一種測定混合藥物中的藥物成分的含量的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種測定混合藥物中的藥物成分的含量的方法，屬于太赫茲時域光譜 檢測技術領域。
【背景技術】
[0002] 聯(lián)合用藥是指為了達到治療目的而將兩種或兩種以上藥物同時或先后應用的方 法。它目前已廣泛應用于臨床治療中。聯(lián)合用藥在提高治愈效果的同時，可以避免單獨使 用時因某一藥物產(chǎn)生耐藥性。而使用聯(lián)合藥物時，根據(jù)患者不同病情，可選用不同含量比的 聯(lián)合藥物。
[0003] 以下以吡嗪酰胺和異煙肼為例進行說明。吡嗪酰胺和異煙肼作為臨床上得到廣泛 應用的口服類抗結核病一線藥物，這兩者既可以單獨使用，也可以聯(lián)合用藥。而近年來，假 冒偽劣藥物層出不窮，不良事件接連不斷，嚴重危害人民健康。且吡嗪酰胺由于毒性反應 大，對肝臟損害較嚴重。因此，在保證吡嗪酰胺質(zhì)量安全的情況下，應嚴格控制吡嗪酰胺用 量。因此，嚴格控制抗結核藥物的用藥安全，保證抗結核藥物的質(zhì)量具有十分重要的意義。 國家藥典（標準）中吡嗪酰胺的定量檢測方法是紫外可見分光光度法。現(xiàn)有針對吡嗪酰 胺含量的檢測主要有高效液相色譜法、濁點萃取-反相高效液相色譜法等液相色譜法以及 表面增強拉曼光譜、近紅外光譜法。色譜方法普遍存在樣品制備、衍生物分析、專業(yè)技術要 求高、儀器昂貴的缺點，但表面增強拉曼光譜需要增強基底物質(zhì)，該基底可能與吡嗪酰胺相 互反應，而近紅外波段的吡嗪酰胺振動吸收較弱，檢出極限較低。因此需要探索一種具有無 損、快速光譜檢測方法檢測混合樣品中吡嗪酰胺的含量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有檢測方法的不足，提供一種測定混合藥物中的藥物成分 的含量的方法，以無損、快速地檢測混合藥物中的藥物成分的含量。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術方案如下：
[0006] 在本發(fā)明測定混合藥物中藥物成分的含量的方法中，所述混合藥物由第一藥物與 第二藥物混合組成，包括如下步驟：
[0007] (1)配制由第一藥物、第二藥物組成的一組標準樣品，各標準樣品中的第一藥物的 質(zhì)量百分含量互不相同；其中，所述第一藥物的質(zhì)量百分含量為0~100%，所述第二藥物 的質(zhì)量百分含量為0~100% ;
[0008] (2)采集各標準樣品及相應的空氣的太赫茲時域光譜并分別轉(zhuǎn)換為太赫茲頻域 譜，然后根據(jù)菲涅爾公式分別獲得各標準樣品在太赫茲波段的吸收系數(shù)和折射率，并將各 標準樣品所對應的空氣的太赫茲頻域譜分別轉(zhuǎn)化為在太赫茲波段的吸收系數(shù)；
[0009] (3)確定各個標準樣品的太赫茲波段置信區(qū)間，其中，各標準樣品的太赫茲波段置 信區(qū)間的上限為該標準樣品的吸收系數(shù)與對應的空氣的吸收系數(shù)相等時所在的太赫茲頻 率；將所有標準樣品的太赫茲波段置信區(qū)間中上限的最小值作為測試模型的太赫茲波段置 信區(qū)間的上限值，將所有標準樣品的太赫茲波段置信區(qū)間中下限的最大值作為測試模型的 太赫茲波段置信區(qū)間的下限值；
[0010] (4)選取各個標準樣品在測試模型的太赫茲波段置信區(qū)間內(nèi)的一組光學參數(shù)作為 有效光學參數(shù)并構成相應的有效光學參數(shù)矩陣；所述光學參數(shù)為吸收系數(shù)或折射率；
[0011] (5)利用各標準樣品中的第一藥物的質(zhì)量百分含量和各標準樣品的有效光學參數(shù) 矩陣，建立標準樣品的第一藥物的質(zhì)量百分含量與有效光學參數(shù)之間的對應關系的測試模 型；
[0012] (6)采集待測混合藥物樣品及相應的空氣的太赫茲時域光譜并分別轉(zhuǎn)換為太赫茲 頻域譜，然后根據(jù)菲涅爾公式獲得待測混合藥物樣品在太赫茲波段的光學參數(shù)；選取待測 混合藥物樣品在測試模型的太赫茲波段置信區(qū)間內(nèi)的一組光學參數(shù)而形成有效光學參數(shù) 矩陣；將待測混合藥物樣品的有效光學參數(shù)矩陣輸入到所述測試模型中而得到所述待測混 合藥物樣品中的第一藥物的含量。
[0013] 需要說明的是，如果步驟（4)中的光學參數(shù)為吸收系數(shù)，那么，在步驟（5)中建立 的測試模型則是標準樣品中第一藥物的含量與標準樣品的吸收系數(shù)之間的對應關系的測 試模型，并且，在步驟(6)中所獲取的待測混合藥物樣品的有效光學參數(shù)矩陣亦是指吸收 系數(shù)矩陣。如果步驟（4)中的光學參數(shù)為折射率，那么，在步驟（5)中建立的測試模型則是 標準樣品中第一藥物的含量與標準樣品的折射率之間的對應關系的測試模型，并且，在步 驟（6)中所獲取的待測混合藥物樣品的有效光學參數(shù)矩陣亦是指吸折射率矩陣。
[0014] 進一步地，本發(fā)明所述第一藥物為吡嗪酰胺，第二藥物為異煙肼。
[0015] 進一步地，本發(fā)明所述太赫茲時域光譜采用透射方法采集。
[0016] 進一步地，本發(fā)明采集標準樣品和/或待測混合藥物樣品的太赫茲時域光譜時， 光譜掃描范圍為0. 10~3. OOTHz，優(yōu)選0. 20~3. OOTHz。
[0017] 進一步地，本發(fā)明將標準樣品在其太赫茲波段置信區(qū)間的下限值所在的頻率進行 太赫茲時域光譜掃描時不存在FP干涉效應（法布里-珀羅干涉效應（Fabry - P6rot))。
[0018] 進一步地，本發(fā)明所述各標準樣品的太赫茲波段置信區(qū)間的下限值為0. 20THz。
[0019] 進一步地，本發(fā)明采集得到的各所述標準樣品的太赫茲時域光譜是對標準樣品進 行多次掃描測量而得到的太赫茲時域信號的算術平均值，采集得到的空氣的太赫茲時域光 譜是對空氣進行多次掃描測量而得到的太赫茲時域信號的算術平均值，采集得到的所述待 測混合藥物樣品的太赫茲時域光譜為是對待測混合藥物樣品進行多次掃描測量而得到的 太赫茲時域信號的算術平均值。
[0020] 進一步地，本發(fā)明所述質(zhì)量百分含量替換為摩爾百分含量。
[0021] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明方法使用太赫茲時域光譜技術能夠快速、無損、簡單、準 確的檢測混合藥物中吡嗪酰胺的含量。具體如下：
[0022] (1)指紋峰：太赫茲（THz)波段的頻率位于0· 1~IOTHz (ITHz = IO12Hz)，其光子 能量與大部分有機分子及分子團的振動和轉(zhuǎn)動能級之間躍迀的能量大致相當，因此，物質(zhì) 的THz譜包含了豐富的物理和化學信息，例如實施例1和實施例2中的吡嗪酰胺和異煙肼 在太赫茲波段有明顯不同的指紋峰，且指紋峰都位于太赫茲波段置信區(qū)間內(nèi)，因此在太赫 茲波段中可以明顯區(qū)分兩者。
[0023] (2)折射率：太赫茲時域光譜檢測技術不僅能夠得到被檢測對象的吸收系數(shù)，還 同時能夠獲得被檢測對象的折射率，為定量分析提供更多的數(shù)據(jù)及準確性。
[0024] (3)無損：THz波的光子能量很?。ㄖ挥泻岭娮臃亓考墸梢员苊鉁y試過程中 對樣品造成有害電離，對物質(zhì)進行無損檢測。
[0025] (4)快速：太赫茲時域光譜檢測技術是光譜檢測的一種，具有光譜檢測快速的優(yōu) 點。
[0026] (5)多成分同時測量：吡嗪酰胺與異煙肼在太赫茲波段的吸收系數(shù)和折射率都差 異明顯，可以利用折射率或吸收系數(shù)測量混合樣品中的吡嗪酰胺的含量。
【附圖說明】
[0027] 圖1是實施例1和實施例2中，吡嗪酰胺的質(zhì)量百分含量為50. 11%的標準樣品的 太赫茲波段置信區(qū)間的選??；
[0028] 圖2是實施例1和實施例2中，吡嗪酰胺的質(zhì)量百分含量為100%的標準樣品的太 赫茲波段置信區(qū)間的選??；
[0029] 圖3是實施例1和實施例2中，啦嗪酰胺的質(zhì)量百分含量為0%的標準樣品的太赫 茲波段置信區(qū)間的選??；
[0030] 圖4是實施例1和實施例2中，吡嗪酰胺的質(zhì)量百分含量為50. 11%的標準樣品在 測試模型的太赫茲波段置信區(qū)間的太赫茲波段吸收譜和折射率譜；
[0031] 圖5是實施例1和實施例2中，吡嗪酰胺的質(zhì)量百分含量為100%的標準樣品在測 試模型的太赫茲波段置信區(qū)間的太赫茲波段吸收譜和折射率譜；
[0032] 圖6是實施例1和實施例2中，吡嗪酰胺的質(zhì)量百分含量為0%的標準樣品在測試 模型的太赫茲波段置信區(qū)間的太赫茲波段吸收譜和折射率譜；
[0033] 圖7是實施例1中，利用THz-TDS系統(tǒng)透射測得作為校正集的11個標準樣品在測 試模型的太赫茲波段置信區(qū)間的不同太赫茲波段的吸收譜；其中，圖7(1)的太赫茲波段為 0· 20-0. 90THz，圖 7 (2)的太赫茲波段為 0· 90-1. 40THz ;
[0034] 圖8是實施例1中，利用THz-TDS系統(tǒng)透射測得的作為驗證集的5個標準樣品在 測試模型的太赫茲波段置信區(qū)間的不同太赫茲波段的吸收譜；其中圖8(1)的太赫茲波段 為 0. 20-0. 90THz，圖 8 (2)的太赫茲波段為 0. 90-1. 40THz ;
[0035] 圖9是實施例1中，以吸收系數(shù)為光學參數(shù)的測試模型檢測得到的標準樣品中的 吡嗪酰胺的質(zhì)量百分含量的測試值與實際值的對比圖；
[0036] 圖10是實施例2中，利用THz-TDS系統(tǒng)透射測得的作為校正集的12個標準樣品 在測試模型的太赫茲波段置信區(qū)間的折射率譜；
[0037] 圖11是實施例2中，利用THz-TDS系統(tǒng)透射測得的作為驗證集的4個標準樣品在 測試模型的太赫茲波段置信區(qū)間的折射率譜；
[0038] 圖12是實施例2中，以折射率為光學參數(shù)的測試模型檢測得到的標準樣品中的吡 嗪酰胺的質(zhì)量百分含量的測試值與實際值的對比圖。
【具體實施方式】
[0039] 以下結合附圖對本發(fā)明的方法作進一步的說明。
[0040] -、本發(fā)明測定兩種藥物混合的樣品中的藥物成分的含量的方法的步驟如下：
[0041] (1)建立測試模型
[0042] 采用數(shù)學方法建立混合藥物中的第一藥物的含量與混合藥物的光學參數(shù)之間的 對應關系的測試模型。采用的數(shù)學方法可以為偏最小二乘回歸、線性回歸、多元線性回歸、 人工神經(jīng)網(wǎng)絡、人工智能等。
[0043] 本發(fā)明中，所述測試模型通過以下方法建立：
[0044] a.配制標準樣品
[0045] 將已知質(zhì)量配比關系的第一藥物和第二藥物混合均勻，制成第一藥物的含量不等 的多個標準樣品。各標準樣品中的第一藥物占混合藥物的含量均為已知，亦是標準樣品中 的第一藥物的含量的實際值。需要說明的是，標準樣品和待測混合藥物中的第一藥物的含 量除了可采用第一藥物在混合樣品中的質(zhì)量百分含量外，還可以采用第一藥物在混合樣品 中的摩爾百分含量等。
[0046] b.采集各標準樣品及相應的空氣的太赫茲時域光譜
[0047] 采集各個標準樣品及相應的空氣的太赫茲時域光譜，光譜的掃描范圍可為 0. 10~3. OOTHz。