(300MHz，D6丙酮)8.68(1H，dd，J＝0.8和8.4Hz)，8.08(1H，dd，J＝1.5和7.8Hz)，7.59(1H，m)，7.15(1H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，2.95(2H，t，J＝7.6Hz)，2.75(2H，t，J＝7.6Hz)。
2.從植物中萃取鄰氨基苯甲酰胺級(jí)分實(shí)施例3從培養(yǎng)的燕麥(Avena sativa)中萃取含鄰氨基苯甲酰胺的提取物將143kg 乙醇/水7∶3(m/m)加入9kg培養(yǎng)的燕麥中，在室溫下浸泡該混合物3天。過濾后，真空下將該提取物濃縮至水相(17.4kg，固含量2.5％，在干提取物中燕麥蒽酰胺A、B和C的總和0.093％)。
通過使用Amberlite XAD-16(270g)攪拌來按份(2kg)萃取該水溶液。吸附劑樹脂經(jīng)玻璃料分離，水洗并用甲醇/水1∶1(V/V)洗脫。真空下將合并的洗出液脫溶劑。干提取物8.5g，燕麥蒽酰胺A、B和C的總和1.2％。
將該干提取物溶解在乙醇/水1∶1(V∶V)中，通過用乙醇/水1∶1(V∶V)稀釋調(diào)節(jié)至燕麥蒽酰胺A、B和C的總含量為500ppm。
3.對(duì)于用通式1的鄰氨基苯甲酰胺來抑制由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的活性研究3.1.合成的鄰氨基苯甲酰胺試驗(yàn)制劑儲(chǔ)備溶液燕麥蒽酰胺2-19(結(jié)構(gòu)式見表1a)和dianthramides 20-29(結(jié)構(gòu)式見表1b)；濃度1％的乙醇溶液；使用前在4℃下貯存。
試劑P物質(zhì)BACHEM。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)通過采用甲泛葡胺離心來分離來自鼠的腹膜組織的肥大細(xì)胞，并用P物質(zhì)(10μm)刺激。氯化鈣用作陽性對(duì)照組。
樣品制備試驗(yàn)和參照物質(zhì)對(duì)應(yīng)于分別為0.5；0.05和0.005％(V/V)的乙醇濃度，用緩沖介質(zhì)稀釋合成方法制備的通式2-29的燕麥蒽酰胺和dianthramides(參見表1a/1b)至最終濃度(0.5；5和50ppm，見表1a/1b)。同樣用緩沖介質(zhì)稀釋用作陽性對(duì)照組的氯化鈣，使得溶液的濃度為10-8-10-2M。
培養(yǎng)方案試驗(yàn)體系在P物質(zhì)和參比物(CaCl2)或者特定的待試驗(yàn)樣品的存在下培養(yǎng)最終試驗(yàn)溶液2分鐘(培養(yǎng)溫度37℃)。在不存在P物質(zhì)和參比或樣品物質(zhì)的情況下培養(yǎng)的細(xì)胞用作空白。
細(xì)胞溶菌作用后組胺總含量的測(cè)定首先通過離心將反應(yīng)溶液脫除細(xì)胞組分。然后將存在于上層清液中的組胺轉(zhuǎn)化成帶有OPT的衍生物，并且通過光度法(熒光儀Cytofluor 2350)測(cè)定溶液的熒光性。
結(jié)果氯化鈣依濃度抑制P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放。使用濃度為639μM的氯化鈣能夠?qū)崿F(xiàn)50％的抑制率。這對(duì)應(yīng)于預(yù)期值并因此驗(yàn)證了基本試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
表1a/1b中給出了各種燕麥蒽酰胺和dianthramides的值，基于由P物質(zhì)刺激的細(xì)胞的組胺含量以％抑制率表示。
3.2.直接對(duì)比來自燕麥籽的鄰氨基苯甲酰胺級(jí)分和由相同質(zhì)量比的合成方法制備的燕麥鄰氨基苯甲酰胺組成的重構(gòu)產(chǎn)物試驗(yàn)制劑儲(chǔ)備溶液GS-101100-A和GS-101100-B(樣品組成見表2；燕麥蒽酰胺A、B和C在甘油中的總濃度500ppm；使用前在4℃下貯存)。
試劑P物質(zhì)BACHEM。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)通過采用甲泛葡胺離心來分離來自鼠的腹膜組織的肥大細(xì)胞，并用P物質(zhì)(10μm)刺激。氯化鈣用作陽性對(duì)照組。
樣品制備試驗(yàn)和參照物質(zhì)相應(yīng)于分別為0.1；1和10％(V/V)的乙醇濃度，用緩沖介質(zhì)稀釋GS-101100-A和GS-101100-B樣品至最終濃度(0.5；5和50ppm，見表2)。同樣用緩沖介質(zhì)稀釋用作陽性對(duì)照組的氯化鈣，使得溶液的濃度為10-5-(原文如此)10-2M。
培養(yǎng)方案試驗(yàn)體系在P物質(zhì)和參比物(CaCl2)或者特定的待試驗(yàn)樣品的存在下培養(yǎng)最終試驗(yàn)溶液2分鐘(培養(yǎng)溫度37℃)。在不存在P物質(zhì)和參比或樣品物質(zhì)的情況下培養(yǎng)的細(xì)胞用作空白。
細(xì)胞溶菌作用后組胺總含量的測(cè)定首先通過離心將反應(yīng)溶液脫除細(xì)胞組分。然后將存在于上層清液中的組胺轉(zhuǎn)化成帶有OPT的衍生物，并且通過光度法(熒光儀Cytofluor 2350)測(cè)定溶液的熒光性。
結(jié)果
氯化鈣依濃度抑制P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放。在該試驗(yàn)組中，使用濃度為432μM的氯化鈣能夠?qū)崿F(xiàn)50％的抑制率。這對(duì)應(yīng)于預(yù)期值并因此驗(yàn)證了基本試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
表2中以％抑制率表示給出了各種燕麥蒽酰胺的值，所述抑制率是基于在未加入抑制劑的情況下由P物質(zhì)刺激的細(xì)胞的組胺含量。
4.結(jié)果和結(jié)構(gòu)/活性考慮4.1.合成的鄰氨基苯甲酰胺對(duì)具有肉桂酸的部分結(jié)構(gòu)和二羥基肉桂酸的部分結(jié)構(gòu)(燕麥蒽酰胺)的選定的高純鄰氨基苯甲酰胺的試驗(yàn)結(jié)果表明，取決于取代樣品，活性有顯著差異。使用在肉桂酸/二羥基肉桂酸部分的3-和4-位上具有鄰羥基的通式2和3的物質(zhì)實(shí)現(xiàn)了最高的活性，即完全抑制組胺的釋放(參見表1a)。另一方面，在此，鄰氨基苯甲酸部分中的其他羥基不會(huì)導(dǎo)致活性額外增加。物質(zhì)2(對(duì)于0.5、5和50ppm的活性物質(zhì)濃度，分別為7％、80％和108％，參見表1a)和物質(zhì)3(對(duì)于0.5、5和50ppm的活性物質(zhì)濃度，分別為11％、62％和106％，參見表1a)的基本相同的抑制數(shù)據(jù)表明了這一點(diǎn)。因此，使用5ppm的劑量已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)組胺釋放的抑制率大于50％，同時(shí)，另一方面，在相同的試驗(yàn)條件下，甚至以50ppm的最高劑量，曲尼司特(物質(zhì)15，表1a)僅能夠?qū)崿F(xiàn)21％的組胺釋放抑制率。
對(duì)于在肉桂酸/二氫肉桂酸部分只具有一個(gè)游離羥基的鄰氨基苯甲酰胺，也能觀察到明顯大于曲尼司特的活性，特別是當(dāng)該游離羥基排布在肉桂酸/二氫肉桂酸部分組分的4-位上(表1a物質(zhì)4-10)時(shí)。在此，對(duì)于50ppm的劑量，抑制組胺釋放的百分率為37-49％。同樣，在鄰氨基苯甲酸部分的額外取代不會(huì)導(dǎo)致活性有任何顯著的增加。因此，同樣在僅具有肉桂酸/二氫肉桂酸部分中的一個(gè)游離羥基的一組鄰氨基苯甲酰胺中，直接與曲尼司特對(duì)比，其具有明顯更高的活性。
對(duì)于在鄰氨基苯甲酸殘基中只具有一個(gè)游離羥基的鄰氨基苯甲酰胺，也能觀察到大于曲尼司特的活性，特別是當(dāng)該游離羥基位于鄰氨基苯甲酸殘基的4-位上(表1物質(zhì)11-13)時(shí)。這里，在劑量為50ppm時(shí)，抑制組胺釋放的百分率為30-36％。
物質(zhì)2-13是通式1的化合物的優(yōu)選小組的說明性代表物質(zhì)，對(duì)于這些物質(zhì)
n＝1且另外m＝1，2或3，附帶條件是X至少一次選自O(shè)H或(原文如此)酰氧基(Oacyl)。
和/或p＝1或2，附帶條件是Y至少一次選自O(shè)H和酰氧基(Oacyl)。
物質(zhì)14-19還包括曲尼司特(物質(zhì)15)，對(duì)比于上述物質(zhì)，它們?cè)诮M胺釋放方面不再發(fā)揮令人滿意的抑制效果。
曲尼司特的較低活性與Hachisuka等人的研究是一致的(Arch Dermatol Res第280卷，第158-162頁；1988)。這些作者們僅在濃度為327ppm時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)50％的組胺釋放抑制率。很明顯，肉桂酸部分或者二氫肉桂酸部分中鄰羥基的烷基化伴隨著活性的顯著下降。
在具有苯甲酸部分結(jié)構(gòu)的化合物(dianthramides)中的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)/活性考慮導(dǎo)致可比較的結(jié)果。這里，在苯甲酸殘基的3-和4-位上具有兩個(gè)鄰羥基的化合物(參見表1b；尤其參見物質(zhì)20)具有最高的活性。在其分子的苯甲酸部分具有至少一個(gè)游離羥基的dianthramides也表現(xiàn)出盡管略低但仍然良好的活性。
表1b中列出的化合物20-29是通式1的化合物的優(yōu)選小組的說明性代表物質(zhì)，對(duì)于這些物質(zhì)，n＝0。
4.2.源自植物的鄰氨基苯甲酸級(jí)分除了用合成方法制備的燕麥蒽酰胺和dianthramides以外，還就用于抑制有P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的適宜性研究了各種植物提取物。表2通過實(shí)例給出了具有完全相等的質(zhì)量比的燕麥提取物(參見表2樣品GS10100-A，將燕麥蒽酰胺3、4和5的總量調(diào)整為500ppm的燕麥提取物；結(jié)構(gòu)式也參見表1a；)和含有合成的燕麥蒽酰胺3、4和5的總量為500ppm的合成重構(gòu)產(chǎn)物(樣品GA10100-B，也參見表1a)的直接對(duì)比結(jié)果。
所述兩種樣品的直接對(duì)比結(jié)果證明，對(duì)于由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的抑制主要是由含在燕麥提取物中的燕麥蒽酰胺3、4和5導(dǎo)致的(參見表1a)。
該發(fā)現(xiàn)表明，通常，除了根據(jù)本發(fā)明的合成化合物以外，由其制備的含有標(biāo)準(zhǔn)量的這些物質(zhì)的植物提取物和級(jí)分也能優(yōu)選用作由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的抑制劑，并且因此能夠預(yù)防發(fā)炎、變紅和發(fā)癢反應(yīng)和/或用于緩解這些癥狀。
5.所選的用作組胺釋放抑制劑的已知和迄今未知的物質(zhì)的綜述在表3和4中，通過實(shí)例列出了優(yōu)選用作組胺釋放抑制劑的一方面迄今未知的物質(zhì)和另一方面已知的物質(zhì)。物質(zhì)2-29已經(jīng)列于表1a和1b中；物質(zhì)30-80未在這些表中列出。
表3和4中給出的物質(zhì)都是酸；但是，應(yīng)該指出也可以同樣的方式使用相應(yīng)的酯(其中R3＝烷基而不是R3＝H)和相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
6.試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)以及補(bǔ)充評(píng)論令人驚喜地是，所做試驗(yàn)表明，本發(fā)明的通式1的化合物以明顯低于曲尼司特的使用濃度抑制由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放，因此，由于更低的治療使用濃度和與其相關(guān)的更低的毒性危險(xiǎn)可能性，通式1的化合物優(yōu)選用作活性化合物。根據(jù)本發(fā)明可以使用的化合物和混合物可以是高純合成產(chǎn)物、來自植物提取物例如燕麥(Avena sative)或者康乃馨種屬(Dianthus spec.)的純化分離產(chǎn)物，或者來自植物例如燕麥(Avena sative)或康乃馨(Dianthus spec.)的特定提取物級(jí)分，其含有本發(fā)明的化合物，優(yōu)選以高濃度使用這些物質(zhì)。
也可優(yōu)選使用在肉桂酸/二氫肉桂酸部分或者在苯甲酸部分的羥基被烷基化的化合物(前體)(X或Y＝Oacyl，其中acyl＝CO-R，其中R＝-CH3，或者具有2-30個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基)代替試驗(yàn)化合物。而且，還可以優(yōu)選使用在鄰氨基苯甲酸部分的羥基被烷基化的前體(其中R＝-CH3，或者鏈長為C2-30的直鏈或支化烷基)。一旦局部使用，相應(yīng)的通式1的?；蛘咄榛幕衔锓浅：玫貪B入到深層皮膚。在此，它們被存在于人體和動(dòng)物皮膚中的非特異性酯酶內(nèi)源性地裂解，以至于實(shí)際的有效成分僅在作用部位釋放。
取決于物質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明可以使用的通式1的化合物的使用濃度為0.0001-10％(m/m)，優(yōu)選0.001-1％(m/m)，所述濃度基于待用的化妝品或藥物最終產(chǎn)品的總質(zhì)量。
根據(jù)本發(fā)明所使用的組胺釋放抑制劑，尤其是燕麥蒽酰胺和dianthramide類型的組胺釋放抑制劑易于加入常規(guī)的化妝品或皮膚病/角膜病配方例如噴霧、煙霧、面霜、香波、軟膏、酊劑、乳液、指甲護(hù)理產(chǎn)品(例如指甲油、指甲油清洗劑、指甲香脂)等中。本文中，在某些情況下是有利的，還能夠組合本發(fā)明的組胺釋放抑制劑與其他活性化合物，例如和其他的，甚至任選協(xié)同增效的組胺釋放抑制劑，或者和抗發(fā)炎物質(zhì)和/或緩解發(fā)癢和變紅的物質(zhì)，其作用基于不同的作用原理，例如抑制發(fā)炎介質(zhì)(尤其是白三烯、前列腺素或細(xì)胞因子(原文如此))的釋放。本文中，含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品和/或皮膚病/角膜病的配方可以另有常規(guī)組成，并且用于在皮膚病或角膜病治療方面治療皮膚和/或毛發(fā)或者在護(hù)理美容方面的治療。但是它們還可以用在裝飾性美容的化妝品中。
含有本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品配方還可以包含其他抗發(fā)炎的活性化合物或者具有緩解變紅和發(fā)癢作用的活性化合物。本文中，適用于或者常規(guī)用于美容和/或皮膚病應(yīng)用的所有抗發(fā)炎活性化合物和緩解變紅和發(fā)癢的活性化合物都可以使用。有利地是所用的抗發(fā)炎活性化合物和緩解變紅和發(fā)癢的活性化合物是甾族的皮質(zhì)甾類抗發(fā)炎物質(zhì)，例如氫化可的松、地塞米松、地塞米松磷酸酯、甲基脫氫皮質(zhì)(甾)醇或可的松，能夠通過加入其他甾類抗發(fā)炎試劑來擴(kuò)展該列表。也可以使用非甾類抗發(fā)炎試劑。在此可通過舉例方式提及的有昔康，例如吡羅昔康或替諾昔康；水楊酸鹽，例如阿司匹林、舒林酸、solprin或芬度柳；乙酸衍生物，例如雙氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀或clindanac；芬那酸(Fenamate)類，例如美非那、甲氯芬那、氟芬那、尼氟滅；丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、苯惡洛芬；或者吡唑，例如保泰松、羥基保泰松、febrazone或阿扎丙宗?；蛘?，也可以使用天然的抗發(fā)炎物質(zhì)和緩解變紅和/或發(fā)癢的物質(zhì)?？梢允褂弥参锾崛∥铩⑻厥獾母呋钚灾参锾崛∥锛?jí)分和從植物提取物分離出來的高純活性物質(zhì)。特別優(yōu)選來自甘菊、真蘆薈、沒藥種、茜草、柳樹、柳草的提取物、級(jí)分和活性物質(zhì)以及純物質(zhì)例如尤其是沒藥醇、芹菜素-7-葡糖苷、乳香酸、植物甾醇、甘草甜素、甘草黃酮或licochalkonA。含有組胺釋放抑制劑的配方還可以含有兩種或多種抗發(fā)炎活性化合物的混合物。
含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品配方還含有用于防腐的活性化合物，能夠使用適用于或常規(guī)用于美容和/或皮膚病應(yīng)用的所有防腐劑。有利的是選擇以下防腐劑例如尤其是苯甲酸及其酯和鹽、丙酸及其鹽、水楊酸及其鹽、2，4-己酸(山梨酸)及其鹽、甲醛和多聚甲醛、2-羥基二苯醚及其鹽、2-鋅硫化嘧啶-N-氧化物、無機(jī)硫化物和二硫化物、碘酸鈉、三氯叔丁醇、4-羥基苯甲酸及其鹽和酯、無水乙酸(原文如此)、甲酸、1，6-雙(4-脒-2-溴苯氧基)-n-己烷及其鹽、乙基汞-(II)-巰基苯甲酸的鈉鹽、苯基汞及其鹽、10-十一碳烯酸及其鹽、5-氨基-1，3-雙(2-乙基己基)-5-甲基六氫化嘧啶、5-溴-5-硝基-1，3-二惡烷、2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇、2，4-二氯芐醇、N-(4-氯代苯基)-N’-(3，4-二氯苯基)脲、4-氯-m-甲酚、2，4，4’-三氯-2’-羥基-二苯醚、4-氯-3，5-二甲基苯酚、1，1’-亞甲基-二(3-(1-羥甲基-2，4-二氧咪唑啉啶(dioximidazolidin)-5-基)脲)、聚-(六亞甲基縮二胍)氫氯化物、2-苯氧基乙醇、六亞甲基四胺、1-(3-氯丙烯)-3，5，7-三氮雜-1-氮陽離子-金剛烷氯化物、1(4-氯代-苯氧基)-1(1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-2-丁酮、1，3-雙-(羥甲基)-5，5-二甲基-2，4-咪唑啉啶二酮、芐醇、吡啶酮氨基乙醇鹽、1，2-二溴-2，4-二氰丁烷、2，2’-亞甲基-雙(6-溴-4-氯-苯酚)、溴氯苯、5-氯-2-甲基-3(2H)-異噻唑啉酮和2-甲基-3(2H)異噻唑啉酮(原文如此)與氯化鎂和硝酸鎂的混合物、2-芐基-4-氯苯酚、2-氯-乙酰胺、氯乙酰胺、氯乙酰胺乙酸酯、氯乙酰胺葡糖酸鹽、葡糖酸鹽氫氯化物、1-苯氧基-異丙醇、溴化和氯化-N-烷基(C12-C22)三甲胺、4，4-二甲基-1，3-惡唑烷、N-羥甲基-N-(1，3-二(羥甲基)-2，5-二羰基-二氧咪唑啉啶(dioximidazolidin)-4-基)-N’-羥甲基脲、1，6-雙(4-脒基-苯氧基)-n-己烷及其鹽、戊二醛5-乙基-1-氮雜脫氧胞苷-3，7-二氧-二環(huán)(3.3.0)辛烷、3-(4-氯代苯氧基)-1，2-丙二醇、季銨鹽、氯化烷基-(C8-C18)-二甲基苯胺、溴化烷基-(C8-C18)-二甲基苯胺、糖酸烷基-(C8-C18)-二甲基苯甲胺、芐基半縮醛、3-碘代-2-丙炔基氨基甲酸丁酯、羥甲基氨基乙酸鈉或者羥甲基氨基乙酸鈉(原文如此)。
其他抗菌或抗真菌活性物質(zhì)也可以特別有利地用在含有本發(fā)明組胺釋放抑制劑的化妝品配方中，可以使用適用于或者常規(guī)用于美容和/或皮膚病應(yīng)用的所有抗菌或抗真菌活性物質(zhì)。除了大量的常規(guī)抗生素以外，尤其是與化妝品相關(guān)的產(chǎn)物，例如三氯生、climbazol、辛氧基甘油、羥甲辛吡酮(octopirox)(1-羥基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮，2-氨基乙醇)、甲殼素、法呢醇、甘油單月桂酸酯，尤其是用于治療狐臭、腳臭或者頭皮屑的物質(zhì)的組合在這里是有利的。
另外，本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的協(xié)同混合物也可以特別有利地與用于控制體味的抑制排汗的活性化合物(抗排汗)聯(lián)用聯(lián)用。所使用的抑制排汗的活性化合物特別是鋁鹽，例如氯化鋁、氫氯酸鋁、硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽等。但是，另外，使用鋅、鎂和鋯化合物也是有利的。實(shí)質(zhì)上，鋁鹽和——在略低的程度上——鋁/鋯鹽的組合已經(jīng)證明它們用在美容和皮膚病的抗排汗中的價(jià)值。皮膚對(duì)其有更好的耐受性但不是非常有效的部分中和的羥基氯化鋁也值得提及。除了鋁鹽，也可以使用其他物質(zhì)，例如a)蛋白沉淀的物質(zhì)，例如尤其是甲醛、戊二醛、天然和合成的鞣劑和三氯乙酸，它們導(dǎo)致汗腺表面封閉，b)通過堵塞外圍神經(jīng)通路來關(guān)閉汗腺的交感神經(jīng)供應(yīng)的局部麻醉劑(尤其是例如利多卡因、丙胺卡因或者這些物質(zhì)的混合物的稀溶液)，c)X、A或Y類沸石，其除了減少汗液分泌以外，還用作不良?xì)馕兜奈絼约癲)肉毒毒素(細(xì)菌Chlostridium botulinum的毒素)，其還用在多汗、病態(tài)增加的汗液分泌中，其作用是基于不可逆地阻斷汗液分泌相關(guān)的傳遞物質(zhì)乙酰膽堿的釋放。
與(金屬)螯合劑聯(lián)用聯(lián)用在含有本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品配方中是有利的，可以使用適用于或者常規(guī)用于美容和/或皮膚病應(yīng)用的所有金屬螯合劑。優(yōu)選使用的(金屬)螯合劑尤其是α-羥基脂肪酸、肌醇六磷酸、乳鐵傳遞蛋白、a-羥基酸，例如尤其是檸檬酸、酒石酸和蘋果酸以及腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素或EDTA、EGTA及其衍生物。
為了使用，以對(duì)于化妝品和皮膚病產(chǎn)品的常規(guī)方式將含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的配方足量涂覆在皮膚和/或毛發(fā)上。本文中，含有根據(jù)本發(fā)明的混合物且還用作遮光劑的化妝品和皮膚病配方提供了特殊的優(yōu)點(diǎn)。有利的是這些配方含有至少一種UVA過濾物和/或至少一種UVB過濾物和/或至少一種無機(jī)顏料。本文中，所述配方可以具有各種形式，例如這種類型的配方常規(guī)使用的形式。因此，它們可以是例如溶液、油包水(W/O)型或水包油(O/W)型乳液，或者例如水包油包水(W/O/W)型復(fù)合乳液、凝膠、水分散液、桿狀固體或者還可以是氣溶膠。
如所提及的，為了獲得保護(hù)毛發(fā)和/或皮膚不受整個(gè)范圍的紫外輻射的化妝品配方，含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的配方可以有利地與在UVB范圍內(nèi)吸收UV輻射的物質(zhì)聯(lián)用聯(lián)用，過濾物質(zhì)的總量為例如0.01％(m/m)-40％(m/m)，優(yōu)選0.1％-10％(m/m)，特別是1.0-5.0％(m/m)，以配方的總重量計(jì)。它們還可以用作毛發(fā)的遮光劑。如果本發(fā)明的配方含有UVB過濾物質(zhì)，這些配方可以是油溶性的或水溶性的。有利的油溶性UVB過濾物是例如3-亞芐基樟腦衍生物、優(yōu)選3-(4-甲基亞芐基)樟腦、3-亞芐基樟腦；4-氨基苯甲酸衍生物，優(yōu)選4-(二甲基-氨基)苯甲酸2-乙基己酯、4-(二甲基氨基)苯甲酸戊酯；肉桂酸酯，優(yōu)選4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、4-甲氧基-肉桂酸異戊酯；水楊酸酯，優(yōu)選水楊酸-2-乙基己酯、水楊酸-4-異丙基芐酯、水楊酸同孟酯；苯甲酮衍生物，優(yōu)選2-羥基-4-甲氧基苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4’-甲基苯甲酮、2，2’-二羥基-4-甲氧基-苯甲酮；亞芐基丙二酸酯，優(yōu)選4-甲氧基亞芐基丙二酸二(2-乙基己基)酯、2，4，6-三苯胺基-(p-碳-2’-乙基-1’-己氧基)-1，3，5-三嗪。有利的水溶性UVB過濾物是例如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸鹽，例如其鈉鹽、鉀鹽或三乙醇胺鹽，以及磺酸本身；苯甲酮的磺酸衍生物，優(yōu)選2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸及其鹽；3-亞芐基樟腦的磺酸衍生物，例如4-(2-氧-3-亞冰片基甲基)苯磺酸、2-甲基-5-(2-氧-3-亞冰片基-甲基)磺酸及其鹽，以及1，4-二(2-氧-10-磺基-3-亞冰片基甲基)苯及其鹽(相應(yīng)的10-硫酸根合化合物，例如相應(yīng)的鈉鹽、鉀鹽或三乙醇胺鹽)，以及苯-1，4-二(2-氧-3-亞冰片基甲基)-10-磺酸(原文如此)。
上述列出的可以與根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑聯(lián)用的UVB過濾物當(dāng)然不應(yīng)當(dāng)被理解為限制性的。使用UVA過濾物也是有利的，例如常含在化妝品配方中的過濾物。這些物質(zhì)優(yōu)選是二苯甲酰甲烷的衍生物，尤其是1-(4’-三-丁基苯基)-3-(4’-甲氧基-苯基)-丙烷-1，3-二酮和1-苯基-3-(4’-異丙基苯基)丙烷-1，3-二酮?？墒褂玫牧繛橛糜赨VB組合的量。
在化妝品配方中，根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑可以有利聯(lián)用，例如在這些配方中通常與下述物質(zhì)聯(lián)用例如抗氧劑、香油、防起泡劑、具有著色作用的顏料、增稠劑、表面活性物質(zhì)、乳化劑、增塑物質(zhì)、濕潤和/或保濕物質(zhì)、脂肪、油、蠟或其他常用的化妝品配方組分，例如醇、多元醇、聚合物、泡沫穩(wěn)定劑、電解質(zhì)、有機(jī)溶劑或硅氧烷衍生物。根據(jù)本發(fā)明，適用于或者常規(guī)用于美容和/或皮膚病應(yīng)用的所有可想到的抗氧劑、香油、防起泡試劑、具有著色作用的顏料、增稠劑、表面活性物質(zhì)、乳化劑、增塑物質(zhì)、濕潤和/或保濕物質(zhì)、脂肪、油、蠟、醇、多元醇、聚合物、泡沫穩(wěn)定劑、電解質(zhì)、有機(jī)溶劑或硅氧烷衍生物都可以用在這里。
在含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的、用于皮膚的局部預(yù)防或美容治療的配方中含有高含量的治療物質(zhì)通常是有利的。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述組合物含有一種或多種動(dòng)物和/或植物的治療脂肪和油，例如橄欖油、向日葵油、純化大豆油、棕櫚油、芝麻油、油菜籽油、杏仁油、琉璃苣油、月見草油、椰子油、牛油樹脂、荷荷芭油、鯨油、牛脂、牛蹄油和豬油，以及任選的其他治療組分，例如具有8-30個(gè)碳原子的脂肪醇。這里使用的脂肪醇可以是飽和或不飽和以及直鏈或支化的。例如，可以使用癸醇、癸烯醇、辛醇、八烯醇、十二醇、十二烯醇、辛二烯醇、癸二烯醇、十二二烯醇、油醇、蓖麻(原文如此)醇、芥子醇、十八烷醇、異十八烷醇、十六醇、月桂醇、十四烷醇、花生醇、辛醇、癸醇、亞油醇、山萮醇，及其格爾伯特醇，其中可以由其他化學(xué)結(jié)構(gòu)上相關(guān)的醇來擴(kuò)展該列表。所述脂肪醇優(yōu)選來自天然脂肪酸，并且通常由相應(yīng)的脂肪酸的酯通過還原制備。此外，可以使用由天然產(chǎn)生的脂肪和飽和油通過還原形成的脂肪醇級(jí)分，例如牛油、花生油、菜籽油、棉籽油、大豆油、向日葵油、棕櫚核油、亞麻子油、玉米油、蓖麻油、油菜籽油、芝麻油、可可油和可可脂。
此外，優(yōu)選與本發(fā)明的組胺釋放抑制劑聯(lián)用的治療物質(zhì)還包括—神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺應(yīng)理解為N-?；拾贝?鞘氨醇的脂肪酰胺)或者該脂質(zhì)的合成類似物(所謂的假神經(jīng)酰胺)，其明顯提高角質(zhì)層的保水能力，—磷脂，例如大豆卵磷脂、雞蛋卵磷脂和腦磷脂，—凡士林、石蠟和硅油；硅油包括，尤其是二烷基和烷芳基硅氧烷，例如二甲基聚硅氧烷和甲基苯基聚硅氧烷，及其烷氧基化和季銨鹽化衍生物。
有利的是還可以將動(dòng)物和/或植物水解蛋白加入含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的配方中。在此，尤其是彈性蛋白、膠原質(zhì)、角蛋白、乳蛋白、大豆蛋白、燕麥蛋白、豌豆蛋白、杏仁蛋白和小麥蛋白級(jí)分或者相應(yīng)的水解蛋白，及其與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，以及季銨鹽化水解蛋白是有利的，優(yōu)選使用植物水解蛋白。
至于含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的美容或皮膚病配方是溶液或乳液的情況，使用的溶劑可以是—水或水溶液；—脂肪油、脂肪、蠟和其他天然和合成的脂肪物質(zhì)，優(yōu)選脂肪酸與具有低碳數(shù)的醇例如異丙醇、丙二醇或者丙三醇的酯，或者脂肪醇與具有低碳數(shù)的烷酸或與脂肪酸的酯；—醇、二醇或者具有低碳數(shù)的多元醇，及其酯，優(yōu)選乙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、乙二醇單乙基或單丁基醚、丙二醇單甲基、單乙基或單丁基醚、二乙二醇單甲基或單乙基醚和類似物。
尤其是可以使用上述溶劑的混合物。對(duì)于醇溶劑，水可以作為另一組分。
含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品配方還可以含有抗氧劑，可以使用適用于或常規(guī)用于美容和/或皮膚病應(yīng)用的所有抗氧劑。有利的是所述抗氧劑選自氨基酸(例如甘氨酸、組胺酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物；咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物；肽例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鵝肌肽)；類胡蘿卜素、胡蘿卜素(α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素)及其衍生物；硫辛酸及其衍生物(例如二氫硫辛酸)；金硫葡糖、丙硫氧嘧啶和其他硫醇(例如硫氧環(huán)蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱氨及其糖基、N-乙?；⒓谆?、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕櫚酰基、油基、γ-亞油基、膽甾烯基以及甘油酯)及其鹽；硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酸酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂質(zhì)、核苷酸、核苷和鹽)；非常低的容許劑量的硫氧胺化合物(例如丁基硫堇硫氧胺、高半胱氨酸硫氧胺、丁硫氨酸砜、戊-、己-、更-硫堇硫氧胺)；(金屬)螯合劑例如α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、肌醇六磷酸、鐵乳蛋白、α-羥基酸(例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸)、腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素、EDTA、EGTA及其衍生物；不飽和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亞麻酸、亞油酸、油酸)；葉酸及其衍生物；泛醌、輔酵素及其衍生物；維生素C及其衍生物(例如棕櫚酸抗壞血酸酯、棕櫚酸抗壞血酸鎂、乙酸抗壞血酸酯)、生育酚及其衍生物(例如乙酸維生素E酯)；維生素A及其衍生物(棕櫚酸維生素A酯)；安息香樹脂的松柏苯甲酸脂、蕓香亭酸及其衍生物；阿魏酸(ferrulic acid)及其衍生物；丁羥基甲苯、丁羥基苯甲醚、去甲二氫guaiacic酸(nordihydroguaiacic acid)、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、三羥基苯丁酮、尿酸及其衍生物；甘露糖及其衍生物；鋅及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4(原文如此))；硒及其衍生物(例如甲硫氨酸硒)；芪及其衍生物(例如氧化芪、反式-氧化芪)；以及根據(jù)本發(fā)明適用的所述活性化合物的衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂質(zhì))。
含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品配方還可以含有維生素和維生素前體，可以使用適用于或者常規(guī)用于美容和/或皮膚病應(yīng)用的所有維生素和維生素前體。這里尤其應(yīng)當(dāng)提到維生素和維生素前體例如生育酚、維生素A、煙酸、尼克酰胺(nicotinomide)、B群的其他維生素，尤其是生物素和維生素C。此外，在這組泛醇及其衍生物，特別是泛醇的酯和醚，以及陽離子方法得到的泛醇的衍生物中，例如三乙酸泛醇酯、泛醇、其單乙醚和單乙酸酯，以及陽離子泛醇衍生物是優(yōu)選使用的。
含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品配方還可以含有具有美白祛斑作用的活性化合物。本文中，根據(jù)本發(fā)明，適用于或者常規(guī)用于美容和/或皮膚病應(yīng)用的所有美白祛斑活性化合物都可以使用。在此范圍內(nèi)，有利的美白祛斑活性化合物是曲酸、氫醌、熊果素、抗壞血酸、磷酸抗壞血酸鎂、甘草根提取物及其組分、甘草黃酮或licochalkon A、或尤其是含有美白祛斑的芪衍生物的酸模屬和副枝(Ramulus)種屬的提取物、松木種屬(Pinus)的提取物或者葡萄種屬的提取物。
含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品配方還可以含有具有皮膚褐變作用的活性化合物。在此范圍內(nèi)上，適用于或者常規(guī)用于美容和/或皮膚病應(yīng)用的所有皮膚褐變活性化合物都可以使用。在此提及二羥丙酮(DHA；1，3-二羥基-2-丙酮)作為實(shí)例。DHA可以具有單體或二聚體的形式，在晶體形式中二聚體的比例占主導(dǎo)地位。
含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品配方還可以含有單-、二-和寡聚糖，例如葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、果糖(原文如此)和乳糖。
含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品配方還可以含有植物提取物，其通常通過提取整棵植物來制備，但是在個(gè)別情況下也可單一地從植物的花和/或葉、木頭、樹皮和根中制得。針對(duì)根據(jù)本發(fā)明使用的植物提取物，特別參考在IndustrieverbandKrperpflegemittel und Waschmittel e.V.(IKW)出版的Leitfaden zurInhaltsstoffdeklaration kosmetischer Mittel(Guide to the Declaration of Constituents ofCosmetic Agents)的第3版第44頁開始的表格中列出的提取物。來自蘆薈、金縷梅、海藻、槲樹皮、柳草、大蕁麻、野芝麻、蛇麻草、甘菊、芪草、山金車花、金盞草、牛蒡根、馬尾草、山楂、菩提花、杏仁、松針、七葉樹、檀香木、杜松、椰子、芒果、杏、橙、檸檬、酸橙、柚子、蘋果、綠茶、柚子籽、小麥、燕麥、大麥、鼠尾草、百里香、羅勒、迷迭香、樺樹、錦葵、苦藻(bitter-crass)、柳樹皮、芒柄花、款冬、木槿、人參和姜根的提取物是特別有利的。在這些提取物中，來自真蘆薈、甘菊、海藻、迷迭香、金盞草、人參、黃瓜、鼠尾草、大蕁麻、菩提花、山金車花和金縷梅是特別優(yōu)選的。還可以使用兩種或多種植物提取物的混合物。用于制備上述植物提取物的萃取試劑可以是，除了其他還有，水、醇及其混合物。在這些醇中，低級(jí)醇例如乙醇和異丙醇，多元醇例如乙二醇、丙二醇和丁二醇是這里優(yōu)選的，尤其是都用作單一的萃取劑以及作為與水的混合物。根據(jù)本發(fā)明，所述植物提取物可以純態(tài)或者以稀釋形式使用。
含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品配方還可以含有陰離子、陽離子、非離子和/或兩性表面活性劑，尤其是如果將結(jié)晶或微晶固體例如無機(jī)微細(xì)顏料加入本發(fā)明配方中時(shí)。表面活性劑是能夠溶解于水中的有機(jī)、非極性物質(zhì)的兩性物質(zhì)。本文中，表面活性劑分子的親水部分通常是極性官能團(tuán)，例如-COO-、-OSO32-、-SO3-，而憎水部分通常是非極性的碳水化合物基團(tuán)。通常根據(jù)分子的親水部分的性質(zhì)和電荷對(duì)表面活性劑進(jìn)行分類。這里將其分為四組—陰離子表面活性劑，—陽離子表面活性劑，—兩性離子表面活性劑，—非離子表面活性劑。
陰離子表面活性劑通常含有羧酸鹽、硫酸鹽或磺酸鹽基團(tuán)作為官能團(tuán)。在水溶液中，它們?cè)谒嵝曰蛑行越橘|(zhì)中形成帶負(fù)電荷的有機(jī)離子。實(shí)質(zhì)上，陽離子表面活性劑的唯一特征是存在季胺基團(tuán)。在水溶液中，它們?cè)谒嵝曰蛑行越橘|(zhì)中形成帶正電荷的有機(jī)離子。兩性離子表面活性劑通式含有陰離子和陽離子基團(tuán)，并且因此依賴于pH值，在水溶液中具有類似陰離子或陽離子表面活性劑的性質(zhì)。在強(qiáng)酸性介質(zhì)中它們具有正電荷，在堿性介質(zhì)中，它們具有負(fù)電荷。另一方面在中性pH范圍內(nèi)，它們是兩性離子。聚醚鏈?zhǔn)堑湫偷姆请x子表面活性劑。非離子表面活性劑在水性介質(zhì)中不形成離子。
A.陰離子表面活性劑可有利地使用的陰離子表面活性劑是?；被?及其鹽)，例如—?；劝彼猁}，例如酰基谷氨酸鈉、二-TEA-棕櫚?；?天冬氨酸鹽和辛基/癸酸甘油酯谷氨酸鈉，
—?；模缱貦磅；?水解乳蛋白、?；獯蠖沟鞍租c和酰基水解角原蛋白鈉/鉀，—肌氨酸鹽，例如十四酰肌氨酸鹽、TEA月桂酰肌氨酸鹽、月桂酰肌氨酸鈉，和椰油基肌氨酸鈉，—?；撬猁}，例如月桂酰?；撬徕c和甲基椰油基?；撬徕c，—?；樗猁}、月桂酰乳酸鹽、己酸基乳酸鹽，—丙氨酸鹽，羧酸及其衍生物，例如—例如，月桂酸、硬脂酸鋁、鏈烷醇酸鎂和十一烯酸鋅，—酯-羧酸，例如硬脂酰乳酸鈣、laureth-6檸檬酸鹽和PEG-4月桂酰胺羧酸鈉，—醚-羧酸，例如laureth-13羧酸鈉和PEG-6椰子酰胺羧酸鈉，磷酸酯和鹽，例如DEA-oleth-10磷酸鹽和二(laureth)-4磷酸鹽，磺酸及其鹽，例如—酰基磺酸鹽，例如椰油基-磺酸鈉/銨，—磺酸烷基月桂酯，—磺酸烷基酯，例如椰子單甘酯硫酸鈉、C12-14烯烴-磺酸鈉、月桂醇磺基-乙酸鈉和PEG-3椰子酰胺硫酸鎂，—磺基琥珀酸鹽，例如二辛基磺基琥珀酸鈉、laureth-磺基琥珀酸二鈉、月桂基-磺基琥珀酸二鈉和十一烯酸單乙醇酰胺磺基琥珀酸二鈉以及硫酸鹽，例如—烷基醚硫酸鹽，例如鈉鹽、銨鹽、鎂鹽、MIPA、TIPA laureth硫酸鹽、myreth硫酸鈉和C12-13pareth硫酸鈉，—烷基硫酸鹽，例如鈉鹽、銨鹽和TEA月桂基硫酸鹽。
B.陽離子表面活性劑可有利地使用的陽離子表面活性劑是—烷基胺，—烷基咪唑，
—乙氧基胺和—季(銨)鹽表面活性劑。
RNH2CH2CH2COO-(在pH＝7時(shí))RNHCH2CH2COO-B+(在pH＝12時(shí))B+＝任意的陽離子，例如Na+—酯季銨鹽季銨鹽表面活性劑含有至少一個(gè)通過共價(jià)鍵連接在4烷基或芳基上的N原子。這導(dǎo)致不管pH值如何都產(chǎn)生正電荷。烷基甜菜堿、烷基氨基丙基甜菜堿和烷基氨基丙基羥基硫烷是有利的。此外，優(yōu)選所用的陽離子表面活性劑選自以下物質(zhì)季銨鹽化合物，特別是芐基三烷基氯化或溴化銨，例如芐基二甲基硬脂酰基氯化銨，以及烷基三烷基-銨鹽，例如十六烷基三甲基氯化或溴化銨、二烷基二甲基氯化或溴化銨、烷基氨基乙基-三甲基硫化銨醚、烷基吡啶鹽，例如月桂基-或十六烷基氯化嘧啶、咪唑衍生物和陽離子性質(zhì)的化合物，例如銨氧化物，例如烷基二甲基氧化銨或三級(jí)氨基乙基二甲基氧化銨。使用十六烷基甲基銨鹽是特別有利的。
C.兩性離子表面活性劑可有利地使用的兩性離子表面活性劑是—?；?/二烷基乙二胺，例如?；鶅尚砸宜徕c、?；鶅尚远岫c、烷基兩性二乙酸二鈉、?；鶅尚粤u基丙基磺酸鈉、?；鶅尚远宜岫c和酰基兩性丙酸鈉，—N-烷基氨基酸，例如氨基丙基烷基甘氨酸、烷基-氨基丙酸、烷基亞氨基二丙酸鈉和月桂兩性羧基甘氨酸鈉。
D.非離子表面活性劑可有利地使用的非離子表面活性劑是—醇，—鏈烷醇酰胺，例如椰子酰胺MEA/DEA/MIPA，—銨氧化物，例如椰子?；趸@，—酯，由羧酸與環(huán)氧乙烷、丙三醇、失水山梨糖醇或其他醇酯化形成，—醚，例如乙氧基/丙氧基化醇、乙氧基/丙氧基化酯、乙氧基/丙氧基化甘油酯、乙氧基/丙氧基化膽固醇、乙氧基/丙氧基化三甘油酯、乙氧基/丙氧基化羊毛脂、乙氧基/丙氧基化聚硅氧烷、丙氧基化POE醚和烷基聚糖苷，例如月桂基糖苷、癸基糖苷和椰子糖苷。
—蔗糖酯和醚—聚甘油酯、二甘油酯、單甘油酯—甲基葡萄糖酯，羥基酸酯使用陰離子和/或兩性離子表面活性劑與一種或多種非離子表面活性劑的組合也是有利的。以配方的總重量計(jì)，表面活性物質(zhì)可以1-98％(m/m)的濃度存在于含有本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的配方中。
含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑的化妝品或皮膚病配方還可以為乳液形式。
油相可以有利地選自下組物質(zhì)—礦物質(zhì)油，礦物質(zhì)蠟—脂肪油、脂肪、蠟和其他天然和合成的脂肪物質(zhì)，優(yōu)選脂肪酸與具有低碳數(shù)的醇例如異丙醇、丙二醇或甘油的酯，或者脂肪醇與具有低碳數(shù)的烷酸或者與脂肪酸的酯；—安息香烷基酯；—硅油，例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合形式。
有利的是在芳族羧酸與具有3-30個(gè)碳原子鏈長的飽和和/或不飽和、支化和/或直鏈醇的酯中，可以使用具有3-30個(gè)碳原子鏈長的飽和和/或不飽和、支化和/或直鏈烷羧酸與具有3-30個(gè)碳原子鏈長的飽和和/或不飽和、支化和/或直鏈醇的酯。優(yōu)選的酯油是十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-辛基十二烷酯、油酸油酯、芥子酸油酯、油酸芥子酯、芥子酸芥子酯，以及這些酯的合成的、半合成的和天然混合物，例如荷荷芭油。
此外，有利的是油相可以選自包括以下物質(zhì)的組支化和直鏈碳水化合物和蠟、硅油、二烷基醚、包括飽和或不飽和的支化或直鏈醇的組，以及脂肪酸甘油三酸酯，特別是鏈長為8-24個(gè)碳原子，尤其是12-18個(gè)碳原子的飽和或不飽和的支化或直鏈烷羧酸的三甘油酯。脂肪酸三甘油酯可以有利地例如選自包括以下物質(zhì)的組合成的、半合成的和天然油，例如橄欖油、向日葵油、大豆油、花生油、油菜籽油、杏仁油、棕櫚油、椰子油、棕櫚核油等。也可以有利地使用這些油和蠟組分的任意混合物。在某些情況下，使用蠟例如棕櫚酸十六烷酯作為油相的唯一脂質(zhì)組分也是有利的；有利的是所述油相選自異硬脂酸2-乙基己酯、辛基十二烷醇、異壬酸異十三烷酯、異十二烷、椰子酸2-乙基己酯、苯甲酸C12-15-烷基酯、辛-癸酸三甘油酯和二辛酰醚。苯甲酸C12-15-烷基酯和異硬脂酸2-乙基己酯和混合物、苯甲酸C12-15-烷酯和異壬酸異十三酯的混合物以及異硬脂酸2-乙基己酯、苯甲酸C12-15-烷酯和異壬酸異十三酯的混合物是特別有利的?？梢杂欣厥褂锰妓衔锸炗?、角鯊?fù)楹徒酋徬Ｓ欣氖怯拖噙€可以含有環(huán)狀或線性硅油或者全部由這些油組成，但是優(yōu)選使用除了硅油以外的額外的其他油相組分。環(huán)甲基硅酮(例如十甲基環(huán)戊硅氧烷)可有利地用作硅油。但是，還可以有利地使用其他硅油，例如十一甲基環(huán)三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和聚(甲基-苯基硅氧烷)。此外，環(huán)甲基硅酮和異壬酸異十三酯的混合物以及環(huán)甲基硅酮和異硬脂酸2-乙基己酯的混合物是特別有利的。
含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑且具有乳液形式的配方的水相可以含有醇、二醇或具有低碳數(shù)的多元醇及其醚，優(yōu)選乙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、乙二醇單乙醚或單丁醚、丙二醇單甲醚或單乙醚或單丁醚、二乙二醇單甲醚或單乙醚及類似產(chǎn)物，以及具有低碳數(shù)的醇，例如乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、丙三醇，以及特別地，一種或多種增稠劑，所述增稠劑有利地選自包括以下物質(zhì)的組二氧化硅、硅酸鋁、多糖及其衍生物，例如透明質(zhì)酸、黃原膠、羥丙基-甲基纖維素，特別有利的是選自聚丙烯酸酯，優(yōu)選來自包括所謂的卡波姆(carbopol)的聚丙烯酸酯，例如980、981、1382、2984、5984類型的卡波姆，在每種情況下都是它們自身或者它們的組合。
含有根據(jù)本發(fā)明的組胺釋放抑制劑且具有乳液形式的配方有利地含有一種或多種乳化劑。O/W乳化劑可以例如有利地選自包括聚乙氧基化、聚丙氧基化或聚乙氧基化和聚丙氧基化產(chǎn)物，例如—脂肪醇乙氧基化物—乙氧基化羊毛蠟醇—通式為R-O-(-CH2-CH2-O-)n-R’的聚乙二醇醚—通式為R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-H的脂肪酸乙氧基化物
—通式為R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-R’的醚化脂肪酸乙氧基化物—通式為R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-C(O)-R’的酯化脂肪酸乙氧基化物—聚乙二醇甘油脂肪酸酯—乙氧基化失水山梨糖醇酯—膽固醇乙氧基化物—乙氧基化三甘油酯—通式為R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-OOH的烷基醚羧酸，n表示(原文如此)5-30的數(shù)字—聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯—通式為R-O-(-CH2-CH2-O-)n-SO3-H的烷基醚硫酸鹽—通式為R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H的脂肪醇丙氧基化物—通式為R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R’的聚丙二醇醚—丙氧基化羊毛蠟醇—酯化脂肪酸丙氧基化物R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R’—通式為R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-C(O)-R’的酯化脂肪酸丙氧基化物—通式為R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H的脂肪酸丙氧基化物—聚丙二醇甘油脂肪酸酯—丙氧基化失水山梨糖醇酯—膽固醇丙氧基化物—丙氧基化三甘油酯—通式為R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-CH2-COOH的烷基醚羧酸—烷基醚硫酸鹽和所述硫酸鹽所基于的、通式為R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-SO3-H的酸—通式為R-O-Xn-Ym-H的脂肪醇乙氧基化物/丙氧基化物—通式為R-O-Xn-Ym-R’的聚丙二醇醚—通式為R-COO-Xn-Ym-R’的酯化脂肪酸丙氧基化物—通式為R-COO-Xn-Ym-H的脂肪酸乙氧基化物/丙氧基化物。
根據(jù)本發(fā)明，所用的聚乙氧基化、聚丙氧基化或聚乙氧基化和聚丙氧基化W/O乳化劑特別有利地選自包括具有11-18，特別有利地具有14.5-15.5的HLB值的物質(zhì)，O/W乳化劑最好含有不飽和R和/或R’基團(tuán)。如果O/W乳化劑含有不飽和R和/或R，基團(tuán)，或者如果存在異烷基衍生物，則這些乳化劑的優(yōu)選HLB值也可以更低或者更高。
脂肪醇乙氧基化物選自包括乙氧基化硬脂醇、十六烷醇、十六烷硬脂醇(棕櫚醇)是有利的。下述物質(zhì)是特別優(yōu)選的聚乙二醇(13)硬脂醚(Steareth-13)，聚乙二醇(14)硬脂醚(Steareth-14)，聚乙二醇(15)硬脂醚(Steareth-15)，聚乙二醇(16)硬脂醚(Steareth-16)，聚乙二醇(17)硬脂醚(Steareth-17)，聚乙二醇(18)硬脂醚(Steareth-18)，聚乙二醇(19)硬脂醚(Steareth-19)，聚乙二醇(20)硬脂醚(Steareth-20)，聚乙二醇(12)異硬脂醚(Isosteareth-12)，聚乙二醇(13)異硬脂醚(Isosteareth-13)，聚乙二醇(14)異硬脂醚(Isosteareth-14)，聚乙二醇(15)異硬脂醚(Isosteareth-15)，聚乙二醇(16)異硬脂醚(Isosteareth-16)，聚乙二醇(17)異硬脂醚(Isosteareth-17)，聚乙二醇(18)異硬脂醚(Isosteareth-18)，聚乙二醇(19)異硬脂醚(Isosteareth-19)，聚乙二醇(20)異硬脂醚(Isosteareth-20)，聚乙二醇(13)十六烷基醚(Ceteth-13)，聚乙二醇(14)十六烷基醚(Ceteth-14)，聚乙二醇(15)十六烷基醚(Ceteth-15)，聚乙二醇(16)十六烷基醚(Ceteth-16)，聚乙二醇(17)十六烷基醚(Ceteth-17)，
聚乙二醇(18)十六烷基醚(Ceteth-18)，聚乙二醇(19)十六烷基醚(Ceteth-19)，聚乙二醇(20)十六烷基醚(Ceteth-20)，聚乙二醇(13)異十六烷基醚(Isoceteth-13)，聚乙二醇(14)異十六烷基醚(Isoceteth-14)，聚乙二醇(15)異十六烷基醚(Isoceteth-15)，聚乙二醇(16)異十六烷基醚(Isoceteth-16)，聚乙二醇(17)異十六烷基醚(Isoceteth-17)，聚乙二醇(18)異十六烷基醚(Isoceteth-18)，聚乙二醇(19)異十六烷基醚(Isoceteth-19)，聚乙二醇(20)異十六烷基醚(Isoceteth-20)，聚乙二醇(12)油基醚(Oleth-12)，聚乙二醇(13)油基醚(Oleth-13)，聚乙二醇(14)油基醚(Oleth-14)，聚乙二醇(15)油基醚(Oleth-15)，聚乙二醇(12)月桂基醚(Laureth-12)，聚乙二醇(12)異月桂基醚(Isolaureth-12)，聚乙二醇(13)十六烷基硬脂醚(Ceteareth-13)，聚乙二醇(14)十六烷基硬脂醚(Ceteareth-14)，聚乙二醇(15)十六烷基硬脂醚(Ceteareth-15)，聚乙二醇(16)十六烷基硬脂醚(Ceteareth-16)，聚乙二醇(17)十六烷基硬脂醚(Ceteareth-17)，聚乙二醇(18)十六烷基硬脂醚(Ceteareth-18)，聚乙二醇(19)十六烷基硬脂醚(Ceteareth-19)，聚乙二醇(20)十六烷基硬脂醚(Ceteareth-20)。
此外，脂肪酸乙氧基化物選自下組是有利的聚乙二醇(20)硬脂酸鹽，聚乙二醇(21)硬脂酸鹽，
聚乙二醇(22)硬脂酸鹽，聚乙二醇(23)硬脂酸鹽，聚乙二醇(24)硬脂酸鹽，聚乙二醇(25)硬脂酸鹽，聚乙二醇(12)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(13)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(14)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(15)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(16)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(17)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(18)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(19)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(20)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(21)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(22)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(23)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(24)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(25)異硬脂酸鹽，聚乙二醇(12)油酸鹽，聚乙二醇(13)油酸鹽，聚乙二醇(14)油酸鹽，聚乙二醇(15)油酸鹽，聚乙二醇(16)油酸鹽，聚乙二醇(17)油酸鹽，聚乙二醇(18)油酸鹽，聚乙二醇(19)油酸鹽，聚乙二醇(20)油酸鹽。
有利的是laureth-11-羧酸鈉可以用作乙氧基化烷基醚羧酸或其鹽。有利的是laureth1-4硫酸鈉可以用作烷基醚硫酸鹽。有利的是聚乙二醇(30)膽固醇醚可以用作乙氧基化膽固醇衍生物。聚乙二醇(25)大豆甾醇也證明是可用的。
有利的是聚乙二醇(60)月見草三甘油酯可以用作乙氧基化三甘油酯。
此外，有利的是聚乙二醇甘油脂肪酸酯選自包括聚乙二醇(20)月桂酸甘油酯，聚乙二醇(21)月桂酸甘油酯，聚乙二醇(22)月桂酸甘油酯，聚乙二醇(23)月桂酸甘油酯，聚乙二醇(6)癸酸/正亮氨酸甘油酯，聚乙二醇(20)油酸甘油酯，聚乙二醇(20)異硬脂酸甘油酯，聚乙二醇(18)油酸/椰子酸甘油酯。
而且，有利的是失水山梨糖醇酯選自包括聚乙二醇(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯，聚乙二醇(20)失水山梨糖醇單硬脂酸酯，聚乙二醇(20)失水山梨糖醇單異硬脂酸酯，聚乙二醇(20)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯，聚乙二醇(20)失水山梨糖醇單油酸酯。
以下物質(zhì)可以用作有利的W/O乳化劑具有8-30個(gè)碳原子的脂肪醇、具有8-24個(gè)，特別是12-18個(gè)碳原子鏈長的飽和和/或不飽和的支化和/或直鏈烷羧酸的單甘油酯、具有8-24個(gè)，特別是12-18個(gè)碳原子鏈長的飽和和/或不飽和的支化和/或直鏈烷羧酸的二甘油酯、具有8-24個(gè)，特別是12-18個(gè)碳原子鏈長的飽和和/或不飽和的支化和/或直鏈醇的單甘油酯、具有8-24個(gè)，特別是12-18個(gè)碳原子鏈長的飽和和/或不飽和的支化和/或直鏈醇的二甘油酯、具有8-24個(gè)，特別是12-18個(gè)碳原子鏈長的飽和和/或不飽和的支化和/或直鏈烷羧酸的丙二醇酯、具有8-24個(gè)，特別是12-18個(gè)碳原子鏈長的飽和和/或不飽和的支化和/或直鏈烷羧酸的失水山梨糖醇酯。
特別有利的W/O乳化劑是甘油單硬脂酸酯、甘油單異硬脂酸酯、甘油單十四烷酸酯、甘油單油酸酯、二甘油單硬脂酸酯、二甘油單異硬脂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單異硬脂酸酯、丙二醇單十四烷酸酯、丙二醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單異硬脂酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單十四烷酸酯、失水山梨糖醇單異油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、十四烷醇、十八烷醇、二十烷醇、山萮醇、異山萮醇、沙油醇、鮫肝醇、聚乙二醇(2)硬脂醚(Steareth-2)、甘油單月桂酸酯、甘油單正亮氨酸酯、甘油單辛酸酯。
根據(jù)本發(fā)明的通式1的物質(zhì)還可以用作香料組合物(芳香組合物)的組分，并且由于其特異活性，用作由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的抑制劑，能夠例如賦予最終香料制品以抗過敏或緩解發(fā)癢的作用。特別優(yōu)選的芳香組合物包含(a)具有感官作用的量的香料，(b)具有例如抗過敏或緩解發(fā)癢作用的量的一種或多種通式1的化合物，以及(c)任選一種或多種賦形劑和/或添加劑。由于香料在最終化妝品中的比例通常在約1％(m/m)左右，因此含有根據(jù)本發(fā)明的通式1的化合物的香料優(yōu)選由約0.1-10％(m/m)的一種或多種通式1的化合物組成。僅具有弱的內(nèi)在氣味或者甚至是完全無嗅的通式1的物質(zhì)被證明是特別有利的；由于這一特性決定了它們尤其是在芳香組合物中用作由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的抑制劑。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案和其他方面可見所附權(quán)利要求。
表1a％抑制率


表3 表3續(xù)
表3續(xù)
表4
權(quán)利要求
1.通式1的化合物或者兩種或多種不同的通式1化合物的混合物的用途， 其中對(duì)于所述化合物或者所述混合物中的每種化合物m＝0，1，2或3p＝0，1或2n＝0，1或2附帶條件是當(dāng)n＝1或2時(shí)，p+m＞0，其中，當(dāng)n＝1或2時(shí)，在每種情況下都成對(duì)的R1和R2在每種情況下都表示H或者共同表示另一化學(xué)鍵；其中，當(dāng)m＝1，2或3時(shí)，各自獨(dú)立的每個(gè)X表示OH、烷氧基或酰氧基，其中，當(dāng)p＝1或2時(shí)，各自獨(dú)立的每個(gè)Y表示OH、烷氧基或酰氧基，附帶條件是當(dāng)p+m＞0時(shí)，X或Y至少一次選自O(shè)H和酰氧基；R3＝H或者烷基，作為用于抑制由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的化妝品試劑或者用于制備抑制由P物質(zhì)誘導(dǎo)的、來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中n＝1并且此外m＝1，2或3，附帶條件是X至少一次選自O(shè)H或酰氧基，和/或p＝1或2附帶條件是Y至少一次選自O(shè)H和酰氧基。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中n＝1且R1和R2均表示H。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中通式1的化合物選自
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中n＝0。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中通式1的化合物選自
7.通式1的化合物或者兩種或多種不同的通式1化合物的混合物的用途， 其中對(duì)于所述化合物或者所述混合物中的每種化合物m＝0，1，2或3p＝0，1或2n＝0，1或2附帶條件是當(dāng)n＝1或2時(shí)，p+m＞0，其中，當(dāng)n＝1或2時(shí)，在每種情況下都成對(duì)的R1和R2在每種情況下都表示H或者共同表示另一化學(xué)鍵；其中，當(dāng)m＝1，2或3時(shí)，各自獨(dú)立的每個(gè)X表示OH、烷氧基或酰氧基，其中，當(dāng)p＝1或2時(shí)，各自獨(dú)立的每個(gè)Y表示OH、烷氧基或酰氧基，附帶條件是當(dāng)p+m＞0時(shí)，X或Y至少一次選自O(shè)H和酰氧基；R3＝H或者烷基，作為用于治療或預(yù)防發(fā)癢(癢癥)、皮膚變紅、傷痕擴(kuò)展或過敏性皮膚反應(yīng)的化妝品試劑或者用于制備治療或預(yù)防發(fā)癢(癢癥)、皮膚變紅、傷痕擴(kuò)展或過敏性皮膚反應(yīng)的藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中n＝1，m+p≥2附帶條件是X和Y共同至少兩次選自O(shè)H和酰氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中通式1的化合物選自
10.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中n＝1并且R1和R2均表示H。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中n＝0。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中m+p≥2附帶條件是替代物X和Y中的至少兩種選自O(shè)H和酰氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的用途，其中通式1的化合物或者兩種或多種不同的通式1化合物的混合物為植物提取物組分的形式，任選地對(duì)該植物提取物進(jìn)行后處理。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述任選進(jìn)行后處理的植物提取物是來自燕麥屬、石竹屬、蠅子草屬或者女婁菜屬植物的提取物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的用途，其中對(duì)所述植物提取物進(jìn)行后處理，使得與未經(jīng)后處理的提取物相比，至少一種通式1的化合物的比例相對(duì)于其他被提取的化合物的比例增加。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的用途，其中使用經(jīng)分離和純化的通式1的化合物或者經(jīng)分離和純化的兩種或多種不同的通式1化合物的混合物。
17.通式1的化合物， 其中m＝0，1，2或3p＝0，1或2n＝1附帶條件是p+m＞0，其中，在每種情況下都成對(duì)的R1和R2在每種情況下都表示H或者共同表示另一個(gè)化學(xué)鍵；其中，當(dāng)m＝1，2或3時(shí)，各自獨(dú)立的每個(gè)X表示OH、烷氧基或酰氧基，其中，當(dāng)p＝1或2時(shí)，各自獨(dú)立的每個(gè)Y表示OH、烷氧基或酰氧基，附帶條件是X或Y至少一次選自O(shè)H和酰氧基；R3＝H或者烷基，其中通式1的化合物選自
18.通式1的化合物， 其中m＝0，1，2或3p＝0，1或2n＝0其中，當(dāng)m＝1，2或3時(shí)，各自獨(dú)立的每個(gè)X表示OH、烷氧基或酰氧基，其中，當(dāng)p＝1或2時(shí)，各自獨(dú)立的每個(gè)Y表示OH、烷氧基或酰氧基，附帶條件是當(dāng)p+m＞0時(shí)，X或Y至少一次選自O(shè)H和酰氧基；R3＝H或者烷基，其中通式1的化合物選自
全文摘要
公開了通式1的特定化合物(以及相應(yīng)的混合物)的用途，尤其是作為用于抑制由P物質(zhì)誘導(dǎo)的來自肥大細(xì)胞的組胺釋放的化妝品試劑的用途。
文檔編號(hào)A61K8/42GK1713904SQ200380104016
公開日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2003年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月25日
發(fā)明者格哈德·施毛斯, 霍爾格·若佩, 馬丁納·赫爾曼, 克里斯托弗·薩巴泰-倫特澤爾, 托拜厄斯·福辛 申請(qǐng)人:西姆萊斯有限責(zé)任兩合公司