卡巴拉汀酒石酸鹽的轉(zhuǎn)化方法及其產(chǎn)物制成的貼片的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及卡巴拉汀經(jīng)皮傳輸技術領域，尤其是一種卡巴拉汀酒石酸鹽的轉(zhuǎn)化方 法及其產(chǎn)物制成的貼片。
【背景技術】
[0002] 有機鹽類的藥物相對應它的有機堿，是比較不容易透過皮膚的角質(zhì)層，到達血液， 以達到身體的治療效力。
[0003] 卡巴拉汀堿-(s)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基）乙基]-氨基甲酸苯脂，是用于 老人認知障礙(如輕度至中度阿滋海默氏病之失智癥)的重要治療藥物。
[0004] 現(xiàn)有技術中，諾華集團有一款用于老年癡呆治療的新型透皮給藥Exelon Patch (皮貼），該款Exelon Patch(皮貼）為四層結(jié)構，第一層為背面保護層(Colored backing layer)，第二層為含藥層(Acrylic matrix)，第三層為貼附層（Silicon matrix)，第四層為 釋放襯墊（Releasing liner)。
[0005] EXELON PATCH的基質(zhì)經(jīng)皮傳輸技術的結(jié)構如下： (1) 背面保護層(Colored backing layer):_25:|Jin聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET); (2) 含藥層(Acrylic matrix): 3〇% 藥品Drug substance (卡巴拉汀Rivastigmine); 20% 聚甲基丙稀酸丁脂(Polybutylmethacrylate)， 甲基丙稀酸甲酯(methylmethacrylate); 49.9% 丙稀酸共聚物(Acrylic copolymer); 0.1% 維生素 E (Vitamin E); (3) 貼附層（Silicon matrix); 98.9% 硅氧烷聚合物（Silicone polymer); 1% 硅油（Silicone oil); 0.1% 維生素 E(Vitamin E); (4) 釋放襯墊（Releasing liner)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有的技術的不足，本發(fā)明提供了一種卡巴拉汀酒石酸鹽的轉(zhuǎn)化方法及 其產(chǎn)物制成的貼片。
[0007] 本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案是:一種將卡巴拉汀酒石酸鹽轉(zhuǎn)化成卡 巴拉汀游離堿和酒石酸的方法，卡巴拉汀酒石酸鹽加入無機堿或有機堿，無機堿或有機堿 與卡巴拉汀酒石酸鹽相同的摩爾數(shù)(mole)，加入后卡巴拉汀酒石酸鹽轉(zhuǎn)化成卡巴拉汀游離 堿和酒石酸，這種轉(zhuǎn)化過程，可在貼片內(nèi)或是在貼片外形成，形成的卡巴拉汀游離堿經(jīng)皮傳 輸?shù)饺梭w血液，在人體血液內(nèi)達到48小時恒定的血液濃度。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，進一步包括，所述無機堿為氫氧化鈉、氫氧化銨或氫 氧化鈣;所述有機堿為甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、乙醇胺、輕胺2-甲基吡啶，3-甲基吡啶或 吡啶。
[0009] 一種采用上述帶有卡巴拉汀游離堿的化學復合物制備的貼片，制成的貼片為三層 貼片，第一層為背面保護層、第二層為含藥和皮膚貼附層、第三層釋放襯墊； 所述第二層的含藥和皮膚貼附層含有： (a) 藥物為:卡巴拉汀酒石酸鹽;或是卡巴拉汀酒石酸鹽轉(zhuǎn)化成的卡巴拉汀游離堿、和 酒石酸化學復合物； (b) 壓力敏感膠:合成橡膠和/或天然橡膠； (c) 增粘劑； (d) 礦物油； (e) 水可相容和油也可相容的特性的高分子化合物； (f) 抗氧化物。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，進一步包括，所述酒石酸化學復合物制備方法為:在 卡巴拉汀酒石酸鹽加無機堿或有機堿轉(zhuǎn)化成卡巴拉汀游離堿和酒石酸后，加入一種一級 胺、二級胺或三級胺（Quaternary Amine)，新加入的組分和酒石酸經(jīng)離子鍵，形成化學復 合物（Chemical complex); 這種一級胺、二級胺或是三級胺，都可以是小分子，分子量小于5000,譬如甜菜堿 (betaine);或是高分子，分子量大于5000,譬如聚乙烯亞胺、聚乙烯聚胺 (polyethyleneimine)或是乙氧基化聚乙稀亞胺（Ethoxylatedpolyethyleneimine)。本方 案中這種酒石酸化學復合物，減低對卡巴拉汀游離堿的經(jīng)皮傳輸干擾。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，進一步包括，所述合成橡膠為聚異丁烯（ polyisobutylene )、聚異戊二?。╬olyisoprene)、聚甲基硅氧烷（polymethylsiloxane )、苯乙稀-丁二稀-苯乙稀共聚物（styrene-butadiene-styrene copolymer)。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，進一步包括，所述增粘劑是烴樹脂或低分子量的聚 異戊二烯，烴樹脂是指碳5(C5)，碳9(C5)或碳5和碳9(C5/C9)的烴樹脂。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，進一步包括，所述水可相容油也可相容的特性的高 分子化合物是指交聯(lián)聚乙稀比喀燒酮(PVPP)，二氧化娃(Silicon dioxide)，聚環(huán)氧乙燒-聚環(huán)氧丙烷共聚物(ΡΕ0-ΡΡ0 coplymer)或聚丙稀酸(polyacrylic acid)。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，進一步包括，所述抗氧化物是二氧化碳吸附的二氧 化硅或交聯(lián)聚乙烯比喀烷酮(PVPP)，這些二氧化硅或交聯(lián)聚乙烯比喀烷酮的孔隙中吸附有 聚乙稀亞胺(？〇1丫61：11716116；[1]1；[116)，或沒食子酸丙酯、愈創(chuàng)樹脂、半胱氨酸、生育醇或抗壞血 酸。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，進一步包括，貼片為四層貼片，增設有卡巴拉汀控釋 和皮膚貼附層，具體依次為:第一層背面保護層，第二層含藥和皮膚貼附層，第三層卡巴拉 汀控釋和皮膚貼附層，第四層釋放襯墊。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，進一步包括，所述卡巴拉汀控釋和皮膚貼附層組成 為： 65-100%合成橡膠和/或天然橡膠； 0-20%增粘劑，增粘劑是烴樹脂或低分子量的聚異戊二烯； 0-10%的水可相容和油也可相容的特性的高分子化合物，該高分子化合物是指交聯(lián)聚 乙稀比喀燒酮(PVPP)，二氧化娃(Silicon dioxide)，聚環(huán)氧乙燒-聚環(huán)氧丙烷共聚物(PEO-PPO coplymer)或聚丙稀酸(polyacrylic acid)，和0-5%的卡巴拉汀游離堿和酒石酸。
[0017] 本發(fā)明的有益效果是，采用特殊的新型的基質(zhì)傳輸技術，提供卡巴拉汀更有效率 的平穩(wěn)的48小時的經(jīng)皮吸收，48小時等速的經(jīng)皮傳輸，在人體血液內(nèi)達到48小時恒定的血 液濃度。
【附圖說明】
[0018] 下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進一步說明。
[0019] 圖1是本發(fā)明的貼片一結(jié)構示意圖。
[0020] 圖2是本發(fā)明的貼片二結(jié)構示意圖。
[0021] 圖中1背面保護層，2、含藥和皮膚貼附層，3、卡巴拉汀控釋和皮膚貼附層，4、釋放 襯墊。
【具體實施方式】
[0022]下面將進一步對本發(fā)明作詳細的說明，但下面的實施例并不應當限制本發(fā)明的保 護范圍。
[0023] 一種將卡巴拉汀酒石酸鹽轉(zhuǎn)化成卡巴拉汀游離堿和酒石酸的方法，卡巴拉汀酒石 酸鹽加入無機堿如氫氧化鈉、氫氧化銨或氫氧化鈣，或有機堿如甲胺、乙胺、二甲胺、二乙 胺、乙醇胺、羥胺2-甲基吡啶，3-甲基吡啶或吡啶。上述無機堿或有機堿需與卡巴拉汀酒石 酸鹽相同的摩爾數(shù)(mole)，加入后卡巴拉汀酒石酸鹽將轉(zhuǎn)化成卡巴拉汀游離堿和酒石酸。 [0024] 實施例1:無機堿:5.6g的卡巴拉汀酒石酸鹽加入0.559g氫氧化鈉。
[0025] 實施例2:有機堿:5.6g卡巴拉汀酒石酸鹽加入0.854g的乙醇胺。
[0026]這種轉(zhuǎn)化過程，可在貼片內(nèi)或是在貼片外形成。若是在貼片內(nèi)轉(zhuǎn)化形成:是先將卡 巴拉汀酒石酸鹽和所有組分都添加形成貼片的含藥和皮膚貼附層。若是在貼片外轉(zhuǎn)化形 成：是先將卡巴拉汀酒石酸鹽在外部轉(zhuǎn)化為卡巴拉汀游離堿和酒石酸后，然后將卡巴拉汀 游離堿單獨從游離堿和酒石酸的水混合液中提取，提取的卡巴拉汀游離堿和其它剩余組分 添加形成貼片的含藥和皮膚貼附層。差別是后者形成貼片時需添加的成分少些。
[0027] 一種采用上述卡巴拉汀酒石酸鹽轉(zhuǎn)化產(chǎn)物制成的貼片。制成的貼片有兩種。
[0028] 第一種為三層貼片，如圖1所示，第一層為背面保護層、第二層為含藥和皮膚貼附 層、第三層釋放襯墊。
[0029] 其中，第二層的含藥和皮膚貼附層含有： (a) 藥物:卡巴拉汀游離堿、和酒石酸化學復合物； (b) 壓力敏感膠:合成橡膠和/或天然橡膠； (c) 增粘劑； (d) 礦物油 (e) 水可相容和油也可相容的特性的高分子化合物； (f) 抗氧化物。
[0030] 上述，酒石酸化學復合物，是為了降低對卡巴拉汀游離堿的經(jīng)皮傳輸?shù)母蓴_，而研 制的一種化學復合物。具體方法為:在卡巴拉汀酒石酸鹽加無機堿或有機堿轉(zhuǎn)化成卡巴拉 汀游離堿和酒石酸后加入一種一級胺、二級胺或三級胺（Quaternary Amine)以和酒石酸 經(jīng)離子鍵，形成酒石酸化學復合物(Chemical complex)。這種一級胺、二級胺或是三級胺， 都可以是小分子，分子量小于5000,譬如甜菜堿(betaine)?；蚴歉叻肿樱肿恿看笥?000， 譬如聚乙稀亞胺、聚乙稀聚胺（polyethyleneimine)或是乙氧基化的聚乙稀亞胺 (Ethoxylatedpolyethyleneimine)〇
[0031] 合成橡膠，為聚異丁?。╬olyisobutylene )、聚異戊二?。╬olyisoprene)、聚甲 基硅氧烷（polymethylsiloxane )、苯乙稀-丁二稀-苯乙稀共聚物（styrene-butadiene-styrene