氧雄龍中間體17β?羥基?17α?甲基?1?氧代?1,2?開(kāi)環(huán)?A失碳?5α?雄甾?2?含氧羧酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種氧雄龍中間體17β?羥基?17α?甲基?1?氧代?1,2?開(kāi)環(huán)?A失碳?5α?雄甾?2?含氧羧酸的制備方法，它是在有機(jī)溶劑中，17α?甲基?1?睪酮、氧化劑高碘酸鹽，和碳酸鹽在高錳酸鹽催化下反應(yīng)制備得到，該反應(yīng)中所使用的催化劑、氧化劑和碳酸鹽毒性小，工藝綠色環(huán)保，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品的收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明適用于制備氧雄龍中間體17β?羥基?17α?甲基?1?氧代?1,2?開(kāi)環(huán)?A失碳?5α?雄甾?2?含氧羧酸。
【專利說(shuō)明】
氧雄龍中間體1 7β-羥基-17CI-甲基-1 -氧代-1 ,2-開(kāi)環(huán)-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種氧雄龍中間體的制備方法，具體地說(shuō)是一種 氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α-雄留-2-含氧羧酸的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧雄龍化學(xué)名稱為17Β-羥基-17Α-甲基-2-氧雜-5Α-雄甾烷-3-酮，是一種脂質(zhì)與 蛋白代謝改善劑，能促進(jìn)體內(nèi)蛋白的同化作用，只有可忽略不計(jì)的副作用。它具有新藥研 究、開(kāi)發(fā)價(jià)值，并且有很好的產(chǎn)業(yè)化前景。
[0003] 目前，合成氧雄龍常用的工藝為：氧化甲基表雄醇一步合成α，β-不飽和羰基甾 體，再臭氧化反應(yīng)，堿性水解后酸中和得化合物（17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α 失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸），最后在堿性條件下硼氫化鈉還原、酸性條件下關(guān)環(huán)內(nèi)酯化得 產(chǎn)物氧雄龍。
[0004] 在上述合成路線中，17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α-雄留-2-含 氧羧酸是生產(chǎn)氧雄龍的一個(gè)關(guān)鍵中間體，它的收率直接影響到最終產(chǎn)物氧雄龍的收率。
[0005] 賀詩(shī)華等(《精細(xì)化工》2007年，頁(yè)碼：1112頁(yè)至1114頁(yè))報(bào)道了一種氧雄龍的合成 方法，其中第二步即米用臭氧氧化得到17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2_開(kāi)環(huán)-A失碳_5α-雄甾-2-含氧羧酸，該方法的不足在于：（1)臭氧氧化需要用特殊的制臭氧設(shè)備，生產(chǎn)中使用 不方便。（2)反應(yīng)溫度為零下-30度以下，生產(chǎn)中不易實(shí)現(xiàn)，并且能耗較高。（3)產(chǎn)品的收率較 低，重量收率僅有69%。
[0006] 公開(kāi)號(hào)為US3128283A的美國(guó)發(fā)明專利，公開(kāi)了一種"17-〇15^611&七6(1〇叉&-steroids and intermediates thereto"，其中 17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開(kāi)環(huán)-A失 碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的合成方法是以17α-甲基-1-睪酮為原料，經(jīng)過(guò)四氧化鋨和四醋酸 鉛的氧化制備，但是該方法使用氧化劑的毒性較大，重金屬環(huán)境污染嚴(yán)重，不易回收套用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題，是提供一種氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧 代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，該方法使用毒性小的催化劑、氧化 劑和碳酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，工藝綠色環(huán)保，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品的收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 一種氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α-雄留-2-含氧羧 酸的制備方法，它是在有機(jī)溶劑中，由17α-甲基-1-睪酮、尚鵬酸鹽和碳酸鹽的水溶液，在尚 錳酸鹽催化下反應(yīng)制備得到目標(biāo)中間體，反應(yīng)原理見(jiàn)圖1。
[0009] 作為本發(fā)明的限定： ①所述高錳酸鹽與17α-甲基-1-睪酮的重量份數(shù)比為0.02~0.06:1; 高錳酸鹽為催化劑，當(dāng)高錳酸鹽的重量份數(shù)小于ο. 02倍的17α-甲基-1-睪酮時(shí)，原料反 應(yīng)不完全，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物；當(dāng)高錳酸鹽的重量份數(shù)大于0.06倍的17α-甲基_ 1-睪酮時(shí)，反應(yīng)速度快，過(guò)程不易控制，副產(chǎn)物產(chǎn)生明顯； ② 所述高碘酸鹽與17α_甲基-1-睪酮的重量份數(shù)比為2~5:1; 高碘酸鹽為氧化劑，當(dāng)高碘酸鹽的重量份數(shù)小于2倍的17α-甲基-1-睪酮時(shí)，底物反應(yīng) 不完全，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，會(huì)有副產(chǎn)物產(chǎn)生；當(dāng)高碘酸鹽的重量份數(shù)大于5倍的17α-甲基-1-睪酮 時(shí)，反應(yīng)沒(méi)有明顯的變化，但是浪費(fèi)原料，生產(chǎn)成本較高； ③ 所述碳酸鹽與17α_甲基-1-睪酮的重量份數(shù)比為0.2~0.5:1; 當(dāng)碳酸鹽的重量份數(shù)小于0.2倍的17α-甲基-1-睪酮時(shí)，反應(yīng)速度快，有明顯副產(chǎn)物產(chǎn) 生；當(dāng)碳酸鹽的重量份數(shù)大于0.5倍的17α-甲基-1-睪酮時(shí)，反應(yīng)速度降低，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)， 有明顯副產(chǎn)物產(chǎn)生； ④ 反應(yīng)溫度為40~60 °C ; 當(dāng)反應(yīng)溫度小于40°C時(shí)，底物反應(yīng)不完全，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，有明顯副產(chǎn)物產(chǎn)生；當(dāng)反應(yīng) 溫度大于60 °C時(shí)，反應(yīng)速度快，物料顏色偏深，有明顯副產(chǎn)物產(chǎn)生； ⑤ 反應(yīng)時(shí)間為0.5~2h。
[00?0]作為本發(fā)明的進(jìn)一步限定： ① 所述高錳酸鹽為高錳酸鉀或高錳酸鈉； ② 所述高碘酸鹽為高碘酸鉀或高碘酸鈉； ③ 所述碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。
[0011 ]本發(fā)明還有一種限定，所述有機(jī)溶劑為丙酮。
[0012] 由于采用了上述的技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，所取得的技術(shù)進(jìn)步在于： 本發(fā)明采用了低毒害性、易回收套用的催化劑高錳酸鹽、氧化劑高碘酸鹽以及碳酸鹽 組合替代傳統(tǒng)的臭氧氧化或者四乙酸鉛和四氧化鋨氧化，具有操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間較傳統(tǒng) 時(shí)間短(0.5~2h，而傳統(tǒng)使用臭氧氧化制備目標(biāo)產(chǎn)品時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為8~20h;使用四氧化鋨 和四醋酸鉛制備目標(biāo)產(chǎn)品時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為20h)的優(yōu)點(diǎn)，該工藝綠色環(huán)保，產(chǎn)品生產(chǎn)周期縮 短，節(jié)省生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 本發(fā)明適用于制備氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-卜氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-A失碳-5 α-雄留-2-含氧羧酸。
【附圖說(shuō)明】
[0014] 圖1為由17α-甲基-1-睪酮、高碘鹽酸和碳酸鹽的水溶液在高錳酸鉀催化下反應(yīng)制 備得到目標(biāo)中間體的反應(yīng)原理圖。
[0015] 本發(fā)明下面將結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 實(shí)施例1 一種氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α-雄 甾-2-含氧羧酸的制備方法 本實(shí)施例中氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制備方法按照如下步驟進(jìn)行： (11) 將30g 17α-甲基-1-睪酮、450 ml丙酮投入反應(yīng)釜中，加熱至50°C，得Al; (12) 將碳酸鈉水溶液20ml(含碳酸鈉9 g)滴加到A1中，得A2; (13) 將高錳酸鉀和高碘酸鈉的水溶液200ml(含有高錳酸鉀1.2g、高碘酸鈉90g)滴加到 A2中，滴加時(shí)間為40min，得A3; (14) A3保溫0.5h[說(shuō)明：氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-A失碳-5 α_雄甾-2-含氧羧酸的反應(yīng)時(shí)間即為保溫時(shí)間]，點(diǎn)板無(wú)原料點(diǎn)，降溫至室溫，過(guò)濾，30ml丙 酮漂洗濾餅，濾液減壓濃縮回收丙酮，回收完畢，降溫至〇°C，依次加入300ml水、20ml濃鹽 酸，調(diào)節(jié)pH至2.0,攪拌lh，抽濾，自來(lái)水洗滌至中性，甩干，80°C烘干，得氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α-雄留-2-含氧羧酸，產(chǎn)品收率為91%，產(chǎn)品純度 為98.3%。
[0017] 該實(shí)施例中所使用的氧化劑高碘酸鈉經(jīng)過(guò)處理后可以回收套用，所用的催化劑、 氧化劑及碳酸鹽毒性低，工藝操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間較傳統(tǒng)時(shí)間短，工藝綠色環(huán)保，適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0018] 實(shí)施例2-6氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α-雄 甾-2-含氧羧酸的制備方法 本實(shí)施例分別為一種氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5 雄甾-2-含氧羧酸的制備方法，制備過(guò)程與實(shí)施例1相似，不同之處僅在于:制備過(guò)程中相 關(guān)的技術(shù)參數(shù)不同，具體參數(shù)見(jiàn)下表。
[0019] 上述實(shí)施例中所使用的氧化劑高碘酸鈉，經(jīng)過(guò)處理后可以回收套用，降低了生產(chǎn) 成本，所用的催化劑、氧化劑及碳酸鹽毒性低，工藝操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間較傳統(tǒng)時(shí)間短，工藝 綠色環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0020] 實(shí)施例1-6,僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對(duì)本發(fā)明所作的其它形式的限 定，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述技術(shù)內(nèi)容作為啟示加以變更或改型為等同變 化的等效實(shí)施例。但凡是未脫離本發(fā)明權(quán)利要求的技術(shù)實(shí)質(zhì)，對(duì)以上實(shí)施例所作出的簡(jiǎn)單 修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明權(quán)利要求保護(hù)的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-A失碳-5α-雄留-2-含氧 羧酸的制備方法，其特征在于:是在有機(jī)溶劑中，由17α_甲基-1-睪酮、高碘酸鹽和碳酸鹽在 高錳酸鹽催化下反應(yīng)，制備得到所述中間體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述高錳酸鹽與17α-甲基-1-睪酮的重量份 數(shù)比為0.02~0.06:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述高碘酸鹽與17α-甲基-1-睪酮的重量份 數(shù)比為2~5:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述碳酸鹽與17α-甲基-1-睪酮的重量份數(shù) 比為0.2~0.5:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:反應(yīng)溫度為40~60°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-A失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:反應(yīng)時(shí)間為0.5~2h。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-A失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述高錳酸鹽為高錳酸鉀或高錳酸鈉。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述高碘酸鹽為高碘酸鉀或高碘酸鈉。9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開(kāi)環(huán)-Α失 碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為丙酮。
【文檔編號(hào)】C07C51/31GK106045847SQ201610453964
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月22日
【發(fā)明人】潘高峰, 賀君, 賀一君, 系祖斌
【申請(qǐng)人】宜城市共同藥業(yè)有限公司