一種基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物及其制備方法【專利摘要】本發(fā)明涉及一種基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物，該兩性羧酸金屬配位聚合物是重復(fù)單元為[Gd(Cmdcp)(H2O)3](NO3)·3H2O的釓金屬配位聚合物，所述的化學(xué)式[Gd(Cmdcp)(H2O)3](NO3)·3H2O中的Cmdcp為N?羧甲基?(3,5?二羧基)溴化吡啶；本發(fā)明所述的兩性羧酸金屬配位聚合物的水溶性好，金屬有效負(fù)載率高，具有良好造影活性?！緦＠f明】一種基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及金屬配位聚合物。【
背景技術(shù)：
】[0002]磁共振成像(MRI)是核磁共振技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)上的一個(gè)重要應(yīng)用，其無輻射性損傷，高分辨率以及較快的成像速度等優(yōu)點(diǎn)，可有效檢測(cè)組織壞死、局部缺血和各種惡性病變((如腫瘤）。雖然核磁共振成像技術(shù)的發(fā)展時(shí)間不長(zhǎng)，但已經(jīng)成為現(xiàn)今醫(yī)學(xué)成像技術(shù)中最不可或缺的技術(shù)之一，并且極大地推動(dòng)了醫(yī)學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)和認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的迅速發(fā)展。[0003]在臨床實(shí)施MRI掃描時(shí)，由于正常組織和病變組織僅表現(xiàn)出很小的信號(hào)差異，大約有35%的臨床MRI掃描需要采用磁共振造影劑(MRIcontrastagents)增強(qiáng)圖像的對(duì)比度。造影劑又稱對(duì)比劑(ContrastAgent/ContrastMedia)，是為增強(qiáng)或影響觀察效果而注入或服用到人體組織或器官的化學(xué)制品。MRI造影劑可使局部信號(hào)強(qiáng)度(SI)與其它部位的SI相比有可觀測(cè)的變化，達(dá)到更好的暴露病變組織的目的?，F(xiàn)在臨床最常用的造影劑是含Gd3+的順磁性金屬配位化合物，其中二乙基三胺五乙酸合釓(Gd-DTPA)用的最多。然而目前應(yīng)用的小分子型造影劑存在較多問題，如弛豫度低，用量大，毒性高，在血液中循環(huán)時(shí)間短等，造影效果并不明顯。隨著造影劑增強(qiáng)MRI成像技術(shù)的發(fā)展與普及，其成像優(yōu)勢(shì)得到越來越多的肯定，加之在分子成像領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，對(duì)造影劑性能改善的研究工作也受到越來越多的關(guān)注。[0004]金屬配位聚合物(Metal-organicFrameworks，MOFs)是一類由金屬中心和有機(jī)配體通過自組裝的方式，形成的一種多孔晶態(tài)材料，具有合成方法簡(jiǎn)單、成本低廉、物理化學(xué)性能獨(dú)特的特點(diǎn)。因此，該材料在氣體的吸附與分離、有機(jī)反應(yīng)催化、生物成像、磁性材料、小分子探針和載藥等領(lǐng)域均具有一定的應(yīng)用前景。但MOFs在MRI造影劑方面的研究卻一直未能得到深入。[0005]2008年，美國(guó)Lin課題組首次將基于對(duì)苯二甲酸和Gd3+構(gòu)筑的MOFs應(yīng)用于MRI造影中，雖然該材料在體外表現(xiàn)出了較高的橫向弛豫率和更明顯的T1加權(quán)成像效果，但由于化合物的毒性較高因此無法進(jìn)行深入的研究。雖然該課題組在隨后的研究中選擇了毒性較低的Mn2+與對(duì)苯二甲酸構(gòu)筑的MOFs作為MRI造影劑，但水溶性不足的缺陷使該研究仍未獲得更進(jìn)一步的突破。因此，設(shè)計(jì)合成具有較好水溶性的MOFs材料，對(duì)進(jìn)一步深入研究MOFs在MRI核磁共振造影劑方面的研究具有重要意義。[0006]根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[1_3]，季銨鹽官能團(tuán)因其較大的極性，使得此類化合物具有較好的水溶性。將季銨鹽官能團(tuán)引入到MOFs中能夠顯著的增強(qiáng)此類化合物的水溶性。季銨鹽型羧酸配體則不僅發(fā)揮羧酸較強(qiáng)的配位能力和多樣的配位模式的優(yōu)勢(shì)，而且也有效的克服羧酸類MOFs溶解性較差的缺陷。Gd3+因擁有大量的未成對(duì)電子，具有較大的磁矩、磁化率和較長(zhǎng)的電子自旋弛豫時(shí)間，可大幅提高組織中氫核的弛豫效率。目前，含有羧酸和季銨鹽基團(tuán)的配體研究較少，而關(guān)于此類MOFs作為MRI造影劑的研究更是鮮見文獻(xiàn)報(bào)道。[0007]參考文獻(xiàn)：[0008][1]0kwareSI,OmaswaF,TalisunaA,etal.ManagingEbolafromruraltourbanslumsettings:experiencesfromUganda.AfrHealthSci,2015,15(1),312-321.[0009][2]Schuler_FacciniL,RibeiroEM,FeitosaIM,etal.Possibleassociationbetweenzikavirusinfectionandmicrocephaly-brazil,2015.MMWRMorbMortalffklyRep,2016,65(3),59-62.[0010][3]KurosakiY，MagassoubaN，OloniniyiOK，etal·Developmentandevaluationofreversetranscription-loop-mediatedisothermalamplification(RT-LAMP)assaycoupledwithaportabledeviceforrapiddiagnosisofebolavirusdiseaseinGuinea.PlosNeglTropDis,2016,10(2),2-8【
發(fā)明內(nèi)容】[0011]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物，該兩性羧酸金屬配位聚合物的水溶性好，金屬有效負(fù)載率高，具有良好造影活性。[0012]本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案是：[0013]-種基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物，該兩性羧酸金屬配位聚合物是重復(fù)單元為[Gd(Qiidcp)(H20)3](N〇3)·3H2〇的IL金屬配位聚合物，所述的重復(fù)單元的化學(xué)式[Gd(Cmdcp)他0)3](N〇3)·3H2〇中的Cmdcp為N-羧甲基-(3，5-二羧基)溴化吡啶;所述的釓金屬配位聚合物具有三維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，其空間群為PSi/n，晶胞參數(shù)分別為a=10.1468(6)A,b=15.5239〖9)A,c=10.5I59(6)Α,α=90°，β=102·2020(10)°，γ=90°，紅外光譜數(shù)據(jù)（KBr)為：3410(s)，1647(s)，1610(s),1390(s),1238(m),1175(w),1114(w),935(m),770(m),728(m),630(m),520(m)cm_1〇[0014]上述兩性羧酸銅金屬配位聚合物在常溫下為無色塊狀晶體，其重復(fù)結(jié)構(gòu)單元含有一個(gè)[Gd(Cmdcp)(H20)3]+陽(yáng)離子、一個(gè)N〇3-陰離子和三個(gè)游離水分子。每個(gè)Gd3+與來自5個(gè)Cmdcp配體中四個(gè)羧基以單齒方式配位，一個(gè)羧基以螯合方式配位的同時(shí)，還與3個(gè)水分子進(jìn)行配位，形成單帽四方反棱柱體結(jié)構(gòu)。Cmdcp配體和Gd3+同時(shí)作為五連接節(jié)點(diǎn)，形成三維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)。[0015]本發(fā)明所述的兩性羧酸釓金屬配位聚合物采用本領(lǐng)域常用的制備方法，如，將N-乙酸_(3，5-二羧酸）溴化吡啶與Gd(N03)3·6H2O反應(yīng)得到。本發(fā)明人推薦的方法，由以下步驟組成：[0016](1)將H3CmdcpBr溶解分散在水中，用NaOH溶液將pH調(diào)至6·0~7·0，得到配體溶液；[0017]⑵將摩爾量為H3CmdcpBr2/3倍的Gd(N03)2·6H2〇溶解于水中，得到釓鹽溶液；[0018](3)將步驟(1)得到的配體溶液在配體溶液中加入到加入到步驟(2)得到的釓鹽溶液，并在90~100°C的溫度下攪拌反應(yīng)0.5~lh，過濾，收集濾液；[0019](4)將步驟(3)得到的濾液在室溫下靜置，過濾收集晶體，乙醚洗凈并真空干燥得到所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物。[0020]本發(fā)明的所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物具有良好的T1弛豫率，可以應(yīng)用為順磁性核磁共振造影劑。[0021]本發(fā)明的所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物在體外表現(xiàn)出較醫(yī)用順磁性核磁共振造影劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)更高的橫向弛豫率和更明顯的T1加權(quán)成像效果。[0022]本發(fā)明還具有以下優(yōu)點(diǎn)：[0023](1)本發(fā)明產(chǎn)物原料來源廣泛，容易獲得；[0024](2)本發(fā)明產(chǎn)物合成方法的反應(yīng)條件溫和，時(shí)間短，可在水溶液中重結(jié)晶獲得，產(chǎn)率高，純度高，無毒無害，做到了綠色化學(xué)，無需惰性氣體保護(hù)；[0025](3)兩性羧酸金屬配位聚合物表現(xiàn)出良好的體外MRI造影活性。【附圖說明】[0026]圖1為Gd3+的五連接節(jié)點(diǎn)圖。[0027]圖2為Cmdcp配體的五連接節(jié)點(diǎn)圖。[0028]圖3為本發(fā)明所述釓的兩性羧酸金屬配位聚合物的三維孔洞結(jié)構(gòu)圖。[0029]圖4是本發(fā)明所述釓的兩性羧酸金屬配位聚合物的體外造影效果圖，圖中a為化合物Gd-MOF和Gd-DTPA的弛豫率圖，b為化合物Gd-MOF和6(1-01?4的1'1加權(quán)成像圖?！揪唧w實(shí)施方式】[0030]實(shí)施例1[0031]1、基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物的制備[0032]制備方法包括以下步驟：[0033](1)將0.09mmol(28mg)的N-(4-羧基芐基)-(3，5-二羧基苯)溴化吡啶分散在5mL水中，摩爾濃度為0.lmM(即0.lmmol/L)的NaOH溶液將pH調(diào)至6.0~7.0，得到配體溶液；[0034](2)將0.06mmol(27mg)的Gd(N03)2·6H20溶解于lmL水中，得到釓鹽溶液；[0035](3)將步驟（1)得到的配體溶液加入到步驟(2)得到的釓鹽溶液，攪拌反應(yīng)0.8h，過濾，收集濾液；[0036](4)將步驟3得到的濾液在室溫下靜置一周，過濾收集晶體，乙醚洗凈并真空干燥得到31mg無色晶體(經(jīng)測(cè)算產(chǎn)率:56%)。[0037]2、基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物的鑒定[0038]通過下述元素分析、IR光譜和X-射線單晶衍射分析鑒定，上述步驟1所得到的無色晶體為本發(fā)明所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物，其重復(fù)單元的分子式為[Gd(Cmdcp)(H20)3](N〇3)·3H20。[0039](1)元素分析(：9出76(^2015-2!120:理論值：C，21.01;H，2.55;N，5.45;實(shí)驗(yàn)值：C，20.69；H,2.01；N,5.81〇[0040](2)紅外光譜（KBrdisk，?-1):3410(s),1647(s),1610(s),1390(s),1238(m),1175(w),1114(w),935(m),770(m),728(m),630(m),520(m)〇[0041](3)X-射線單晶衍射:晶體學(xué)參數(shù)和部分鍵長(zhǎng)如表1和表2所示。X-射線單晶衍射結(jié)果表明，基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物中的重復(fù)單元為不對(duì)稱單元，每個(gè)不對(duì)稱單元中含有一個(gè)[Gd(Cmdcp)(H20)3]+陽(yáng)離子，一個(gè)N〇3-陰離子和三個(gè)游離水分子。如圖1所示，每個(gè)Gd3+[圖1中所標(biāo)注的Mnl]與來自5個(gè)Cmdcp配體中四個(gè)羧基以單齒方式配位，一個(gè)羧基以螯合方式配位的同時(shí)，還與3個(gè)水分子進(jìn)行配位，形成單帽四方反棱柱體結(jié)構(gòu)。Cmdcp配體(圖2)和Gd3+(圖2)同時(shí)作為五連接節(jié)點(diǎn)，形成三維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)(參見圖3)。[0042]表1.[6(1(011(^?)(!120)3](勵(lì)3).3!120的晶體學(xué)參數(shù)[0043][0044]aR=IIF〇I-IFcI/IF〇|,bwR={w(F〇2-Fc2)2/w(F〇2)2}1/2.cG0F={w((F〇2-Fc2)2)/(n-p)}1/2[0045]表2.[6(1(011(^)(!120)3](勵(lì)3).3!12〇的部分鍵長(zhǎng)鍵角[0046][0047][0048]利用對(duì)稱變換生成的原子：#11+1/2,7-1/2，-奸3/2;#21+1/2,1+1/2,2+1/2;#3-x+1，_y，_z+2;#4x，y，z+1;#5x_l/2，_y+l/2，z_l/2;#6_x+l/2，y+1/2，_z+3/2;#7x，y，z_l·[0049]實(shí)施例2[0050]本實(shí)施例采用實(shí)施例1得到的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物作為MRI造影劑進(jìn)行性能研究。具體研究方法如下所述：[0051](1)本發(fā)明所述的化合物濃度:在25°C條件下，本發(fā)明所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物水溶液濃度為500μΜ。[0052](2)體外造影性能測(cè)試:在溫度為30°C，磁場(chǎng)強(qiáng)度為0.5Τ的環(huán)境下，以Gd-DTPA為陽(yáng)性對(duì)照組，比較不同濃度下本發(fā)明所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物和Gd-DTPA的體外造影性能。[0053](6)實(shí)驗(yàn)結(jié)果[0054]體外造影結(jié)果顯示（如圖4)，本發(fā)明所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物均顯示出較商用造影劑Gd-DTPA更強(qiáng)的橫向弛豫率和更明顯1^加權(quán)成像效果。【主權(quán)項(xiàng)】1.一種基于禮的兩性簇酸金屬配位聚合物，該兩性簇酸金屬配位聚合物是重復(fù)單元為[Gd(Ondcp)(敞)3](Ν03)·3敞的禮金屬配位聚合物，所述的重復(fù)單元的化學(xué)式腳(血Icp)(敞)3](N03)·3比帥的Qndcp為N-簇甲基-(3,5-二簇基)漠化郵晚;所述的禮金屬配位聚合物具有Ξ維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，其空間群為P2i/n，晶胞參數(shù)分別為a=10.1468(6)A.b=15.5239(9)A，c=m.51巧(6)Α，α=90°，β=102.2020(10)°，丫=90°，紅外光譜數(shù)據(jù)化化）為：3410(s)，1647(s)，1610(s),1390(s)，1238(m)，1175(w)，1114(w)，935(m)，770(m)，728(m)，630(m)，520(m)cm-i。2.權(quán)利要求1所述的基于禮的兩性簇酸金屬配位聚合物的制備方法，該方法由W下步驟組成：(1)將也Cmdcp化溶解分散在水中，用NaO田容液將抑調(diào)至6.0~7.0，得到配體溶液；(2)將摩爾量為也Cmdcp化2/3倍的Gd(N〇3)2·6也0溶解于水中，得到禮鹽溶液；(3)將步驟（1)得到的配體溶液在配體溶液中加入到加入到步驟(2)得到的禮鹽溶液，并在90~100°C的溫度下攬拌反應(yīng)0.5~化，過濾，收集濾液；(4)將步驟(3)得到的濾液在室溫下靜置，過濾收集晶體，乙酸洗凈并真空干燥得到所述的基于禮的兩性簇酸金屬配位聚合物?！疚臋n編號(hào)】C08G83/00GK106084246SQ201610403497【公開日】2016年11月9日【申請(qǐng)日】2016年6月8日【發(fā)明人】陳金香,覃亮,陳文華,劉叔文,龐建新【申請(qǐng)人】南方醫(yī)科大學(xué)