慢通入氨氣，室溫?cái)?拌反應(yīng)2h，過濾得白色固體，過濾干燥，得雙環(huán)醇磷酸二銨(2g，57.1 % )。 實(shí)施例8雙環(huán)醇磷酸鈣片的制備 片劑處方： 雙環(huán)醇鱗酸4丐 2 Omg 預(yù)膠化淀粉 Mmg 羥丙基甲基纖維素 44mg 羧曱基纖維素鈉 10mg 微晶纖維素 4 Omg 硬脂酸鎂 制備方法： 將雙環(huán)醇磷酸鈣及上述輔料分別過80目篩，用等量遞加法充分混勻后，用2%的羥丙基 甲基纖維素水溶液制軟材，20目篩制粒;濕顆粒在60 °C干燥約2h，用20目篩整粒，干顆粒加 硬脂酸鎂混合均勻壓片即得。 實(shí)施例9雙環(huán)醇磷酸鈉注射液的制備 注射液配方： 雙環(huán)醇鱗酸納 1 g 枸櫞酸鈉 0. 2g 用枸橡酸調(diào)pH至 6. 0 注射用水加至 100ml 制備工藝： 量取90ml的注射用水，加入0.2g枸櫞酸鈉，攪拌溶解，用1 %的枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)溶液的 pH值為6.0;加入0.1 % (W/V)藥用炭，攪拌吸附20min，脫炭，加入lg的雙環(huán)醇磷酸鈉，攪拌溶 解，加入注射用水至l〇〇ml，用"0.45wn+0.22_"串聯(lián)的除菌過濾器精濾，每支按照1.0ml進(jìn) 行灌裝于安剖瓶中，封口，采用121°C濕熱蒸汽滅菌15min，燈檢，得到雙環(huán)醇磷酸鈉注射液。 藥理實(shí)驗(yàn)例1 下面給出了本發(fā)明化合物(I)靜脈注射用于小鼠四氯化碳肝損傷治療的藥效試驗(yàn)研究 數(shù)據(jù)。 試驗(yàn)方法： 將動(dòng)物隨機(jī)分為7組，每組10只，分別為正常對照組，CC14模型組，及5組受試藥物給藥 組（3組雙環(huán)醇磷酸鈉給藥組和2組雙環(huán)醇磷酸鈣給藥組）。在給予CC14前2處、811、11 1，5組受 試藥物組動(dòng)物尾靜脈分別注射溶于生理鹽水的實(shí)施例3的雙環(huán)醇磷酸鈉（20mg/kg、40mg/ 1^、8〇11^/1^)、實(shí)施例2的雙環(huán)醇磷酸| 15(2511^/1^、5〇11^/1^)，共給藥三次，正常對照組和 CC14模型組動(dòng)物給予同體積賦形劑。除正常對照組外，各組均腹腔注射0.2%CC1 4花生油，體 積為l〇ml/kg。禁食過夜。給予CClU6h后將動(dòng)物斷頭處死，取血，測定血清中ALT和AST酶活 力。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果:實(shí)驗(yàn)過程中所有受試動(dòng)物均無任何異常反應(yīng)，也無一只動(dòng)物死亡，具體實(shí)驗(yàn) 結(jié)果見表2。 表2
注：與模型組比較，*p〈〇 ? 05，#P〈0 ? 01，*#P〈0 ? 001。 結(jié)論： 小鼠腹腔注射CC14后，血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，與正常組比較有顯著性差異;小鼠靜 脈注射雙環(huán)醇磷酸鈉(20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)及雙環(huán)醇磷酸媽(25mg/kg、50mg/kg)可 明顯降低CC1 4誘發(fā)的小鼠血清ALT的升高，與模型組比較有顯著性差異。 藥理實(shí)驗(yàn)例2 下面給出了本發(fā)明化合物（I) 口服用于小鼠四氯化碳肝損傷治療的藥效試驗(yàn)研究數(shù) 據(jù)。 試驗(yàn)方法： 將動(dòng)物隨機(jī)分為8組，每組8只，分別為正常對照組，CC14模型組、4組雙環(huán)醇磷酸鈉給藥 組及4組雙環(huán)醇磷酸鈣給藥組。在給予CC14前24，8和1小時(shí)，給藥組動(dòng)物分別口服溶于生理 鹽水的實(shí)施例3的雙環(huán)醇磷酸鈉及實(shí)施例2的雙環(huán)醇磷酸鈣(50、100、200mg/kg)，共給藥三 次，正常對照組和CC1 4模型組動(dòng)物給予同體積賦形劑。除正常對照組外，各組均腹腔注射 0.2%CC14花生油，體積為10ml/kg。禁食過夜。給予CC1U6小時(shí)后將動(dòng)物斷頭處死，取血，測 定血清中ALT和AST水平。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果:實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表3。 表3
注：與模型組比較，*p〈〇 ? 05，#P〈0 ? 01，*#P〈0 ? 001。 結(jié)論： 小鼠腹腔注射CC14后，血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，與正常組比較有顯著性差異。雙環(huán)醇 磷酸鈉、雙環(huán)醇磷酸鈣（1 〇〇、200mg/kg)可明顯降低CC14誘發(fā)的小鼠血清ALT的升高，與模型 組比較有顯著性差異。 上述實(shí)施例只是對本發(fā)明的舉例說明，本發(fā)明也可以以其它的特定方式或其它的特定 形式實(shí)施，而不偏離本發(fā)明的要旨或本質(zhì)特征。因此，描述的實(shí)施方式從任何方面來看均應(yīng) 視為說明性而非限定性的。本發(fā)明的范圍應(yīng)由附加的權(quán)利要求說明，任何與權(quán)利要求的意 圖和范圍等效的變化也應(yīng)包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式(I)的化合物，其中，Mhifc各自獨(dú)立地代表H、金屬離子、銨離子或氨基或胺基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述金屬離子為堿金屬離子、堿土金屬 離子、第Π B族金屬離子、第ΙΠΑ族金屬離子、第V A族金屬離子或第珊族金屬離子。3. 雙環(huán)醇磷酸酯鹽，選自： 雙環(huán)醇磷酸鈉，雙環(huán)醇磷酸鉀，雙環(huán)醇磷酸鋰、雙環(huán)醇磷酸鍶、雙環(huán)醇磷酸鈣、雙環(huán)醇磷 酸鎂、雙環(huán)醇磷酸鋅、雙環(huán)醇磷酸亞鐵、雙環(huán)醇磷酸鋁、雙環(huán)醇磷酸鉍、雙環(huán)醇磷酸乙醇胺、 雙環(huán)醇磷酸異丙胺、雙環(huán)醇磷酸氨基酸鹽、雙環(huán)醇磷酸葡甲胺鹽或雙環(huán)醇磷酸季銨鹽。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的雙環(huán)醇磷酸酯鹽，其特征在于，所述雙環(huán)醇磷酸氨基酸鹽為雙 環(huán)醇磷酸絲氨酸鹽、雙環(huán)醇磷酸蘇氨酸鹽或雙環(huán)醇磷酸酪氨酸鹽;雙環(huán)醇磷酸季銨鹽為雙 環(huán)醇磷酸四甲基銨、雙環(huán)醇磷酸四乙基銨或雙環(huán)醇磷酸四丁基銨。5. 權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的制備方法： 當(dāng)施1分別為Η時(shí)，所述式(I)化合物為式（Π )的雙環(huán)醇磷酸酯，所述式（Π )的雙環(huán)醇磷酸酯的制備方法為： 使雙環(huán)醇溶于有機(jī)溶劑，加入磷酰化試劑、催化劑和縛酸劑，使雙環(huán)醇與磷?；噭┌l(fā) 生磷?；磻?yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15-25小時(shí)，反應(yīng)溫度為70-130 °C，反應(yīng)完畢后室溫靜置6-8小 時(shí);然后除去反應(yīng)產(chǎn)物中的有機(jī)溶劑，提純，即得雙環(huán)醇磷酸酯； 當(dāng)％、M2各自獨(dú)立地代表金屬離子、銨離子或有機(jī)堿基時(shí)，所述式（I)化合物為雙環(huán)醇磷 酸酯鹽，所述雙環(huán)醇磷酸酯鹽的制備方法選自以下方法A、B: 方法A:使式（Π )的雙環(huán)醇磷酸酯與堿A或鹽A反應(yīng)生成相應(yīng)的雙環(huán)醇磷酸酯鹽;其中， 當(dāng)雙環(huán)醇磷酸酯與所述的鹽A反應(yīng)時(shí)，所述的鹽A為堿式鹽； 方法B:使雙環(huán)醇磷酸鹽與堿B或鹽B發(fā)生反應(yīng)，生成另外的雙環(huán)醇磷酸酯鹽;其中，當(dāng)雙 環(huán)醇磷酸酯鹽與所述的堿B反應(yīng)時(shí)，參與反應(yīng)的雙環(huán)醇磷酸酯鹽呈酸性，當(dāng)雙環(huán)醇磷酸酯鹽 與所述的鹽B反應(yīng)時(shí)，所述鹽B的溶解度小于所生成的另外的雙環(huán)醇磷酸酯鹽的溶解度。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述磷?；噭┻x自磷酸、五氧化二 磷、三氯氧磷、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二異丙酯、對甲苯磺酰磷酸二乙酯、對甲苯磺酰磷酸二 異丙酯、亞磷酸二芐酯、磷酸二芐酯、磷酸二氫四丁銨、4-硝基苯甲基磷酸中的一種或多種； 所述催化劑選自4-二甲氨基吡啶、四氫吡咯基吡啶、2,6_二胺基吡啶、氫化鈉和乙酸酐的一 種或多種;所述縛酸劑為吡啶和/或三乙胺。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、異 丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。8. 含權(quán)利要求1-2任一所述的式（I)的化合物或權(quán)利要求3-4任一所述的雙環(huán)醇磷酸酯 鹽的制劑，其特征在于，所述制劑為將所述式(I)的化合物或雙環(huán)醇磷酸酯鹽制成的各種形 式的固體藥物制劑;或者，將所述式(I)的化合物或雙環(huán)醇磷酸酯鹽溶于純化水或注射用水 并灌封于硬膠囊、軟膠囊、緩控釋膠囊中而得到的各種合適的液體膠囊劑型；或者，將所述 式(I)的化合物或雙環(huán)醇磷酸酯鹽溶于注射用水制成的注射液。9. 權(quán)利要求1-2任一所述的式（I)的化合物或權(quán)利要求3-4任一所述的雙環(huán)醇磷酸酯鹽 在制備抗炎藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的雙環(huán)醇磷酸酯(鹽)、其制備方法、制劑以及雙環(huán)醇磷酸酯(鹽)在制備抗炎藥物中的用途，其中，M1、M2各自獨(dú)立地代表H、金屬離子、銨離子(NH4+)或氨基或胺基；雙環(huán)醇磷酸酯由雙環(huán)醇和磷?；噭┰诖呋瘎┖涂`酸劑存在下發(fā)生磷?；磻?yīng)制得，使雙環(huán)醇磷酸酯與堿或鹽發(fā)生反應(yīng)，可制得雙環(huán)醇磷酸酯鹽。本發(fā)明在雙環(huán)醇分子結(jié)構(gòu)中引入了磷酸基團(tuán)，主要依靠磷酸基團(tuán)的高負(fù)電性即親水性強(qiáng)的特點(diǎn)改善藥物的酯水分配系數(shù)，從而在不影響雙環(huán)醇的活性和安全性的前提下提高了藥物的水溶性，并且所得到的雙環(huán)醇磷酸酯(鹽)可提高雙環(huán)醇對肝臟的靶向作用，改善給藥途徑，并延長藥物在體內(nèi)的保留時(shí)間。
【IPC分類】A61P29/00, C07F9/09, A61K31/661
【公開號】CN105713035
【申請?zhí)枴緾N201510994100
【發(fā)明人】李傳波, 王迷娟, 張猛, 李強(qiáng)
【申請人】北京協(xié)和藥廠
【公開日】2016年6月29日
【申請日】2015年12月25日