專利名稱：雌激素藥物藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用組合物，該組合物利用具有雌激素藥物活性的化合物。本發(fā)明具體涉及新的口服藥用組合物，其包含一種或多種有效活性藥物，例如TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬或CP 336156，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
背景技術(shù)：
EP 0 802 183 A1和美國專利第5,780,497號介紹了下式取代吲哚化合物 或 以及它們作為雌激素藥的用途，包括治療骨丟失、心血管疾病、與內(nèi)皮組織或內(nèi)皮樣組織增生或異常生長相關(guān)或因其引起的疾病以及雌激素缺乏性疾病或綜合癥。
1997年10月22日公布的EP 0 802 184 A1介紹了下式取代吲哚化合物的類似用途。 或 具有以下通式結(jié)構(gòu)的類似吲哚化合物 或 描述于美國專利第5,880,137號(Miller等)。
美國專利第5,811,120號(Gibson，L.L.等)，標題為“可口服給藥的固體雷洛昔芬鹽酸鹽藥用制劑”(Eli Lilly and Company)介紹了雷洛昔芬鹽酸鹽片劑組合物及加工，該片劑包含表面活性劑山梨糖醇酐脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及水溶性稀釋劑多元醇或糖。雷洛昔芬的水溶性低。Gibson等的專利組合物要求包含PVP以及水溶性稀釋劑以實現(xiàn)雷洛昔芬足夠溶解度。
美國專利第5,747,510號(Draper)公開了包含劑量范圍從約55到約150mg的雷洛昔芬的藥用制劑。美國專利第5,747,510號(Gibson等)提供的雷洛昔芬制劑利用了表面活性劑聚乙烯吡咯烷酮以及水溶性稀釋劑，特別提供表面活性為山梨糖醇酐脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的雷洛昔芬制劑。
美國專利第5,510,358號(Palkowitz)和美國專利第5,919,800號(Palkowitz)公開了阿佐昔芬、其類似物以及鹽形式的合成及用途，聯(lián)用或不聯(lián)用雌激素用于治療骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)后綜合癥、心血管相關(guān)性病癥以及雌激素依賴性癌癥。
美國專利5,332,727和美國專利5,480,652介紹了在固體藥用組合物中應(yīng)用抗氧化劑(例如抗壞血酸)穩(wěn)定藥物。NADH和NADPH制劑情況下，加入制劑的穩(wěn)定劑除抗壞血酸外還包括NaHCO3和PVP，并不是因為抗氧化劑作用本身而加入制劑。在布洛芬情況下，為實現(xiàn)其保護作用，抗氧化劑必須先與活性藥物緊密接觸，然后將其加入制劑。僅在這些泡騰制劑存在堿性碳酸鹽時需要這樣。
WO 96/21656(Cameron等)公開了新的化合物(包括CP 336156)以及用于治療或防止肥胖、乳癌、骨質(zhì)疏松癥、子宮內(nèi)膜異位、心血管疾病和前列腺疾病的用途。
Sawicka，J.“賦形劑和工藝流程對膽鈣化醇穩(wěn)定性及其從片劑釋放的影響”，Pharmazie，46(1991)，H.7，pp.519-521介紹了用不同固態(tài)抗氧化劑穩(wěn)定膽鈣化醇。但是其介紹的最好抗氧化體系在儲藏1年后僅獲得87.6％的原包含物，活性物質(zhì)的溶解性也相當?shù)?。因此，有必要改善不穩(wěn)定固體藥物的穩(wěn)定性。
考慮到先有技術(shù)，仍需要改善溶解性差的藥物的溶解度、穩(wěn)定性以及吸收性。
本發(fā)明的說明本發(fā)明提供口服制劑，它使溶解性差的藥物(包括雌激素藥物)穩(wěn)定性最優(yōu)化，溶解性增強。各種制劑已經(jīng)用于使溶解性差的藥物快速溶解，例如增溶劑型(例如軟膠囊劑)或高能劑型(例如固體分散劑)。這些技術(shù)使用專門的設(shè)備和/或方法。本發(fā)明提供藥用有效組合物，通過使用常規(guī)組分和方法它使溶解性差的藥物從藥用固體制劑快速溶解。
本發(fā)明包含的新藥用載體或賦形劑體系，其可用于溶解性差的藥物的固體口服劑型制劑，溶解性差的藥物包括雌激素藥物，包括但不限于本領(lǐng)域已知的TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬和阿佐昔芬以及它們的類似物和藥學(xué)上可接受的鹽。這些載體和賦形劑體系包括a)填充劑及崩解劑組分，占總制劑的約5％至約82％(重量)，優(yōu)選所述制劑的約30％至約80％，其中總制劑的約4％至約40％(重量)包含一種或多種藥學(xué)上可接受的崩解劑；b)潤滑劑，占所述組合物的約0.2％至約10％(重量)，例如選自硬脂酸鎂或其它硬脂酸金屬鹽(例如硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富馬酸鈉)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪族醇、山萮酸甘油酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金屬鹽和氯化鈉；當然上述填充劑及崩解劑組分以及潤滑劑的百分數(shù)為各自在最終藥用組合物中所占百分數(shù)。最終組合物的其余部分將由本發(fā)明所述的活性藥物和藥學(xué)上可接受的表面覆蓋物(例如包衣或膠囊)組成。本發(fā)明的優(yōu)選方面，活性藥物占最終組合物的約0.5％至約20％(重量)、更優(yōu)選從約1％至約5％，并且包衣或膠囊將占制劑至多約8％(重量)。
就以上的填充劑及崩解劑組分以及潤滑劑而言，不涉及活性藥物或包衣而單獨考慮，載體和賦形劑體系包含a)填充劑或崩解劑組分，約5.4％至約89％(重量)、優(yōu)選約32.5％至約87％；b)潤滑劑組分，約0.22％至約10.9％本發(fā)明的載體或賦形劑體系或組合物還可任選使用藥學(xué)上可接受的潤濕劑、助流劑和抗氧化劑。所述體系或組合物包含a)填充劑及崩解劑組分，占總制劑的約5％至約82％(重量)，優(yōu)選所述制劑的約30％至約80％，其中總制劑的約4％至約40％包含一種或多種藥學(xué)上可接受的崩解劑；b)任選潤濕劑，占所述組合物的約0.2％至約5％(重量)，例如選自十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫脂鈉、季銨化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；c)潤滑劑，占所述組合物的約0.2％至約10％(重量)，例如選自硬脂酸鎂或其它硬脂酸金屬鹽(例如硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富馬酸鈉)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪族醇、山萮酸甘油酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金屬鹽和氯化鈉；d)任選助流劑，占所述組合物的約0.1％至約10％(重量)，選自本領(lǐng)域已知的助流劑，包括二氧化硅、滑石粉、硬脂酸金屬鹽、硅酸鈣或十二烷基硫酸金屬鹽。
本發(fā)明還包括固體口服制劑或組合物，其包含藥用有效劑量的如上所述活性藥用化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及本發(fā)明載體或賦形劑體系?？捎糜谶@些載體或賦形劑體系的更優(yōu)選活性藥物為非類固醇雌激素藥物或組織選擇性雌激素藥物。這些化合物的實例包括但不限于TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬或CP 336156或這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
盡管本發(fā)明所述制劑可以使用非包衣或非包囊固體形式，但是優(yōu)選包衣或包囊最終組合物。所述藥理學(xué)組合物可以任選用薄膜衣包衣，優(yōu)選占所述總組合物的約0.3％至約8％(重量)?？捎糜诒景l(fā)明制劑的薄膜衣是本領(lǐng)域已知的，一般由聚合物(通常為纖維素形式的聚合物)、著色劑和增塑劑組成。在薄膜包衣制劑中可以包含另外的成分例如潤濕劑、糖、調(diào)味劑、油和潤滑劑，以賦予所述膜包衣某些特性。本發(fā)明所述組合物和制劑還可以混合加工為固體，然后放入膠囊中，例如明膠膠囊。
上述填充劑組分可以使用本領(lǐng)域已知的用于固體口服制劑的填充劑或粘合劑組分。藥學(xué)上可接受的填充劑或粘合劑選自本領(lǐng)域已知的填充劑或粘合劑，包括但不限于乳糖、微晶纖維素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸鈣、碳酸鈣、粉狀纖維素、麥芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
聯(lián)用或代替上述填充劑組分物質(zhì)，本發(fā)明制劑使用崩解劑。這些崩解劑可以選自本領(lǐng)域已知的崩解劑，包括預(yù)膠凝化淀粉和羥基乙酸淀粉鈉。其它有用崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸鈉、粘土(例如veegum或黃原膠)、纖維素絮凝物、離子交換樹脂或泡騰系統(tǒng)，例如使用食用酸(例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸)和堿性碳酸鹽組分(例如碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等)泡騰系統(tǒng)。用于本發(fā)明的崩解劑占所述組合物的約4％至約40％(重量)，優(yōu)選約15％至約35％，更優(yōu)選約20％至約35％。在本發(fā)明的制劑中，某些組分可以具有多種功能，例如既用作填充劑又用作崩解劑，這樣的組分可以稱為填充劑型崩解劑，并且其在特定制劑中的功能可能是一種，即使其性質(zhì)具有多功能性。
本發(fā)明所述藥用制劑和載體或賦形劑系統(tǒng)還優(yōu)選含有一種抗氧化劑或抗氧化劑混合物，最優(yōu)選抗壞血酸?？梢允褂玫钠渌寡趸瘎┌箟难徕c和棕櫚酸抗壞血酸酯，優(yōu)選與一定量的抗壞血酸聯(lián)用。所述抗氧化劑的優(yōu)選范圍是約0.5％至約15％(重量)，最優(yōu)選是約0.5％至約5％(重量)。
本發(fā)明還包括藥用組合物，該組合物包含上述藥用載體或賦形劑以及藥用有效量的下式I或II的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中Z是選自以下部分 或 ；其中R1選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈)或C1-C12(直鏈或支鏈或環(huán)狀)烷基醚、芐氧基或鹵素；或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4鹵代醚；R2、R3、R5和R6獨立選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈)或C1-C12烷基醚(直鏈或支鏈或環(huán)狀)、鹵素或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4鹵代醚、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)或三氟甲基，但是當R1為H時，R2不為OHR4選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈)或C1-C12烷基醚(直鏈或支鏈或環(huán)狀)、芐氧基、鹵素或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4鹵代醚、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)或三氟甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；n為2或3；Y選自a)以下部分 其中R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基或任選被CN、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)、C1-C6烷氧基(直鏈或支鏈)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；b)五元飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)，含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的雜原子，其中m是0-2的整數(shù)，所述雜環(huán)任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和任選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；c)六元飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)，含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的雜原子，其中m是0-2的整數(shù)，所述雜環(huán)任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN-、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和任選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；d)七元飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)，含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的雜原子，其中m是0-2的整數(shù)，所述雜環(huán)任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和任選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或e)橋連或稠合的雙環(huán)雜環(huán)，含有6-12個碳原子且含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-的雜原子，其中m是0-2的整數(shù)，所述雜環(huán)任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1-、-NO2和任選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基。
本發(fā)明還包括藥用組合物，該組合物包含上述藥用載體或賦形劑以及藥用有效量的下式雷洛昔芬 或其類似物或者雷洛昔芬或其類似物的藥學(xué)上可接受的鹽，它們介紹于美國專利第4,133,814號(Jones等，1979年1月9日頒布)和第4,418,068號(Jones，1983年12月29日頒布)，兩個專利都通過引用結(jié)合到本發(fā)明。這些制劑中最優(yōu)選的制劑為包含同上所述的載體和賦形劑體系以及藥用有效量的雷洛昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。所述鹽優(yōu)選雷洛昔芬鹽酸鹽。
本發(fā)明的其它制劑使用作為活性成分的藥用有效量的下式結(jié)構(gòu)的苯并[b]噻吩-6-酚，2-(4-甲氧基苯基)-[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-(9C1)(也稱為阿佐昔芬或LY 353381(注冊號182133-25-1))、或其類似物或藥學(xué)上可接受的鹽 阿佐昔芬和其類似物公開于美國專利第5,510,358號(Palkowitz)和美國專利第5,919,800號(Palkowitz)，將它們所公開這些化合物和其典型鹽形式的合成通過結(jié)合引用到本發(fā)明。阿佐昔芬和其類似物或其鹽形式的劑型優(yōu)選以日劑量水平從約5mg至約600mg用藥。優(yōu)選的日劑量可以從約15mg至約80mg，在日給藥方案中以單劑量給予或以分劑量給予。
本發(fā)明的另一實施方案包括藥用制劑，該制劑結(jié)合本發(fā)明載體或賦形劑體系利用藥用有效量的以下結(jié)構(gòu)的化合物2-萘酚-5，6，7，8-四氫-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-(5R，6S)-(2S，3S)-2，3-二-羥基丁二酸酯(1∶1)(鹽)(9Cl)，也稱為CP 336156(注冊號190791-29-8) 或CP 336156的類似物、或CP 336156或其類似物藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物在WO 96/21656(Cameron等)中公開，將其通過引用結(jié)合到本發(fā)明，以確證這些化合物的制備及化合物本身。這些化合物的藥用有效劑量可以以濃度從約0.1mg至約50mg/天、優(yōu)選日劑量從約0.5mg至約25mg給予。本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明制劑中使用的更優(yōu)選取代吲哚化合物是具有上述通式結(jié)構(gòu)I或II的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基或鹵素；R2、R3、R5和R6獨立選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，但是當R1為H時，R2不為OH；R4選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y為以下部分 R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基或結(jié)合為-(CH2)p-，其中p是2-6的整數(shù)，使得形成一個環(huán)，所述環(huán)任選被至多3個選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8連接形成的環(huán)可以包括但不限于氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、六亞甲基胺或七亞甲基胺環(huán)。
本發(fā)明最優(yōu)選的吲哚化合物是具有上述結(jié)構(gòu)式I或II的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為OH；R2-R6同前定義；X選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y為以下部分 且R7和R8連接在一起為-(CH2)r-，其中r是4-6的整數(shù)，形成一個任選被至多3個選自以下的取代基取代的環(huán)氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，當R7和R8連接在一起為-(CH2)p-時，其中p是2-6的整數(shù)、優(yōu)選4-6，如此形成的環(huán)任選被1-3個選自C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、氫、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
本發(fā)明包括上述活性化合物的酚基的硫酸鹽、氨基磺酸鹽和硫酸酯。硫酸鹽容易通過所述游離酚類化合物與胺(例如吡啶、三甲胺、三乙胺等)絡(luò)合的三氧化硫反應(yīng)制備。氨基磺酸鹽可通過在合適的堿例如吡啶存在下用所需氨基或烷基氨基或二烷基氨基的氨磺酰氯處理所述游離酚類化合物來制備。硫酸酯可在合適的堿例如吡啶存在下將所述游離酚與所需鏈烷磺酰氯反應(yīng)制備。另外，本發(fā)明包括含酚的磷酸酯的化合物以及二烷基磷酸酯的化合物。磷酸酯可通過所述酚與合適的氯代磷酸反應(yīng)來制備。二烷基磷酸酯可以水解產(chǎn)生游離磷酸酯。當所述酚與所需二烷基次膦酰氯反應(yīng)生成所述酚的所需二烷基次膦酸酯的情況下，也要求保護所述次膦酸酯。
本發(fā)明包括上述化合物與無機酸或有機酸加成反應(yīng)生成的可接受鹽。無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有機酸例如乙酸、丙酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸都是可以使用的酸。已知具有堿性氮的化合物可以與許多不同的酸(質(zhì)子酸和非質(zhì)子酸)絡(luò)合，通常優(yōu)選給予酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物。另外，本發(fā)明包括本發(fā)明所述化合物的季銨鹽。這些鹽可通過將所述側(cè)鏈的親核胺與合適的反應(yīng)性烷化劑例如烷基鹵或芐基鹵反應(yīng)來制備。
本發(fā)明包括利用下式IIII或IV的第一個亞類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可變?nèi)〈岸x。
第一個亞類化合物中更優(yōu)選的化合物是上述通式結(jié)構(gòu)III或IV的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基或鹵素；R2、R3、R5和R6獨立選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，但是當R1為H時，R2不為OH；R4選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y為以下部分 R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基或結(jié)合為-(CH2)p-，其中p是2-6的整數(shù)，使得形成一個環(huán)，所述環(huán)任選被至多3個選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8連接形成的環(huán)可以包括但不限于氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、六亞甲基胺或七亞甲基胺環(huán)。
第一個亞類化合物中最優(yōu)選的化合物是上述結(jié)構(gòu)式I或II的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為OH；R2-R6同前定義；X選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y為以下部分 且R7和R8連接在一起為-(CH2)r-，其中r是4-6的整數(shù)，形成一個任選被至多3個選自以下的取代基取代的環(huán)氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
在第一個亞類化合物的另一個實施方案中，當R7和R8連接在一起為-(CH2)p-時，其中p是2-6的整數(shù)、優(yōu)選4-6，如此形成的環(huán)任選被1-3個選自C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、氫、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
第一個亞類中優(yōu)選化合物為以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽5-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二異丙基氨基-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-丁基-甲氨基-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-二甲氨基}乙氧基}-芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1{4-[2-((順式)-2，6-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；(1S，4R)-5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-[3，4-亞甲二氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-[4-異丙氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-[4-甲基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-IH-吲哚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(3-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(3-甲氧基-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚；5-芐氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚；(2-{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-環(huán)己基-胺；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-甲基哌嗪-1-基}-乙氧基}-芐基}-1H-吲哚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚}；4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-2-基}-苯酚；2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-酚；5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-IH-吲哚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-(哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-Azocan-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二乙基-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二丙基氨基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-芐基}-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-((順式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-1-{4-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；(1S，4R)-1-{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-芐基}-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-環(huán)戊氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-對甲苯基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(3-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(3-氟-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-氟-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-3-腈；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(2-甲基-4-芐氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚的二丙酸酯；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚的二戊酸酯；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[2-甲氧基-4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚。
第一個亞類化合物可以通過于1997年10月22日公布的EP 0 802183 A1和美國專利第5,780,497號中介紹的方法或通過本領(lǐng)域已知的其它方法來生產(chǎn)，所述專利的主題通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。在上述化合物的生產(chǎn)中用作中間體的芳氧基-烷基-二烷基胺或芳氧基-烷基-環(huán)胺可以如1999年4月22日公布的WO 99/19293中公開的方法生產(chǎn)和使用，所述專利的主題也通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。
可用于本發(fā)明制劑的第二個亞類化合物包括下式(V)或(VI)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可變?nèi)〈岸x。
第二個亞類化合物中優(yōu)選化合物為以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯(E)-N，N-二乙基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；1(E)-N-叔丁基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基-甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-吡咯烷基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二甲基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-嗎啉代(morpholinino)-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，甲基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羥基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-[5-羥基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺。
第二個亞類化合物可以通過1997年10月22日公布的EP 0 802184 A1中所述方法或通過本領(lǐng)域已知的其它方法生產(chǎn)，所述專利通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。
可用于本發(fā)明的第三個亞類化合物包括下式VII和VIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中n為1、2或3，包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可變?nèi)〈岸x。
第三個亞類的優(yōu)選化合物為以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-N，N-二甲基-1-基-丙-1-炔基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)芐基]-1H-吲哚-5-酚。
第三個亞類化合物可以通過美國專利第5,880,137號(Miller等)中介紹的方法或通過本領(lǐng)域已知的其它方法來生產(chǎn)，所述專利通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。
本發(fā)明的第一、第二和第三個亞類化合物中的所有化合物可進一步再分為具有上述通式結(jié)構(gòu)I-VIII的更優(yōu)選化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素；
R2、R3、R4、R5和R6獨立選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，但是當R1為H時，R2不為OH；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y為以下部分 R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基或結(jié)合為-(CH2)p-，其中p是2-6的整數(shù)，使得形成一個環(huán)，所述環(huán)任選被至多3個選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8連接形成的環(huán)可以包括但不限于氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、六亞甲基胺或七亞甲基胺環(huán)。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是具有上述結(jié)構(gòu)式I-VIII的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為OH；R2-R6同前定義；X選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y為以下部分 且R7和R8連接在一起為-(CH2)r-，其中r是4-6的整數(shù)，形成一個任選被至多3個選自以下的取代基取代的環(huán)氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
本發(fā)明另一實施方案中，當R7和R8連接在一起為-(CH2)p-時，其中p是2-6的整數(shù)、優(yōu)選4-6，如此形成的環(huán)任選被1-3個選自C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、氫、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
用于制備本發(fā)明取代吲哚化合物的芳氧基-烷基-二烷基胺中間體可以按照WO 99/19293(Raveendranah等)介紹合成，所述專利通過引用結(jié)合到本發(fā)明。
當然，給予這些化合物和制劑的劑量、方案將根據(jù)所需治療的疾病和個體而變化，且須經(jīng)過執(zhí)業(yè)醫(yī)師判定。優(yōu)選開始時以低劑量給予本發(fā)明的一種或多種化合物，然后逐漸增加劑量直至達到所需治療效應(yīng)。
可以以有效劑量約0.1mg/天至約1000mg/天給予藥用有效量的這些化合物。優(yōu)選給予從約10mg/天至約600mg/天，以單劑量或兩次或更多次分劑量給予。更優(yōu)選給予從約1mg/天至約200mg/天，以單劑量或兩次或更多次分劑量給予。當然這些方法和方案可以為治療性或預(yù)防性地用于治療、防止、抑制或改善所述疾病的病因和癥狀。
當本發(fā)明的制劑和方法中的有效成分是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(也稱為TSE-424)或其藥學(xué)上可接受的鹽時，口服給藥的優(yōu)選日劑量為約0.1mg/天至約50mg/天，優(yōu)選約2.5mg/天至約40mg/天。
當本發(fā)明的制劑和方法中的有效成分是2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-1H-吲哚-5-酚(也稱為ERA-923)或其藥學(xué)上可接受的鹽形式時，口服給藥的優(yōu)選日劑量為約0.1mg/天至約200mg/天，優(yōu)選約2.5mg/天至約100mg/天。
含有本發(fā)明活性化合物的口服制劑可以包括任何常規(guī)使用的口服劑型，包括片劑、膠囊劑、口腔含化劑、糖錠劑、錠劑和口服混懸劑。膠囊劑可以含有所述活性化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑例如藥學(xué)上可接受的淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉狀纖維素例如結(jié)晶纖維素和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等的混合物。有效片劑制劑可以通過常規(guī)壓片法、濕制粒法或干制粒法來制備，并且使用藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、混懸劑或穩(wěn)定劑，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、絡(luò)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石粉、干淀粉和粉狀糖。本發(fā)明口服制劑可以使用標準延遲或定時釋放制劑，以改變所述活性化合物的吸收。
本發(fā)明最優(yōu)選的活性藥物為1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(也稱為TSE-424)以及2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-1H-吲哚-5-酚(也稱為ERA-923)或TES-424或ERA-923的藥學(xué)上可接受的鹽。
其中，本發(fā)明的制劑為含有藥用有效量的活性藥物和載體或賦形劑體系的藥用制劑，所述載體或賦形劑體系包含一種或多種(例如全部)以下特征a)填充劑及崩解劑組分，占所述制劑的約50％至約87％，而所述制劑的約4％至約40％包含一種或多種崩解劑；b)潤濕劑，占所述制劑的約0.5％至約2.7％；c)潤滑劑，占所述制劑的約0.2％至約5.5％；d)助流劑，占所述制劑的約0.1％至約5.5％。
以上所列舉的制劑百分比表示a)-d)所列舉組分總重量的重量百分比。上述制劑也優(yōu)選含有任選的抗氧化劑組分，優(yōu)選抗壞血酸，濃度為所述制劑的約0.5％至約5.5％(重量)。所述制劑也優(yōu)選包含在藥學(xué)上可接受的膠囊例如凝膠膠囊中，或用占所述制劑的約0.3％至約8％(重量)的薄膜衣包衣。
本發(fā)明也包含可用于藥用組合物的藥用載體或賦形劑系統(tǒng)，該組合物中一種或多種本發(fā)明所述化合物或其本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分。這些藥用載體或賦形劑系統(tǒng)以重量計包含一種或多種(例如全部)以下特征a)填充劑及崩解劑組分，占所述制劑的約54％至約80％，其中崩解劑占所述總制劑的約4％至約40％(重量)；b)潤濕劑，占所述制劑的約0.55％至約2.5％；c)潤滑劑，占所述制劑的約0.2％至約5.5％；d)助流劑，占所述制劑的約0.1％至約5.0％。
更優(yōu)選的上述載體或賦形劑系統(tǒng)也任選并且優(yōu)選含有抗氧化劑組分，優(yōu)選抗壞血酸，濃度為約0.1％至約5.0％(重量)。
本發(fā)明的載體或賦形劑系統(tǒng)包含a)填充劑及崩解劑組分，如上所述，占所述制劑的約50％至約87％，其中崩解劑占所述制劑的約25％至約35％(重量)；b)潤濕劑，占所述制劑的約0.55％至約2.7％；c)潤滑劑，占所述制劑的約0.2％至約5.5％；d)助流劑，占所述制劑的約0.1％至約5.5％；e)抗氧化劑組分，優(yōu)選抗壞血酸，濃度為約0.1％至約5.5％(重量)。
當然本發(fā)明的載體或賦形劑體系也可以按照介紹用于制備包含作為活性藥物的其它非類固醇雌激素藥物的類似藥用組合物或制劑，所述雌激素藥物例如雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬或CP 336156和/或這些化合物的類似物、或所述化合物或它們的類似物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明包含雷洛昔芬的組合物可以給予雷洛昔芬的日劑量從約0.1mg至約1,000mg，為單次日單位劑量給予或者以兩次或多次劑量在一天內(nèi)給予。更優(yōu)選，這些組合物的日單位劑量將包含雷洛昔芬或其鹽的劑量從約50mg至約400mg，更優(yōu)選從約50mg至約200mg。
本發(fā)明特別優(yōu)選的雷洛昔芬制劑可以包含本發(fā)明的載體或賦形劑體系和雷洛昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽，雷洛昔芬或其鹽藥用有效劑量從約55mg至約150mg或從約60mg至約150mg。
本發(fā)明還提供一種藥用組合物，該組合物包含a)藥用有效量的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-1H-吲哚-5-酚、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；b)填充劑和崩解劑組分，占所述制劑的約50％至約80％，其中制劑的約4％至約40％包含一種或多種崩解劑；c)潤濕劑，占所述制劑的約0.5％至約2.5％；d)潤滑劑，占所述制劑的約0.2％至約5％；e)助流劑，占所述制劑的約0.1％至約5％。
本發(fā)明還提供一種藥用組合物，該組合物包含a)藥用有效量的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-1H-吲哚-5-酚、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；b)一種或多種藥學(xué)上可接受的填充劑和崩解劑組分，占所述制劑的約54％至約87％，其中崩解劑占所述制劑的約25％至約35％(重量)；c)潤濕劑，占所述制劑的約0.55％至約2.7％；c)潤滑劑，占所述制劑的約0.2％至約5.5％；d)助流劑，占所述制劑的約0.1％至約5.5％。
上述藥用組合物還進一步優(yōu)選含有濃度約0.5％至約5％(重量)抗氧化劑，抗氧化劑選自抗壞血酸、抗壞血酸鈉和棕櫚酸抗壞血酸酯或其混合物。
本發(fā)明進一步提供一種藥用組合物，該組合物包含(以重量計)a)約2％至約8％的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-1H-吲哚-5-酚、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；
b)約32％至約38％乳糖；c)約32％至約38％微晶纖維素；d)約12％至約16％預(yù)膠凝化淀粉；e)約1％至約2％抗壞血酸；f)約1％至約2％十二烷基硫酸鈉；g)約4％至約8％羥基乙酸淀粉鈉；h)約0.1％至約0.2％二氧化硅；i)約0.3％至約0.7％硬脂酸鎂。
本發(fā)明還進一步提供一種藥用組合物，該組合物包含(以重量計)a)約0.1％至約25％的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-1H-吲哚-5-酚、或它們藥學(xué)上可接受的鹽；b)約20％至約80％乳糖；c)約4％至約40％預(yù)膠凝化淀粉；d)約0.2％至約5％十二烷基硫酸鈉；e)約0.5％至約15％抗壞血酸；f)約0.1％至約10％二氧化硅；g)約0.2％至約10％硬脂酸鎂。
本發(fā)明還進一步提供一種藥用組合物，該組合物包含a)約5％至約18％的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基)-1H-吲哚-5-酚或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；b)約47％至約77％乳糖；c)約25％至約35％預(yù)膠凝化淀粉；d)約1％至約2％十二烷基硫酸鈉；e)約1％至約3％抗壞血酸；f)約0.1％至約0.5％二氧化硅；
g)約0.2％至約0.5％硬脂酸鎂。
以上藥用組合物可以進一步用占組合物的約0.3％至約8％(重量)的膜包衣包膜。
實施例1.醋酸TSE-424-速溶制劑

*根據(jù)TSE-424游離堿實際效價調(diào)節(jié)配方量。用乳糖進行相應(yīng)調(diào)節(jié)。
上表1制劑的制備是在制粒過程中摻入部分所述賦形劑，一部分以干粉在最后的混合步驟中加入。所述制劑的溶解曲線圖證明，藥物在30分鐘內(nèi)幾乎釋放90％。因此，崩解劑和可溶性稀釋劑的獨特組合加上將顆粒狀和粉狀固體摻入到所述組合物中確保藥物最快釋放。實施例2.TES-424制劑％W/W

a根據(jù)TSE-424游離堿實際效價調(diào)節(jié)配方量。
用MCC進行相應(yīng)的調(diào)整。
b用于加工但不出現(xiàn)在最終產(chǎn)品。TSE-424劑量使用的顆粒物片劑重量，mg應(yīng)用的膜包衣mg/片c1mg1％ 1006.02.5mg 1％ 25010.05mg5％ 1006.010mg 5％ 2008.020mg 5％ 40013.0c膜包衣懸浮液用White Opadry II(YS-30-18015)和純水制備。
表1所示制劑的濕制粒法可以是將所述藥物和抗壞血酸與一部分乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠凝化淀粉和羥基乙酸淀粉鈉混合。將十二烷基硫酸鈉溶于水中，在高剪切混合器中用以使各種粉末混合物制粒。將顆粒物在流化床干燥器中干燥至水分為2-3％。干燥顆粒的粒度使其通過裝有刀片的碾磨機以及使用20目或30目篩子進行控制。將二氧化硅和其余的乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠凝化淀粉和羥基乙酸淀粉鈉與磨細的顆粒在轉(zhuǎn)鼓式混合器中混合。終混合物通過向轉(zhuǎn)鼓式混合器中加入硬脂酸鎂并進行混合而制備。壓片在旋轉(zhuǎn)壓片機上使用合適大小的模具來進行。包衣在常規(guī)包衣鍋中進行，應(yīng)用包衣混懸劑來實現(xiàn)合適的膜包衣。實施例3.改進型TSE-424制劑％w/w

a根據(jù)TSE-424游離堿實際效價調(diào)節(jié)配方量。用乳糖進行相應(yīng)的調(diào)整。b在加工中使用但不出現(xiàn)在最終制品中。實施例4.ERA-923制劑％w/w

a鹽酸鹽一水合物。根據(jù)實際效價調(diào)節(jié)用量(理論值＝89.34％)。b在加工中使用但不出現(xiàn)在最終制品中。
將ERA-923片劑壓制成每片重量至多640mg的片劑，以達到目標劑量(至多100mg)。然后將片劑進行膜包衣。實施例5.用抗壞血酸作為抗氧化劑的穩(wěn)定性制備包含1％有效成分(TSE-424)本發(fā)明制劑，對含有和不含抗壞血酸的制劑在25℃、60％相對濕度(RH)或者40℃、75％相對濕度下放置1、3、6個月以進行穩(wěn)定性對比。這些制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提供如下，證實抗壞血酸組分在固體制劑中為雌激素藥物(TSE-424)提供對抗氧化保護作用。

注釋樣品儲藏在瓶中。實施例6.5％顆粒的TSE-424用于配制顆粒物(其中一種本發(fā)明活性藥物約為2％至約8％(重量)，優(yōu)選約5％)的優(yōu)選載體或賦形劑系統(tǒng)可以使用以下重量百分比載體或賦形劑組分生產(chǎn)乳糖為約32％至約38％、微晶纖維素為約32％至約38％、預(yù)膠凝化淀粉為約12％至約16％、抗壞血酸為約1％至約2％、十二烷基硫酸鈉為約1％至約2％、羥基乙酸淀粉鈉為約4％至約8％、二氧化硅為約0.1％至約0.2％、硬脂酸鎂為約0.3％至約0.7％。
使用5％顆粒的TSE-424作為有效成分本發(fā)明的制劑用以下顆粒部分和干燥部分組分制備。項目編號成分Mg/單位顆粒部分1 醋酸TSE-424 5.002 乳糖NF 26.603 微晶纖維素NF 25.004 預(yù)膠凝化淀粉NF 10.005 抗壞血酸USP 1.506 十二烷基硫酸鈉NF 1.507 羥基乙酸淀粉鈉NF 4.008 純水USP Q.S.
73.60干燥部分9 乳糖NF(高流動性) 9.7510 微晶纖維素NF 10.0011 預(yù)膠凝化淀粉NF 4.0012 羥基乙酸淀粉鈉NF 2.0013 二氧化硅NF 0.1514 硬脂酸鎂NF 0.50100.00將White Opadry I(YS-1-18027-A)薄膜包衣應(yīng)用于所述片劑，所述片劑如下壓制TSE-424劑量片劑重量，mg所用的薄膜包衣mg/片5mg 100 6.010mg 200 8.020mg 400 13.0雷洛昔芬HCl制劑利用上述方法，本發(fā)明制劑可以使用實施例7-9組分的載體或賦形劑體系生產(chǎn)。以下的百分比表示各組分占整個賦形劑或載體體系的重量百分率。然后各制劑可以制成需要尺寸的片劑、球狀體或其它固體劑型并如上所述包衣。這些制劑包括那些包含上述單位劑量的雷洛昔芬HCl作為活性藥物的制劑，具體包括50mg、60mg、75mg、100mg和150mg單位劑量的制劑。
組分組合物％(w/w)實施例7乳糖 35％微晶纖維素 34％淀粉 20％十二烷基硫酸鈉 2％硬脂酸鎂 1％滑石粉 6.5％抗壞血酸 1.5％實施例8微晶纖維素 50％蔗糖 20％羥基乙酸淀粉鈉 9.8％粉狀纖維素 5％山梨糖醇酐單月桂酸酯 5％硬脂酸鈣 8％二氧化硅 0.2％抗壞血酸鈉 2％實施例9甘露醇 45.5％微晶纖維素 25％polyoxyol 20 cetostaryl醚 5％
聚乙烯聚吡咯烷酮 4％硬脂酸10％硅酸鈣0.5％抗壞血酸 10％在干燥顆粒組合物和本發(fā)明最終產(chǎn)品中保持低水分含量也增強所得組合物的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種用于制備藥用制劑的藥用載體或賦形劑體系，所述載體或賦形劑體系包含a)填充劑及崩解劑組分，占所述藥用制劑的約5％至約82％(重量)，其中所述總制劑的約4％至約40％包含一種或多種藥學(xué)上可接受的崩解劑；b)潤滑劑，占所述藥用制劑的約0.2％至約10％(重量)；c)任選潤濕劑，占所述藥用制劑的約0.2％至約5％(重量)；d)任選助流劑，占所述藥用制劑的約0.1％至約10％(重量)。
2.權(quán)利要求1的藥用載體或賦形劑體系，它還包含約0.5％至約15％(重量)的抗氧化劑。
3.權(quán)利要求1的藥用載體或賦形劑體系，它還包含約0.5％至約5％(重量)的抗氧化劑。
4.權(quán)利要求3的藥用載體或賦形劑體系，其中所述抗氧化劑選自抗壞血酸、抗壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯以及它們的混合物。
5.權(quán)利要求1-4任一項的藥用載體或賦形劑體系，其中所述填充劑及崩解劑組分占制劑的約30％至約80％(重量)。
6.權(quán)利要求1-5任一項的藥用載體或賦形劑體系，其中所述填充劑組分為一種或多種選自以下的組分乳糖、微晶纖維素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸鈣、碳酸鈣、粉狀纖維素、麥芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
7.權(quán)利要求1-6任一項的藥用載體或賦形劑體系，其中所述崩解劑組分為一種或多種選自以下的組分預(yù)膠凝化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸鈉、粘土(例如veegum或黃原酸膠)、纖維素絮凝物、離子交換樹脂或基于食用酸和堿性碳酸鹽組分的泡騰體系。
8.權(quán)利要求7的藥用載體或賦形劑體系，其中所述崩解劑泡騰體系使用選自以下的酸檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸；以及選自以下的堿性碳酸鹽組分碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨。
9.權(quán)利要求1-8任一項的藥用載體或賦形劑體系，其中用于本發(fā)明的崩解劑占約15％到約35％。
10.權(quán)利要求1-8任一項的藥用載體或賦形劑體系，其中用于本發(fā)明的崩解劑占約20％到約35％。
11.權(quán)利要求1-10任一項的藥用載體或賦形劑體系，其中所述潤滑劑選自硬脂酸金屬鹽、脂肪酸酯(例如硬脂酰富馬酸鈉)、脂肪酸、脂肪族醇、山萮酸甘油酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金屬鹽和氯化鈉。
12.權(quán)利要求1-11任一項的藥用載體或賦形劑體系，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或硬脂酸。
13.權(quán)利要求1-12任一項的藥用載體或賦形劑體系，其中所述潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多庫脂鈉、季銨化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯。
14.權(quán)利要求1-13任一項的藥用載體或賦形劑體系，其中所述助流劑選自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸金屬鹽、硅酸鈣和十二烷基硫酸金屬鹽。
15.一種藥用組合物，該組合物包含藥用有效量的藥理學(xué)活性藥物和權(quán)利要求1-14任一項的藥用載體或賦形劑體系。
16.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中所述藥物占最終組合物的約0.5％至約20％(重量)。
17.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中所述藥物占最終組合物的約1％至約5％(重量)。
18.權(quán)利要求15-17任一項的藥用組合物，其中所述組合物為膜包衣或包囊化組合物。
19.權(quán)利要求18的藥用組合物，其中所述膜包衣或膠囊占最終組合物的至多約8％(重量)。
20.權(quán)利要求15-19任一項的藥用組合物，其中所述藥理學(xué)活性藥物為非類固醇雌激素或組織選擇性雌激素藥物。
21.權(quán)利要求15-19任一項的藥用組合物，其中所述藥理學(xué)活性藥物為下式I或II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中Z選自以下部分 或 ；其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、芐氧基或鹵素；或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4鹵代醚；R2、R3、R5和R6獨立選自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、鹵素或C1-C4鹵代醚、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基，但是當R1為H時，R2不為OHR4選自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、鹵素或C1-C4鹵代醚、芐氧基、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；n為1、2或3；Y選自a)以下部分 其中R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基或任選被CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；或者R7和R8結(jié)合為-(CH2)p-，其中p是2-6的整數(shù)，使得形成一個環(huán)，所述環(huán)任選被至多3個選自以下的取代基取代羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；b)五元飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)，含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的雜原子，其中m是0-2的整數(shù)，所述雜環(huán)任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2和任選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；c)六元飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)，含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的雜原子，其中m是0-2的整數(shù)，所述雜環(huán)任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；d)七元飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)，含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的雜原子，其中m是0-2的整數(shù)，所述雜環(huán)任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者e)橋連或稠合的雙環(huán)雜環(huán)，含有6-12個碳原子且含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-的雜原子，其中m是0-2的整數(shù)，所述雜環(huán)任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基。
22.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中所述式I或II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基或鹵素；R2、R3、R5和R6獨立選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基，但是當R1為H時，R2不為OH；R4選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y為以下部分 R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基或結(jié)合為-(CH2)p-，其中p是2-6的整數(shù)，使得形成一個環(huán)，所述環(huán)任選被至多3個選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
23.權(quán)利要求22的藥用制劑，其中在所述式I或II化合物中，R7和R8通過-(CH2)p-連接形成的環(huán)選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、六亞甲基胺或七亞甲基胺。
24.權(quán)利要求21的藥用制劑，其使用式I或II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為OH；R2-R6同權(quán)利要求1定義；X選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y為以下部分 且R7和R8連接在一起為-(CH2)r-，其中r是4-6的整數(shù)，形成一個任選被至多3個選自以下的取代基取代的環(huán)氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
25.權(quán)利要求14-18任一項的用組合物，其中所述藥理學(xué)活性藥物為下式(III)或(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y同權(quán)利要求20定義。
26.權(quán)利要求25的藥用組合物，其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基或鹵素；R2、R3、R5和R6獨立選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，但是當R1為H時，R2不為OH；R4選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y為以下部分 R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基或結(jié)合為-(CH2)p-，其中p是2-6的整數(shù)，使得形成一個環(huán)，所述環(huán)任選被至多3個選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.權(quán)利要求25的藥用組合物，其中R1為OH；R2-R6同前定義；X選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y為以下部分 且R7和R8連接在一起為-(CH2)r-，其中r是4-6的整數(shù)，形成一個任選被至多3個選自以下的取代基取代的環(huán)氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求26或27的藥用組合物，其中R7和R8連接在一起為-(CH2)p-，其中p是2-6的整數(shù)、優(yōu)選4-6，如此形成的環(huán)任選1-3個選自C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、氫、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
29.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中所述藥理學(xué)活性藥物為下式(V)或(VI)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可變?nèi)〈瑱?quán)利要求21定義。
30.權(quán)利要求29的藥用組合物，其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基或鹵素；R2、R3、R5和R6獨立選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，但是當R1為H時，R2不為OH；R4選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y為以下部分 R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基或結(jié)合為-(CH2)p-，其中p是2-6的整數(shù)，使得形成一個環(huán)，所述環(huán)任選被至多3個選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.權(quán)利要求29的藥用組合物，其中R1為OH；R2-R6同前定義；X選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y為以下部分 且R7和R8連接在一起為-(CH2)r-，其中r是4-6的整數(shù)，形成一個任選被至多3個選自以下的取代基取代的環(huán)氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.權(quán)利要求30或31的藥用組合物，其中R7和R8連接在一起為-(CH2)p-，其中p是2-6的整數(shù)、優(yōu)選4-6，如此形成的環(huán)任選1-3個選自C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、氫、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
33.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中所述藥理學(xué)活性藥物為下式(VII)或(VIII)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可變?nèi)〈瑱?quán)利要求24定義。
34.權(quán)利要求33的藥用組合物，其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基或鹵素；R2、R3、R5和R6獨立選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，但是當R1為H時，R2不為OH；R4選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y為以下部分 R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基或結(jié)合為-(CH2)p-，其中p是2-6的整數(shù)，使得形成一個環(huán)，所述環(huán)任選被至多3個選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.權(quán)利要求33的藥用組合物，其中R1為OH；R2-R6同前定義；X選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y為以下部分 且R7和R8連接在一起為-(CH2)r-，其中r是4-6的整數(shù)，形成一個任選被至多3個選自以下的取代基取代的環(huán)氫、羥基、鹵基、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
36.權(quán)利要求33或34的藥用組合物，其中R7和R8連接在一起為-(CH2)p-，其中p是2-6的整數(shù)、優(yōu)選4-6，如此形成的環(huán)任選被1-3個選自C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、氫、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
37.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中所述藥理學(xué)活性藥物為1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其藥學(xué)上可接受的鹽，
38.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中所述藥理學(xué)活性藥物為2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-1H-吲哚-5-酚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中所述藥理學(xué)活性藥物選自雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬、CP 336156或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
40.一種藥用組合物，該組合物包含a)藥用有效量的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-1H-吲哚-5-酚、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；b)填充劑及崩解劑組分，占所述制劑的約50％至約80％，其中所述制劑的約4％至約40％包含一種或多種崩解劑；c)潤濕劑，占所述制劑的約0.5％至約2.5％；d)潤滑劑，占所述制劑的約0.2％至約5％；e)助流劑，占所述制劑的約0.1％至約5％。
41.權(quán)利要求40的藥用組合物，該組合物還包含濃度為所述組合物的約0.5％至約5％(重量)的抗氧化劑，所述抗氧化劑選自抗壞血酸、抗壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、或它們的混合物。
42.權(quán)利要求40或41的藥用組合物，該組合物進一步用占所述組合物的約0.3％至約8％(重量)的膜包衣進行包衣。
43.一種藥用組合物，該組合物包含a)藥用有效量的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基)-1H-吲哚-5-酚、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；b)一種或多種藥學(xué)上可接受的填充劑及崩解劑組分，占所述制劑的約54％至約87％(重量)，其中崩解劑占所述制劑的約25％至約35％(重量)；c)潤濕劑，占所述制劑的約0.55％至約2.7％；c)潤滑劑，占所述制劑的約0.2％至約5.5％；d)助流劑，占所述制劑的約0.1％至約5.5％。
44.權(quán)利要求43的藥用組合物，該組合物還包含濃度為所述組合物的約0.5％至約5％(重量)的抗氧化劑，所述抗氧化劑選自抗壞血酸、抗壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、或它們的混合物。
45.權(quán)利要求43或44的藥用組合物，該組合物進一步用占所述組合物的約0.3％至約8％(重量)的膜包衣進行包衣。
46.一種藥用組合物，該組合物包含(以重量計)a)約2％至約8％的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基)-1H-吲哚-5-酚、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；b)約32％至約38％乳糖；c)約32％至約38％微晶纖維素；d)約12％至約16％預(yù)膠凝化淀粉；e)約1％至約2％抗壞血酸；f)約1％至約2％十二烷基硫酸鈉；g)約4％至約8％羥基乙酸淀粉鈉；h)約0.1％至約0.2％二氧化硅；i)約0.3％至約0.7％硬脂酸鎂。
47.一種藥用組合物，該組合物包含(以重量計)a)約0.1％至約25％的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基)-1H-吲哚-5-酚、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；b)約20％至約80％乳糖；c)約4％至約40％預(yù)膠凝化淀粉；d)約0.2％至約5％十二烷基硫酸鈉；e)約0.5％至約15％抗壞血酸；f)約0.1％至約10％二氧化硅；g)約0.2％至約10％硬脂酸鎂。
48.權(quán)利要求47的藥用組合物，該組合物包含(以重量計)a)約5％至約18％的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1基-乙氧基)芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基)-1H-吲哚-5-酚、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；b)約47％至約77％乳糖；c)約25％至約35％預(yù)膠凝化淀粉；d)約1％至約2％十二烷基硫酸鈉；e)約1％至約3％抗壞血酸；f)約0.1％至約0.5％二氧化硅；g)約0.2％至約0.5％硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明包括新的藥用載體或賦形劑體系以及口服藥用制劑，所述制劑包括有效成分雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬、CP336156、或它們的類似物、或式(I)或(II)的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽其中Z為選自式(a、b或c)的部分；其中R
文檔編號A61K47/12GK1450895SQ01815086
公開日2003年10月22日 申請日期2001年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月6日
發(fā)明者E·J·本賈明, W·A·篤林, J·G·瑟雅萬施 申請人:惠氏公司