雙環(huán)醇磷酸酯化合物、制備方法、制劑及用圖
【專利說明】雙環(huán)醇磷酸酯化合物、制備方法、制劑及用途 技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及雙環(huán)醇磷酸酯化合物、其制備方法、制劑以及 雙環(huán)醇磷酸酯化合物在制備抗炎藥物中的用途。 【背景技術(shù)】 雙環(huán)醇(Bicyclol)，化學(xué)名稱為4,4'_二甲氧基_5,6,5'，6'_雙(亞甲二氧基)-2_羥甲 基_2'_甲氧羰基聯(lián)苯。系中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研制的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗肝炎創(chuàng) 新藥物，在16個國家和地區(qū)獲得專利保護，目前上市劑型為口服片劑。雙環(huán)醇原料及其片劑 于2001年獲得新藥證書和生產(chǎn)批件，由北京協(xié)和藥廠獨家生產(chǎn)。雙環(huán)醇對四氯化碳、D-氨基 半乳糖、撲熱息痛引起的小鼠急性肝損傷的氨基轉(zhuǎn)移酶升高、小鼠免疫性肝炎的氨基轉(zhuǎn)移 酶升高有降低作用，肝臟組織病理形態(tài)學(xué)損害有不同程度的減輕。體外試驗結(jié)果顯示雙環(huán) 醇對肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染人乙肝病毒的2.2.15細(xì)胞株具有抑制HBeAg、HBV DNA、HB分泌的作用。適 用于伴有氨基轉(zhuǎn)移酶異常升高的慢性病毒性肝炎和非病毒性肝病治療，安全性高，停藥后 不易反彈。經(jīng)北京、上海多家醫(yī)院500多例慢性乙肝、丙肝患者進行臨床療效觀察，表明該藥 不但能降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶，而且具有一定抑制肝病毒復(fù)制的作用，未發(fā)現(xiàn) 明顯副作用。 盡管雙環(huán)醇對慢性乙型和慢性丙型肝炎均有較好的改善癥狀和降低血清轉(zhuǎn)氨酶的效 果，但是雙環(huán)醇水溶性不佳，影響藥物的成藥性，增大制劑研發(fā)的難度和投入成本。因此有 必要對雙環(huán)醇分子結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，以改善其水溶性，提高成藥性。 通過結(jié)構(gòu)修飾改善水溶性的策略有： 1) 成鹽修飾:大部分藥物都具有一定的酸堿性，成鹽可通過增加離子水合能，促進溶 解。如鹽酸鹽、硫酸鹽等。 2) 引入極性基團：引入極性基團實際上是增加化合物的水合作用，促進溶解的熱力學(xué) 過程。另外，很多極性基團也是可離子化的基團，離子化過程會提供額外的能量，促進溶解。 可供選擇的極性基團一般為直鏈或環(huán)狀的含有N、0原子的基團，如直鏈的胺類、醇類、環(huán)狀 的哌嗪、嗎啉、氧雜或氮雜環(huán)烷烴、酸堿等可離子化片段等。 3) 降低脂溶性:在化合物結(jié)構(gòu)中含有數(shù)量較多或體積較大的芳香體系時，減少芳香環(huán) 可以降低晶體中的分子堆積作用，提高化合物的水溶性，另外也常見采用飽和換替代芳香 環(huán)，利用破壞分子平面性的作用降低晶格能。 4) 構(gòu)象優(yōu)化:對于平面型分子，特別是含有共輒芳香環(huán)的分子，由于分子之間緊密推擠 和31-31作用，導(dǎo)致較難溶解。通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法干擾分子的平面性，進而影響晶格能，增 加化合物的溶解性。方法有增加共輒體系間的位阻、改變稠環(huán)體系的電性、引入平米外取代 基等。 5) 前藥修飾:上述幾個策略都是直接修飾化合物的結(jié)構(gòu)，但不適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾可能會 影響化合物的活性或安全性。而前藥策略是不是改變原藥結(jié)構(gòu)，只靠添加助溶基團來提高 水溶性，這是前藥策略的一個優(yōu)勢，前藥大體有分類有:磷酸化、氨基酸酯、糖基化、羧酸酯 化、酰胺化和水溶性聚合物等。 目前對于雙環(huán)醇進行結(jié)構(gòu)修飾的研究報道也較多，中國專利"雙環(huán)醇-亮氨酰胺及其制 備方法與應(yīng)用"（申請?zhí)?01210535804,公開日2013年3月27日）、中國專利"雙環(huán)醇-硫普羅 寧酯及其制備方法與應(yīng)用"（申請?zhí)?01210535803,公開日2012年12月13日）、中國專利"雙 環(huán)醇糖苷類化合物及其制備方法和用途"（申請?zhí)?00510077441，公開日2013年3月27日）、 中國專利"雙環(huán)醇纈氨酸酯及其制備方法和其藥物組合物與用途"（申請?zhí)?01010184424， 公開日20 10年5月27日）和中國專利"腺嘌呤雙環(huán)醇酯及其制備方法"（申請?zhí)?200410024276，公開日2004年6月16日）分別披露了各種通過結(jié)構(gòu)修飾得到的雙環(huán)醇衍生 物，但上述專利中對于是否改善了雙環(huán)醇的水溶性沒有提供明確的實驗數(shù)據(jù)，難以說明改 善水溶性的效果。
【發(fā)明內(nèi)容】
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的第一個目的是提供式(I)的化合物，所述化合物 親水性強，具有較高的水溶性，可大大提高雙環(huán)醇對肝臟的靶向作用，從而可有效改善給藥 途徑。 本發(fā)明的第二個目的是提供式（I)的化合物的制備方法，該方法工藝簡單，成本低，易 于工業(yè)化。 本發(fā)明的第三個目的是提供含式(I)的化合物或雙環(huán)醇磷酸酯鹽的制劑。 本發(fā)明的第四個目的是提供式（I)的化合物或雙環(huán)醇磷酸酯鹽在制備抗炎藥物中的用 途。 為達到以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:式(I)的化合物，
其中，Mi、M2各自獨立地代表H、金屬離子、銨離子或氨基或胺基。 進一步，所述金屬離子為堿金屬離子、堿土金屬離子、第nB族金屬離子、第niA族金屬 離子、第va族金屬離子或第珊族金屬離子。 本發(fā)明提供的雙環(huán)醇磷酸酯鹽，選自： 雙環(huán)醇磷酸鈉，雙環(huán)醇磷酸鉀，雙環(huán)醇磷酸鋰、雙環(huán)醇磷酸鍶、雙環(huán)醇磷酸鈣、雙環(huán)醇磷 酸鎂、雙環(huán)醇磷酸鋅、雙環(huán)醇磷酸亞鐵、雙環(huán)醇磷酸鋁、雙環(huán)醇磷酸鉍、雙環(huán)醇磷酸乙醇胺、 雙環(huán)醇磷酸異丙胺、雙環(huán)醇磷酸氨基酸鹽、雙環(huán)醇磷酸葡甲胺鹽或雙環(huán)醇磷酸季銨鹽。 進一步，所述雙環(huán)醇磷酸氨基酸鹽為雙環(huán)醇磷酸絲氨酸鹽、雙環(huán)醇磷酸蘇氨酸鹽或雙 環(huán)醇磷酸酪氨酸鹽;雙環(huán)醇磷酸季銨鹽為雙環(huán)醇磷酸四甲基銨、雙環(huán)醇磷酸四乙基銨或雙 環(huán)醇磷酸四丁基銨。 本發(fā)明提供的式(I)的化合物的制備方法： 當(dāng)施1分別為h時，所述式⑴化合物為式（n)的雙環(huán)醇磷酸酯，
本發(fā)明提供的所述式（n)的雙環(huán)醇磷酸酯的制備方法為： 使雙環(huán)醇溶于有機溶劑，加入磷?；噭?、催化劑和縛酸劑，使雙環(huán)醇與磷酰化試劑發(fā) 生磷?；磻?yīng)，反應(yīng)時間為15-25小時，反應(yīng)溫度為70-130 °C，反應(yīng)完畢后室溫靜置6-8小 時;然后除去反應(yīng)產(chǎn)物中的有機溶劑，提純，即得雙環(huán)醇磷酸酯； 當(dāng)％12各自獨立地代表金屬離子、銨離子或有機堿基時，所述式（I)化合物為雙環(huán)醇 磷酸酯鹽，所述雙環(huán)醇磷酸酯鹽的制備方法選自以下方法A、B: 方法A:使式（n)的雙環(huán)醇磷酸酯與堿A或鹽A反應(yīng)生成相應(yīng)的雙環(huán)醇磷酸酯鹽;其中， 當(dāng)雙環(huán)醇磷酸酯與所述的鹽A反應(yīng)時，所述的鹽A為堿式鹽； 方法B:使雙環(huán)醇磷酸鹽與堿B或鹽B發(fā)生反應(yīng)，生成另外的雙環(huán)醇磷酸酯鹽;其中，當(dāng)雙 環(huán)醇磷酸酯鹽與所述的堿B反應(yīng)時，參與反應(yīng)的雙環(huán)醇磷酸酯鹽呈酸性，當(dāng)雙環(huán)醇磷酸酯鹽 與所述的鹽B反應(yīng)時，所述鹽B的溶解度小于所生成的另外的雙環(huán)醇磷酸酯鹽的溶解度。 進一步，所述磷酰化試劑選自磷酸、五氧化二磷、三氯氧磷、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二異 丙酯、對甲苯磺酰磷酸二乙酯、對甲苯磺酰磷酸二異丙酯、亞磷酸二芐酯、磷酸二芐酯、磷酸 二氫四丁銨、4-硝基苯甲基磷酸中的一種或多種;所述催化劑選自4-二甲氨基吡啶、四氫吡 咯基吡啶、2,6_二胺基吡啶、氫化鈉和乙酸酐的一種或多種;所述縛酸劑為吡啶和/或三乙 胺。 進一步，所述有機溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。 本發(fā)明提供的含式(I)的化合物的制劑可以是將式(I)的化合物或含式(I)的化合物的 混合物制成的各種形式的固體藥物制劑;或者，將式（I)的化合物或含式（I)的化合物的混 合物溶于純化水或注射用水并灌封于硬膠囊、軟膠囊、緩控釋膠囊中而得到的各種合適的 液體膠囊劑型；或者，將式（I)的化合物或含式（I)的化合物的混合物溶于注射用水制成的 注射液。 本發(fā)明采用磷?；男揎棽呗詫﹄p環(huán)醇分子進行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化，引入了磷酸基團， 主要依靠磷酸基團的高負(fù)電性即親水性強的特點改善藥物的酯水分配系數(shù)，從而在不影響 雙環(huán)醇的活性和安全性的前提下，提高了藥物的水溶性:同時，采用這種結(jié)構(gòu)修飾方式所得 到的雙環(huán)醇磷酸酯(鹽)可提高雙環(huán)醇對肝臟的靶向作用，改善給藥途徑，并延長藥物在體 內(nèi)的保留時間。 雙環(huán)醇磷酸鈣、雙環(huán)醇磷酸鈉和雙環(huán)醇在水中的溶解度見下表1。 表1
通常認(rèn)為，當(dāng)藥物的水溶性〈lmg/ml時，其水溶性可能成為藥物吸收的限速步驟。如表1 所示，雙環(huán)醇在水中的溶解度僅為〇. 〇3mg/ml，但根據(jù)本發(fā)明，將雙環(huán)醇轉(zhuǎn)化為雙環(huán)醇磷酸 鈣后水溶性可提高100倍以上，轉(zhuǎn)化為雙環(huán)醇磷酸鈉后水溶性可提高約2000倍，顯著提高了 成藥性，為制成其他制劑尤其是注射劑提供了便利。 【附圖說明】 圖1為本發(fā)明制得的雙環(huán)醇磷酸鈣的ESI-MS的鑒定結(jié)果;ESI-MS :m/z [M-H] = 509.0; 圖2為本發(fā)明制得的雙環(huán)醇磷酸鈣的1H-NMR的結(jié)果;HNMR(D20，500MHz)S3.708(s，3H); 3.984,3.990(d，6H);5.921，5.946,6.