專利名稱：一種丹參滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法，具體地說本發(fā)明涉及一種丹參滴丸制劑，本發(fā)明還公開了其藥理作用及其制備方法。
背景技術(shù)：
丹參為唇形科鼠尾草植物丹參(Salvia miltiorrhiza Beg.)干燥的根。在我國治療冠心病心絞痛方面，已有近千年的使用歷史，最早記載于東漢的《神農(nóng)本草經(jīng)》，并列為上品，具有行氣止痛，寧心安神，清熱涼血，活血化瘀等功效。
近年來，隨著人們對(duì)丹參研究的深入，已經(jīng)開發(fā)出的丹參口服制劑有丹參片劑、口服液、膠囊和沖劑等，但由于劑型本身的原因，它們均存在著以下問題①固體口服制劑(如片劑、膠囊等)崩解速度慢，有效成分釋放速度低。固體口服制劑的崩解是其溶出的前提，崩解時(shí)間越長，則其有效成分的溶出速度越慢?！吨袊幍?000版》規(guī)定了片劑、膠囊崩解時(shí)間應(yīng)在1小時(shí)之內(nèi)。這樣長的時(shí)間對(duì)于藥物有效成分的快速釋放無疑是沒有任何幫助的。
②首過效應(yīng)問題。首過效應(yīng)(First-pass Effect)又稱第一關(guān)卡效應(yīng)，是指口服藥物在胃腸道吸收后，首先經(jīng)過門靜脈到肝，再進(jìn)入體循環(huán)。有些藥物在通過肝臟時(shí)被代謝，這種現(xiàn)象成為首過效應(yīng)?？诜苿┯捎诒旧淼脑颍蟛糠衷谖改c道內(nèi)吸收，容易產(chǎn)生首過效應(yīng)，使其有效成分降低。針對(duì)以上存在的問題，我們需要一種速效、高效的丹參制劑滿足臨床應(yīng)用的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高效、速效的丹參制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供該藥物的藥理作用。
本發(fā)明通過以下方案予以實(shí)施a.取粉碎后的丹參藥材，熱水提取，濾過，合并濾液，適當(dāng)濃縮；b.上大孔樹脂吸附并用水出去雜質(zhì)；c.醇洗脫，濃縮回收醇，得丹參提取物；d.丹參提取物與適當(dāng)輔料混合均勻后，加熱化料；e.將混合好輔料的丹參提取物移入滴丸機(jī)滴罐，滴入低溫的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
其中，步驟a中水提取次數(shù)為兩次，加水量為藥材量的8～9倍，提取時(shí)間為1～3小時(shí)；其中優(yōu)化條件為第一次加水量為藥材量的7倍，提取時(shí)間為2小時(shí)；濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1～2，其中優(yōu)化條件為1∶1。
步驟b中大孔樹脂為苯乙烯型大孔樹脂，優(yōu)選為D101型或Ab-8型或ZTC-1型，最佳為ZTC-1型。
步驟c中吸附于大孔樹脂上的有效成分用含水的C1～C5的低級(jí)醇洗脫，洗脫濃度為80～98％；其中C1～C5的低級(jí)醇分別為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、戊醇、異戊醇，優(yōu)選為乙醇；優(yōu)選濃度為90～98％，最佳濃度為95％；濃縮回收醇至相對(duì)密度為1.32～1.38(50～60℃)。
步驟d中輔料為聚乙二醇4000，或者聚乙二醇6000，或者與聚乙二醇4000和聚乙二醇6000兩者混合物，或者與硬脂酸鈉，或者與甘油明膠，丹參提取物與輔料的比例為1∶2～4；優(yōu)選輔料為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，丹參提取物與輔料的比例為1∶2.5～3.5；最佳最佳輔料為聚乙二醇6000，丹參提取物與輔料的比例為1∶3；其中所述聚乙二醇4000與聚乙二醇6000組成的混合物的比例為1∶0.01～99.9，優(yōu)選比例為1∶1～5，最佳比例為1∶1；化料溫度為85～95℃，優(yōu)選溫度為90℃。
步驟e中滴罐溫度保持在75～85℃之間，優(yōu)選溫度為80℃；液體石蠟溫度為低于10℃，優(yōu)選為8℃。
滴丸制劑是指藥物與基質(zhì)通過熔融等手段制成的制劑。它具有比表面積大，口服釋藥速度快等優(yōu)勢。目前，使用的輔料很多，如聚乙二醇和硬脂酸鈉等。本發(fā)明采用了聚乙二醇4000、6000、硬脂酸鈉或者甘油明膠等為輔料，在適當(dāng)?shù)谋壤拢瞥傻瓮鑴┯欣诘⒏玫匕l(fā)揮其治療冠心病心絞痛的作用。
研究表明，丹參的活性成分主要有兩類一類是以丹參酮為代表的脂溶性有效部位；另一類則是以丹酚酸為代表的水溶性有效部位。近年來研究認(rèn)為，水溶性有效成分是活血化瘀的有效成分。例如，丹酚酸A對(duì)缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞損傷有明顯的保護(hù)作用，總丹酚酸表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗缺血再灌注性心律失常作用；丹酚酸A、丹酚酸B以及總丹酚酸對(duì)小鼠腦缺血再灌注引起的腦損傷有保護(hù)作用，可以減少腦組織中MDA含量；丹酚酸抗血栓作用；丹酚酸對(duì)肝、腎的保護(hù)作用；丹酚酸具有很強(qiáng)的抗氧化作用，可以清除超氧陰離子和釋基自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，等等。(杜冠華等，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2000，20(5)10～14)。
本發(fā)明利用了大孔吸附樹脂盡可能多地提取了丹參的水溶性有效部位，制成滴丸劑后更加有利于本制劑發(fā)揮其作用。
有益效果下面通過實(shí)驗(yàn)，與丹參片觀察本發(fā)明對(duì)缺血再灌注所致心肌梗塞的影響1.試驗(yàn)材料受試藥，采用實(shí)施例2所述的方法所制得的丹參滴丸。
丹參片，1g/片，上海中藥三廠生產(chǎn)，批號(hào)980605。
0.9％氯化鈉注射液，北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)9900210222。
2.試驗(yàn)方法動(dòng)物以戊巴比妥鈉腹腔麻醉(45mg/kg)，仰位固定，以標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)監(jiān)測動(dòng)物心電圖(巨CG放大器AC-601G，日本光電公司)；切開氣管，插入氣管插管，接呼吸機(jī)(SC-3型，上海醫(yī)療設(shè)備廠)進(jìn)行人工呼吸(32次/分，呼吸比值1∶3)；開胸，斷3～5肋，打開心包，暴露心臟，于冠狀動(dòng)脈左前降支根部穿線(0號(hào)縫合線)，備結(jié)扎用；開腹，分離十二寸旨腸，給入受試藥物后關(guān)腹，穿線后穩(wěn)定10min，將一塑料凹管與血管并列，結(jié)扎(無ST段及T波改變者淘汰)，40m后，沿凹槽剪斷結(jié)扎線，使前降支實(shí)現(xiàn)再灌注縫合胸壁，恢復(fù)自然呼吸。2小時(shí)后，腹主動(dòng)脈取血，測定血清CK、LDH、MDA、SOD含量心臟結(jié)扎線以下橫切5片，N-BT染色，采用多媒體彩色病理圖文分析系統(tǒng)(MPIAS-500)以固定象距測量正常心肌及梗塞心肌面積，觀察心肌梗塞程度結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(t檢驗(yàn))。
3.結(jié)果(一)對(duì)心肌梗塞程度的影響結(jié)果見表1，受試藥組梗塞面積明顯減小，梗塞區(qū)重量減輕，梗塞區(qū)占心室及心臟百分比降低，與對(duì)照組比較均有顯著性差異(P＜0.05、P＜0.01)。
表1對(duì)心肌梗塞程度的影響梗塞心肌 梗塞區(qū)占梗塞占 梗塞區(qū)分組 劑量n心肌總面積面積 心?。? 心臟％ 重量354.14±0.266±丹參片組4.8mg8111.49±16.6431.4±3.1 26.7±2.725.87 0.055349.95± 0.213±受試藥組4.8mg8 88.56±16.06*25.2±2.8** 21.7±2.7**25.05 0.036**、**與丹參片組比較P＜0.05、0.01。
(二)對(duì)血清LDH及CK含量的影響結(jié)果見表2，與正常組比較，丹參片組CK、LDH含量明顯降低；同樣與丹參片組比較，受試藥組CK、LDH含量降低，具有顯著性差異(P＜0.01)。
表2對(duì)血清LDH及CK含量的影響分組 劑量 動(dòng)物數(shù) LDH(IU/L) CK(IU/L)正常對(duì)照組8 574±211.2 498.6±195.1丹參片組 4.8g/kg8 877.4±77.83## 3904.3±694.5##受試藥組 4.8g/kg8 663.7±136.22727.4±846.6**##與正常組比較P＜0.01；**與丹參片組比較P＜0.01。
本實(shí)驗(yàn)以大鼠心肌缺血再灌注損傷模型觀察藥物作用。實(shí)驗(yàn)觀察到，模型組血清LDH值/CK值，研究證實(shí)，受試藥組心肌梗塞程度明顯減輕，血清CK值降低，對(duì)心肌缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合對(duì)比例和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，下述該實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而對(duì)本發(fā)明沒有限制。
實(shí)施例1(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入6倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1.5；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(AB-8型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用90％的甲醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收甲醇至相對(duì)密度為1.33(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇4000混合，比例為1∶2；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇4000加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在75℃。藥液以每分鐘65粒的速度滴至9℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例2(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用95％的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇至相對(duì)密度為1.35(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000混合，比例為1∶3；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘70粒速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例3(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(D101型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用95％的丙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收丙醇至相對(duì)密度為1.34(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000混合，比例為1∶2.5；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘70粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例4(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(AB-8型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用95％的異丙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收異丙醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000混合，比例為1∶3.5；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘72粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例5(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(AB-8型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用95％的正丁醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收正丁醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000混合，比例為1∶3；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘73粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例6(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用95％的戊醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收戊醇至相對(duì)密度為1.37(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000混合，比例為1∶3.5；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘75粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例7(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用95％的異戊醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收異戊醇至相對(duì)密度為1.35(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000混合，比例為1∶2.5；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘79粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例8(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(AB-8型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用98％的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇至相對(duì)密度為1.34(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000混合，比例為1∶4；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000加熱至95℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘76粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例9(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(D101型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用95％的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000混合，比例為1∶3.5；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000加熱至95℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在85℃。藥液以每分鐘65粒的速度滴至7℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例10(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用98％的丙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收丙醇至相對(duì)密度為1.35(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000混合，比例為1∶4；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在85℃。藥液以每分鐘70粒的速度滴至6℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例11(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶2；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(D101型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用98％的甲醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收甲醇至相對(duì)密度為1.35(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶0.01)混合，比例為1∶2；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶0.01)混合加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在75℃。藥液以每分鐘80粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例12(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1.5；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(AB-8型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用90％的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇至相對(duì)密度為1.34(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶5)混合，比例為1∶2.5；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶5)混合加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘78粒的速度滴至7℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例13(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用95％的丙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收丙醇至相對(duì)密度為1.37(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶1)混合，比例為1∶3；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶1)混合加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在75℃。藥液以每分鐘60粒的速度滴至6℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例14(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(AB-8型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用98％的異丙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收異丙醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶99.9)混合，比例為1∶3.5；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶99.9)混合加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在85℃。藥液以每分鐘69粒的速度滴至7℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例15(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶2；
(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用98％的正丁醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收正丁醇至相對(duì)密度為1.32(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶0.01)混合，比例為1∶4；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶0.01)混合加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在75℃。藥液以每分鐘73粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例16(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1.5；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(AB-8型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用90％的戊醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收戊醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與硬酯酸鈉混合，比例為1∶2；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和硬酯酸鈉混合加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘76粒的速度滴至7℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例17(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用90％的異戊醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收異戊醇至相對(duì)密度為1.34(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與硬酯酸鈉混合，比例為1∶2.5；
(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶0.01)混合加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在85℃。藥液以每分鐘70粒的速度滴至6℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例18(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶2；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(D101型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用95％的甲醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收甲醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與硬酯酸鈉混合，比例為1∶3；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和硬酯酸鈉混合加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在85℃。藥液以每分鐘73粒的速度滴至5℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例19(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用90％的甲醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收甲醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與甘油明膠混合，比例為1∶3；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和甘油明膠混合加熱至95℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在85℃。藥液以每分鐘80粒的速度滴至7℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例20(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1.5；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(D101型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用90％的甲醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收甲醇至相對(duì)密度為1.34(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與甘油明膠混合，比例為1∶3.5；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和甘油明膠混合加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘61粒的速度滴至6℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例21(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入6倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1.5；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(AB-8型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用90％的異丙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收異丙醇至相對(duì)密度為1.38(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與硬酯酸鈉混合，比例為1∶4；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和硬酯酸鈉混合加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在75℃。藥液以每分鐘79粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例22(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入6倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶2；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(D101型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用90％的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇至相對(duì)密度為1.38(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與硬酯酸鈉混合，比例為1∶3.5；
(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和硬酯酸鈉混合加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在75℃。藥液以每分鐘75粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例23(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入6倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1.5；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(D101型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用90％的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與硬酯酸鈉混合，比例為1∶3.5；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和硬酯酸鈉混合加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在75℃。藥液以每分鐘71粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例24(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入6倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶2；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(AB-8型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用98％的正丁醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收正丁醇至相對(duì)密度為1.33(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與甘油明膠混合，比例為1∶4；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和硬酯酸鈉混合加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘72粒的速度滴至6℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例25(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入6倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(D101型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用95％的異戊醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收異戊醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶20)混合，比例為1∶3；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶20)混合加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘73粒的速度滴至6℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例26(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入6倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1.5；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(AB-8型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用96％的戊醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收戊醇至相對(duì)密度為1.38(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶20)混合，比例為1∶3；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶20)混合加熱至90℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘63粒的速度滴至6℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例27(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入6倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶2；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(AB-8型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用97％的正丁醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收正丁醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶50)混合，比例為1∶3.5；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶50)混合加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘65粒的速度滴至6℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例28(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1.5；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用94％的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇至相對(duì)密度為1.34(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶70)混合，比例為1∶4；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶70)混合加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘76粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例29(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶2；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用92％的甲醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收甲醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶20)混合，比例為1∶2；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶20)混合加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘72粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例30
(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入6倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶2；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用91％的丙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收丙醇至相對(duì)密度為1.37(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶10)混合，比例為1∶2；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶10)混合加熱至85℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘62粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例31(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1.5；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(D101型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用91％的丙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收丙醇至相對(duì)密度為1.33(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶30)混合，比例為1∶2；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶30)混合加熱至80℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在85℃。藥液以每分鐘77粒的速度滴至7℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例32(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用90％的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇至相對(duì)密度為1.36(50-60℃)，得丹參提取物；
(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶50)混合，比例為1∶3；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶50)混合加熱至80℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在85℃。藥液以每分鐘66粒的速度滴至7℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
實(shí)施例33(1)丹參提取物的制備取100g丹參，剪碎，加入8倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶2；(2)經(jīng)大孔吸附樹脂(D101型)吸附并用水洗去雜質(zhì)；(3)用93％的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇至相對(duì)密度為1.37(50-60℃)，得丹參提取物；(4)取上述丹參提取物與聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶65)混合，比例為1∶3；(5)產(chǎn)品的制備取上述丹參提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例為1∶65)混合加熱至80℃，化料20min后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃。藥液以每分鐘68粒的速度滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，制得滴丸1000粒。
權(quán)利要求
1.一種丹參滴丸，其特征在于丹參提取物與輔料聚乙二醇4000，或者與聚乙二醇6000，或者與聚乙二醇4000和聚乙二醇6000兩者混合物，或者與硬脂酸鈉，或者與甘油明膠的重量比為1∶2～4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參滴丸，其特征是丹參提取物與聚乙二醇4000，或者與聚乙二醇6000的重量比為1∶2.5～3.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參滴丸，其特征是丹參提取物與聚乙二醇6000的重量比為1∶3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參滴丸，其特征是所述聚乙二醇4000與聚乙二醇6000的混合物的重量比為1∶1～5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參滴丸，其特征是所述聚乙二醇4000與聚乙二醇6000的混合物的重量比為1∶1。
6.一種丹參滴丸，其特征在于由以下步驟制備a.取粉碎后的丹參藥材，熱水提取，濾過，合并濾液，適當(dāng)濃縮；b.上大孔樹脂吸附并用水出去雜質(zhì)；c.醇洗脫，濃縮回收醇，得丹參提取物；d.丹參提取物與適當(dāng)輔料混合均勻后，加熱化料；e.將混合好輔料的丹參提取物移入滴丸機(jī)滴罐，滴入低溫的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得，其中丹參提取物與輔料聚乙二醇4000，或者與聚乙二醇6000，或者與聚乙二醇4000和聚乙二醇6000兩者混合物，或者與硬脂酸鈉，或者與甘油明膠的重量比為1∶2～4。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種丹參滴丸，其特征在于所述步驟a中的水提取次數(shù)為2次，加水量為藥材量的8～9倍，提取時(shí)間為1～3小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種丹參滴丸，其特征在于所述步驟a中的水提取次數(shù)為2次，加水量為藥材量的7倍，提取時(shí)間為2小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種丹參滴丸，其特征在于所述步驟b中的大孔樹脂為苯乙烯型大孔樹脂。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種丹參滴丸，其特征在于所述步驟c中的濃縮回收醇至50～60℃的相對(duì)密度為1.32～1.38。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種丹參滴丸，其特征在于所述步驟c中的吸附于大孔樹脂上的有效成分用含水的C1～C5的低級(jí)醇洗脫。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種丹參滴丸，其特征在于步驟c中吸附于大孔樹脂上的有效成分用含水的C1～C5的低級(jí)醇洗脫，洗脫濃度為90～98％。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種丹參滴丸，其特征在于步驟c中吸附于大孔樹脂上的有效成分用含水的乙醇，洗脫濃度為95％。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種丹參滴丸，其特征在于所述步驟d中的加熱化料溫度為85～95℃。
15.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種丹參滴丸，其特征在于所述步驟d中的加熱化料溫度為90℃。
16.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種丹參滴丸，其特征在于所述步驟e中的滴灌溫度為75～85℃。
17.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種丹參滴丸，其特征在于所述步驟e中的滴灌溫度為80℃。
18.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種丹參滴丸，其特征在于所述步驟e中的低溫液體石蠟溫度為低于10℃。
19.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種丹參滴丸，其特征在于所述步驟e中的低溫液體石蠟溫度為低于8℃。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參滴丸，其特征在于采用以下步驟制得a.丹參剪碎，加入7倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1；b.經(jīng)大孔吸附樹脂吸附并用水洗去雜質(zhì)；c.用乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇至50-60℃的相對(duì)密度為1.32-1.38，得丹參提取物；d.取上述丹參提取物與聚乙二醇6000混合，比例為1∶3；e.取上述丹參提取物和聚乙二醇6000加熱至90℃，化料20分鐘后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃，藥液滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，即得。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參滴丸，其特征在于采用以下步驟制得a.丹參剪碎，加入6倍量的水，加熱提取兩次，每次時(shí)間為1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至濾液體積與生藥量的比例為1∶1.5；b.經(jīng)大孔吸附樹脂吸附并用水洗去雜質(zhì)；c.用90％的甲醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收甲醇至50-60℃的相對(duì)密度為1.33，得丹參提取物；d.取上述丹參提取物與聚乙二醇4000混合，比例為1∶2；e.取上述丹參提取物和聚乙二醇4000加熱至90℃，化料20分鐘后，移入滴丸機(jī)的滴灌保持在80℃，藥液滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，選丸，即得。
22.根據(jù)權(quán)利要求1～21所述的丹參滴丸在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于它具有改善急性心肌缺血和心肌梗塞的作用；具有減輕心肌缺血再灌注的損傷的作用；具有增加冠脈血流量，擴(kuò)張血管、增加靜脈血氧含量，降低心肌耗氧指數(shù)，改善心肌缺血的作用；具有抑制血小板聚集的作用；具有體外抑制血栓形成的作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丹參滴丸及其制備方法，其中丹參采取水提、適當(dāng)濃縮、上大孔吸附樹脂、醇洗脫、濃縮成丹參提取物，加入適當(dāng)輔料制成滴丸劑。本發(fā)明還公開了該中藥的藥理作用。
文檔編號(hào)A61K31/343GK1548039SQ0313086
公開日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2003年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月20日
發(fā)明者張文生, 岳洪水, 黃芝娟, 葉正良 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司