用于使心臟神經(jīng)支配成像的配體的制作方法
【專利說明】
[00011 本申請是申請?zhí)枮?00780051773.0母案的分案申請。該母案的申請日為2007年12 月21日；發(fā)明名稱為"用于使心臟神經(jīng)支配成像的配體"。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明公開了用作核醫(yī)學(xué)應(yīng)用（例如PET成像和SPECT成像）中的造影劑的新的化 合物。本發(fā)明還提供使用所述化合物使心臟神經(jīng)支配成像的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 心力衰竭(HF)是一種每年使越來越多的人受其所累的疾病。此病被確定為許多常 見心臟病(例如心肌梗死、壓力超負(fù)荷、容量超負(fù)荷、病毒性心肌炎、中毒性心肌病)共同的 終末期，并以嚴(yán)重進(jìn)程為特征。懷疑由這些事件引起的心肌損害加上神經(jīng)激素活化和細(xì)胞 因子活化是心臟房室重塑(HF初期）的原因。HF的早期診斷十分困難，因?yàn)橹厮苓^程先于癥 狀發(fā)展達(dá)數(shù)月乃至數(shù)年?，F(xiàn)有診斷試驗(yàn)(例如二維超聲心動描記術(shù)結(jié)合多普勒流量研究）只 揭示了該病晚期心臟的變化。迄今為止，無法治愈HF。早期診斷是達(dá)到該病良好預(yù)后和管理 的關(guān)鍵因素。
[0004] 鑒定患者的早期HF的造影劑能夠使患有該病的患者得到及時治療并改善他們的 生活方式。過去，研究人員對HF中存在的各種生物學(xué)標(biāo)記進(jìn)行了研究以開發(fā)出用于檢測早 期HF的方法。發(fā)現(xiàn)作為自主神經(jīng)系統(tǒng)組成部分的心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)(CSNS)是目標(biāo)生物學(xué)標(biāo) 記之一 〇
[0005] 在心臟功能調(diào)節(jié)中起重要作用的自主神經(jīng)系統(tǒng)由C S N S和心臟副交感神經(jīng)系統(tǒng) (CPNS)組成。在心臟自主神經(jīng)支配的兩個分支（即CSNS和CPNS)中，節(jié)后交感神經(jīng)元通過神 經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)彼此溝通。這些分支彼此在心臟中在精細(xì)微調(diào) 的位置而起作用。因此，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)引起收縮性增強(qiáng)、心率和傳導(dǎo)加快，這是通過NE 對突觸后m腎上腺素受體的作用所介導(dǎo)的。刺激副交感神經(jīng)另一方面導(dǎo)致心率和傳導(dǎo)減 緩。這是通過乙酰膽堿對突觸后此毒蕈堿性乙酰膽堿受體的作用所介導(dǎo)的。
[0006] NE是節(jié)后交感神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)。NE|C存在神經(jīng)元內(nèi)的小泡中，通過Ca+2介導(dǎo)的胞 吐作用在神經(jīng)去極化時釋放到突觸間隙中。所釋放的大多數(shù)去甲腎上腺素通過去甲腎上腺 素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NET;亦稱"攝取-l(Uptake-l)"機(jī)制）被送回神經(jīng)元，通過囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (VMAT)重新包裝在貯藏小泡中。突觸間隙中剩余量的NE與突觸后β?腎上腺素受體結(jié)合控制 心臟收縮性、加快心率和心臟傳導(dǎo)。一般認(rèn)為，正常心臟中的NE組織濃度一般是區(qū)域性交感 神經(jīng)密度的可靠標(biāo)記，它在整個心臟中是不均勻分布的。
[0007] 心臟神經(jīng)支配中的異常情況涉及許多心臟疾病的病理生理，包括心臟性猝死、充 血性心力衰竭、糖尿病性自主神經(jīng)病、心肌缺血和心律失常。心力衰竭的特征是腎上腺素能 功能充進(jìn)狀態(tài)(hyperadrenergic state)，并由此引起系統(tǒng)NE水平升高和兒茶酸胺局部溢 出。研究已證實(shí)在人類患者和動物模型的組織樣品中心臟攝取-1的密度或功能降低，這可 能是在心肌組織中觀察到的系統(tǒng)NE量增加的原因。因此，非常需要研發(fā)評價心肌中NE攝取- 1的生理變化的方法。
[0008] 正如美國專利申請公布號20060127309(通過引用全部結(jié)合到本文中）所公開的一 樣，醫(yī)學(xué)放射性核素成像(例如核醫(yī)學(xué))是現(xiàn)代醫(yī)療實(shí)踐的關(guān)鍵組成部分。該方法包括給予 (通常通過注射)示蹤量的放射性物質(zhì)（例如放射示蹤劑、放射治療藥和放射性藥物），該放 射性物質(zhì)隨后以依賴受研究的器官或組織系統(tǒng)的生理功能的方式定位于體內(nèi)。用檢測器對 放射性示蹤物發(fā)射(最常見為γ光子)進(jìn)行體外成像，形成放射性示蹤物體內(nèi)分布圖。當(dāng)由 適當(dāng)受訓(xùn)的醫(yī)師進(jìn)行分析時，這些圖像可為臨床診斷和疾病治療提供十分有價值的信息。 該項(xiàng)技術(shù)的典型應(yīng)用包括檢測冠狀動脈疾病(例如鉈掃描)和檢測骨癌(例如骨掃描）。絕大 多數(shù)的臨床放射性核素成像使用發(fā)射γ射線的放射性示蹤物和稱為" γ相機(jī)"的檢測器進(jìn) 行。
[0009] 診斷成像的最新進(jìn)展，例如磁共振成像(MRI)、計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(CT)、單光子發(fā) 射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(SPECT)和正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)對心臟病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、腫瘤 學(xué)和放射學(xué)產(chǎn)生重大影響。雖然這些診斷方法應(yīng)用了不同的技術(shù)，并且獲得了不同類型的 解剖信息和功能信息，但是該信息常常只是診斷方法的補(bǔ)充。一般而言，PET使用正電子發(fā) 射體（例如 18F、nC、13N和150、75Br、 76Br和1241)標(biāo)記的造影劑。SPECT使用單光子發(fā)射體（例 如2Q1T1、 99Tc、1231和1311)標(biāo)記的造影劑。
[0010] 基于葡萄糖的化合物和基于氨基酸的化合物一直被用作造影劑?；诎被岬幕?合物在分析腫瘤細(xì)胞時更為有效，因?yàn)樗鼈儽惠^快攝取并摻入蛋白質(zhì)合成中。基于氨基酸 的化合物中，成功地使用了含有 nC的化合物和含有18F的化合物。適于成像的含有nC的放射 性標(biāo)記的氨基酸包括例如L-[l- nC]亮氨酸、L-[l-nC]酪氨酸、L-[甲基-nC]甲硫氨酸和L-[l- nC]甲硫氨酸。
[0011] PET掃描包括檢測來自發(fā)射短壽正電子的放射性同位素的湮滅光子 (annihilation photon)形式的γ射線，包括但不限于采用重合法的半衰期約110分鐘的 18F、半衰期約20分鐘的 nC、半衰期約10分鐘的13Ν和半衰期約2分鐘的150。對于心臟交感神經(jīng) 支配的PET成像研究，碳-11( nC)標(biāo)記的化合物（例如PC]間羥基麻黃堿（meta-hydroxyephedrine，HED))經(jīng)常用于自行擁有回旋加速器和放射化學(xué)設(shè)備的大型PET中心。 最近，發(fā)現(xiàn)核醫(yī)學(xué)市場沒有回旋加速器的獨(dú)立PET成像中心大量增加。對于癌性腫瘤的PET 成像，這些衛(wèi)星類型的機(jī)構(gòu)通常使用2-[18F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖(FDG)。
[0012]另一方面，SPECT使用較長壽的同位素，包括但不限于半衰期約6小時的99mTc和半 衰期約74小時的2()1T1。然而，現(xiàn)有SPECT系統(tǒng)的清晰度低于PET系統(tǒng)現(xiàn)可獲得的清晰度。
[0013] 已經(jīng)開發(fā)出靶向心臟自主神經(jīng)支配各分支的放射性示蹤物。然而，開發(fā)出的用于 交感神經(jīng)元的示蹤物數(shù)目遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過開發(fā)出的用于副交感神經(jīng)元的數(shù)目。這有兩個原因。第 一，NET是非選擇性的，可以容易將NE的結(jié)構(gòu)類似物轉(zhuǎn)運(yùn)到交感神經(jīng)膨體（sympathetic varicosity)。另一方面，膽堿攝取載體是高度選擇性的。第二，與存在于心房和傳導(dǎo)結(jié)薄壁 的副交感神經(jīng)元相比，在左心室壁上存在一群致密的交感神經(jīng)。因此就使得交感神經(jīng)元的 成像較為容易。下列結(jié)構(gòu)是用于研究心臟交感神經(jīng)元的放射性標(biāo)記的兒茶酚胺類和兒茶酚 胺類似物及胍類的實(shí)例。
[0014] 用于研究心臟交感神經(jīng)元的放射性標(biāo)記的兒茶酚胺類和兒茶酚胺類似物及胍類
[0015] 兒茶酚胺類
[0022] 已經(jīng)使用[nC]多巴胺（[nC]DA)和6-[18F]氟多巴胺(6-[ 18F]roA)分別使狗和狒狒 成像。6-[18F]FDA顯示快速攝取和清除以及清晰的心臟圖像。已使用[ nC]去甲腎上腺素 ([nC]NE)獲得犬心臟的平面圖像，并且使獼猴左心室心肌清楚顯現(xiàn)。還已經(jīng)使用6-[ 18F]氟 去甲腎上腺素（6-[18F]FNE)使狒狒心臟成像，并顯示高攝取和潴留。已經(jīng)對[ nC]腎上腺素 ([nC]EPI)的心肌動力學(xué)進(jìn)行了廣泛深入研究，并按NE的類似方法進(jìn)行了處理，而且還被用 來評價心臟移植患者的神經(jīng)元變化。
[0023] 兒茶酚胺類似物如lR，2S-6-[18F]_氟間羥胺(6_[18F]FMR)、[nC]羥基麻黃堿（[ nC] HED)和[nC]去氧腎上腺素（[nC]PHEN)也被非常有效用來研究交感神經(jīng)系統(tǒng)。[ 1231]_間碘 芐胍(MIBG)是廣泛深入研究的另一種兒茶酚胺類似物，當(dāng)研究心臟交感神經(jīng)纖維時，顯示 出神經(jīng)元攝取以及心肌細(xì)胞攝取。應(yīng)用所有核醫(yī)學(xué)診所所擁有的成像裝置，用MIBG的研究 可供臨床工作者制作心臟內(nèi)神經(jīng)纖維的區(qū)域分布圖。MIBG還用于診斷成像和擬交感神經(jīng)腫 瘤(adrenergic tumor)(例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤和成嗜鉻細(xì)胞瘤）的放射療法。[123I ]MIBG被用 來描述神經(jīng)損害，而[nC]HED被用來表明多種心臟狀況(包括移植心臟、心肌病、急性心肌梗 死和心源性糖尿病性神經(jīng)?。╟ardiac diabetic neuropathy))的神經(jīng)元異常情況。然而， MIBG是SPECT示蹤物，因此無法提供定量信息。
[0024] 最后，[125I]-CAAP是最早的1251_放射性標(biāo)記的卜脒基-4-苯基-哌嗪。大鼠組織分 布研究中，[1251 ]-CAAP與[1251 ]-MIBG的對比研究表明放射性示蹤物在心臟組織中等價攝 取。推測心肌組織中化合物的攝取和潴留是由于識別兩種底物中的胍類官能團(tuán)的相同作用 機(jī)制所致。NET攝取-1是可能的作用模式。因此，如下開發(fā)若干發(fā)射正電子的放射性示蹤物。 [0025] MIBG和正電子發(fā)射類似物
[0026]
[0027] 三柙芐胍類PET不跽物中只升友出的一柙表明懾取和作用萬式在體內(nèi)類似十MIBG 的 4-[18F]氟-3-碘芐胍（[18F]FIBG)。
[0028] 上述所有示蹤物提供有價值的信息，但也有其局限性。這些包括代謝不穩(wěn)定性 (呢小呢、0八小04、？冊~4?1和044?)或藥理活性去甲腎上腺素釋放$1?)。1186也有固有的 缺點(diǎn)。它具有相當(dāng)多的由被動擴(kuò)散和攝取_2(膜轉(zhuǎn)運(yùn))機(jī)制介導(dǎo)的神經(jīng)元外攝取。而且作為 SPECT造影劑(如CAAP)，MIBG無法提供定量信息，并具有其它相關(guān)局限性。因此需要具有下 列特征的示蹤物：
[0029] a)穩(wěn)定性，
[0030] b)不引起NE釋放(從而降低副作用），
[0031] c)提供定量信息，和/或 [0032] d)對VMAT有高親和力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0033]本發(fā)明提供用作核醫(yī)學(xué)應(yīng)用（例如PET成像和SPECT成像）中的造影劑的新的化合 物。本發(fā)明還提供使用所述化合物使心臟神經(jīng)支配成像的方法。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案 中，基于PET的放射性示蹤物的穩(wěn)定性提高、NE釋放減少(從而降低副作用）、定量信息增加 和/或?qū)MAT有高親和力。在某些實(shí)施方案中，這些示蹤物是基于在以下不同位置上用 18F衍 生化的化合物:芳基、烷基、α酮基、節(jié)型醚(benzylic ether)、P烷基醚、γ丙基烷基醚和β丙 基烷基醚，其結(jié)構(gòu)如下。在一個替代實(shí)施方案中，將甲基α加到胺上，和/或脫去兒茶酚官能 團(tuán)或?qū)翰璺庸倌軋F(tuán)掩蔽以使這些分子更穩(wěn)定。
[0034] 太發(fā)明的一個窀施方鎣榲供加下誦用結(jié)構(gòu)I所示的基于PET的放射性示蹤物：
[0035]
[0036]其中 m=0、l或2;11 = 0、1、2 4為0或不存在。1?、1?1、1?2和1?3獨(dú)立選自!1、01?4小、(：1、〇卩 3、 8『、1、烷基（&-〇4)、芳基、雜芳基、(：（=0)1?4、0)21?4 4(1?4)2、^(：(=順)順1?5、(：（=0)順1?5、順〇 (=0)NR5、NHNR5、S020R5和成像部分InuQ由可存在于Y和Z之間并至R 2的橋連基組成。Q橋連基 可獨(dú)立選自〇12、〇1、〇?5、1順、冊 5、0和3，并按這樣一種組合以致形成化學(xué)上穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。取 代基W、X、Y和Z可獨(dú)立選自!1、01?4、冊4小、(：1、8廣1、1111、芳基和雜芳基。1?4和1^可為11、烷基、芳 基或雜芳基取代基。在一個替代實(shí)施方案中，烷基、芳基或雜芳基取代基可被如下文定義的 各種官能團(tuán)取代。
[0037]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有下列結(jié)構(gòu)II的基于PET的放射性示蹤物：
[0038]
[0039] 其中連接基團(tuán)B、D、E、F和G獨(dú)立選自化學(xué)鍵、烷基(&-C5;優(yōu)選C2)、芳基、芳烷基、烷 基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氣基、氣基烷基、芳氧基、烷氧基烷基、硫代烷基和雜環(huán)基。R6 至 Rl2 獨(dú)立選自 11、01?4、卩、(：1丄卩3、8匕1、烷基（(：1-〇4)、芳基、雜芳基、(：（=0)1?4、〇) 21?4川(1?4)2、 CN、C (= NH) NHR5、C (= 0) NHR5、NHC ( = 0) NR5、NHNR5、S〇2〇R5和成像部分 Im。R4 和 R5可為Η、烷基、 芳基或雜芳基取代基。而且，Im 選自 18F、76Br、124I、131I、 99mTc、153Gd、mIr^9QY。
[0040] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有下列結(jié)構(gòu)α的基于PET的放射性示蹤化合物：
[0041]
[0042] 其中n = 0、l、2、3，A為 0或不存在。R、Ri、R2 和 R3獨(dú)立選自 H、0R4、F、Cl、Br、I、CF3J^S (Q-C4)、芳基、雜芳基、C( =0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、C( =NR4)0R5、NR4(C( =NR5)NHR6、C(= NR4) NHR5、C ( = 0) NHR4、NR4C ( = 0) NR5、NR4NR5、SO2OR4和 Im。取代基W、X、Y和Z可獨(dú)立選自 Η、 0尺4、1^(1?4)2、？、(：1、8匕1、0?3、1111、芳基和雜芳基。1?4、1^和1?6為11、烷基、芳基或雜芳基取代基。 而且，成像部分 Im 可選自 18F、76Br、124I、131I、 99mTc、153GcMmIn。
[0043] 另外，在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供具有下列結(jié)構(gòu)β的PET放射性示 蹤化合物：
[0044]
[0045] 其中n = 0、l、2、3，A = 0 或不存在。R、Ri、R2 和 R3 獨(dú)立選自 H、0R4、F、Cl、Br、I、CF3J^S (Q-C4)、芳基、雜芳基、C( =0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、C( =NR4)0R5、NR4(C( =NR5)NHR6、C(= NR4) NHR5、C ( = 0) NHR4、NR4C ( = 0) NR5、NR4NR5、SO2OR4和 Im。取代基 W和 X 可獨(dú)立選自 Η、OR4、N (尺4)2、？、(：1、8廣1、0?3、1111、芳基和雜芳基。￥和2可選自01、012、0、1冊7和01=01。橋連基〇不 存在或選自〇1、〇?4、〇12、1冊4、順、3和0。1?4、1^和1?6為11、烷基、芳基或雜芳基取代基。
[0046] 亦I?走偷方宏由·太發(fā)日日搵供具有下列結(jié)構(gòu)X的基于PET的放射性示蹤物：
[0047]
[0048] 其中 R至R2獨(dú)立選自 Η、0R3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(&-C4)、芳基、雜芳基、 以=0他、〇) 21?3和1111。1111為成像部分且選自1中、7如、 1241和1311。1?3可為!1、烷基、芳基或雜芳基 取代基。
[0049] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有下列結(jié)構(gòu)δ的基于PET的放射性示蹤物：
[0050]
[0051 ] 其中連接基團(tuán)B、D、E、F和G獨(dú)立選自化學(xué)鍵、烷基(&-C5;優(yōu)選C2)、芳基、芳烷基、烷 基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基和烷氧基烷基。R8至Ri4獨(dú)立選自H、0R3、F、Cl、Br、 I、CH2F、OCH2CH2F、烷基（&-C4)、芳基、雜芳基、C (= 0) R3、C02R3和 Im。R3、R4、Rs和R6可獨(dú)立選自 H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷基氨基、烷氧基和芳氧基。成像部分Im可選自18F、76Br、 124I、131I、99mTc、153Gd_ nIn。
[0052] 一個優(yōu)選的實(shí)施方案描述了如下列結(jié)構(gòu)ε所示的基于PET的放射性示蹤化合物N-[3_漠_4-(3-「 18Fl氣丙氣基）-爺基?-脈m酸m :
[0053]
[0054]力一 τ頭施力菜油還j 1史心肶仲紐文m成像的方法，該方法包括以下步驟：給予 患者有效量的一種或多種上文中公開的化合物;檢測由所述化合物發(fā)射的γ輻射；由此形 成圖像。
[0055] 本發(fā)明涉及這些結(jié)果及下文所述的其它重要結(jié)果。
【附圖說明】
[0056] 圖1是按照本發(fā)明一個實(shí)施方案的非人類靈長類的第一系列的代表性心臟短軸和 長軸圖像。
[0057] 圖2是按照本發(fā)明另一個實(shí)施方案的非人類靈長類的第二系列的心臟短軸和長軸 圖像。
【具體實(shí)施方式】
[0058] 定義
[0059] 除非另有說明，否則作為可單獨(dú)用于本文或者作為另一基團(tuán)的組成部分的術(shù)語 "低級烷基"包括含有1-8個碳的直鏈和支鏈烴基，作為可單獨(dú)用于本文或者作為另一基團(tuán) 的組成部分的術(shù)語"烷基"和"燒(alk)"包括在正鏈中含有1-20個碳、優(yōu)選1-10個碳、更優(yōu)選 1-8個碳的直鏈和支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己 基、異己基、庚基、4,4_二甲基戊基、辛基、2,2,4_三甲基戊基、壬基、癸基、^^一烷基、十二烷 基，其各種支鏈異構(gòu)體等以及包括1-4個例如以下取代基的這類基團(tuán)：鹵素(例如F、Br、Cl或 I或CF3)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、羥基、羥基烷基、醜基、燒醜基、雜芳基、 雜芳氧基、環(huán)雜烷基(cycloheteroalkyl )、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳 基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基醜氣基、烷基氣基、燒醜基氣基、芳基幾基氣基、硝 基、氛基、疏基、鹵代烷基、二鹵代烷基和/或燒硫基。
[0060] 除非另有說明，否則作為可單獨(dú)用于本文或者作為另一基團(tuán)的組成部分的術(shù)語"環(huán) 烷基"包括含有1-3個環(huán)的飽和或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)的環(huán)狀烴基，其任一環(huán)可任選 為螺取代環(huán)烷基，包括含有共3-20個形成環(huán)的碳、優(yōu)選3-10個形成環(huán)的碳的單環(huán)烷基、二環(huán)烷 基和三環(huán)烷基，且可與1或2個如芳基中所述的芳環(huán)稠合，它栝環(huán)而某、環(huán)T某、環(huán)戍某、環(huán)R 基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯^
其任一基團(tuán)可任選被1-4個例如以下的取代基取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧 基、芳基烷基、環(huán)烷基、烷基醜氣基、燒醜基氣基、氧代、醜基、芳基幾基氣基、硝基、氛基、疏 基和/或烷硫基和/或任何烷基取代基。
[0061] 本文所用術(shù)語"雜環(huán)基（heterocyclo/heterocyclyl )"、"雜環(huán)（heterocycle/ heterocyclic ring)"表示4-7元穩(wěn)定的未取代或取代的單環(huán)環(huán)系，該環(huán)系可以是飽和或不 飽和的，且由碳原子與1-4個選自氮、氧或硫的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任選被氧 化，氮雜原子可任選被季銨化。雜環(huán)可與任何導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子連接。這 類雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧 代氮雜草基、氮雜草基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪 唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、啼啶基、啦嗪基、P惡唑基、噁唑烷基、異曝唑基、異_唑 烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噻二唑基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞 砜（thiamorpholiny 1 sulfoxide)、硫嗎啉基砜、曝二唑基和以下文獻(xiàn)披露的其它雜環(huán)： Katritzky，A· R·和Rees，C · W·主編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry ： The Structure，Reactions，Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984， Pergamon Press，New York，NY; Katr i tzky，A · R ·，Rees，C · W ·，Scr i ven，E · F ·主編， Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature 1982-1995 1996，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY以及其中的參考文獻(xiàn)。
[0062] 本文單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的組成部分的術(shù)語"烷酰基"是指烷基與羰基連 接。
[0063] 本文單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的組成部分的術(shù)語"鹵素(halogen/halo)"是指 氯、溴、氟和碘，有時優(yōu)選氯或氟或溴。
[0064] 除非另有說明，否則作為可單獨(dú)用于本文或者作為另一基團(tuán)的組成部分的術(shù)語 "芳基"是指環(huán)部分中含有6-10個碳原子的單環(huán)和二環(huán)芳族基團(tuán)（例如苯基或包括1-萘基和 2-萘基在內(nèi)的萘基），且可任選包括1-3個與碳環(huán)或雜環(huán)(例如芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜 烷基環(huán))稠合的另外的環(huán)。例如
[0065]
[0066] 且可通過有效碳原子，任選被1、2或3個選自以下的基團(tuán)取代:氫、鹵素、鹵代烷基、 烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、二氣甲基、二氣甲氧基、炔基、環(huán)烷基-烷基、環(huán) 雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基 幾基、芳基幾基、芳基烯基、氣基幾基芳基、芳硫基、芳基亞橫醜基、芳基偶?xì)饣?、雜芳基焼 基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氛基、疏基、焼硫基、芳硫基、雜芳硫 基、芳基硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基幾基、芳基幾基、烷基氣基幾基、芳基氣基幾基、烷氧 基幾基、氣基幾基、烷基幾基氧基、芳基幾基氧基、烷基幾基氣基、芳基幾基氣基、芳基亞橫 酰基、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺?；被头蓟酋０被驶?(8巧18111：[ >0紐111；!_110031'1301171)和/或本文所示的任何烷基取代基。
[0067] 除非另有說明，否則可單獨(dú)用于本文或者作為另一基團(tuán)的組成部分的術(shù)語"雜芳 基"是指5元或6元包括1、2、3或4個雜原子(例如氮、氧或硫)的芳環(huán)。該環(huán)可與芳基、環(huán)烷基、 雜芳基或雜環(huán)基稠合，并包括可能的N-氧化物，參見Katritzky，A.R.和Rees，C.W.主編， Comprehensive Heterocyclic Chemistru：The Structure?Reactions?Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984，Pergamon Press，New York，NY;Katritzky， A.R.，Rees，C.W.，Seri ven，E · F ·主編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996，Elsevier Science，Inc ·，Tarrytown，NY以及 其中的參考文獻(xiàn)。此外，本文定義的"雜芳基"可任選被一個或多個取代基取代，例如包括在 上文"取代烷基"和"取代芳基"定義中的取代基。雜芳基的實(shí)例包括下列結(jié)構(gòu)：
[0068] ▼ .v. 丨 p If
· ?·
[0069] 除非另有說明，否則作為可單獨(dú)用于本文或者作為另一基團(tuán)的組成部分的術(shù)語 "低級烷氧基"、"烷氧基"、"芳氧基"或"芳烷氧基"包括上述烷基、芳烷基或芳基中的任一種 與氧原子連接。
[0070] 除非另有說明，否則作為可單獨(dú)用于本文或者作為另一基團(tuán)的組成部分的術(shù)語 "低級烷硫基"、"燒硫基"、"芳硫基"或"芳烷硫基"包括上述烷基、芳烷基或芳基中的任一種 與硫原子連接。
[0071] 本文所用術(shù)語"多鹵代烷基"是指如上文定義的包括2-9個、優(yōu)選2-5個鹵素取代基 (例如F或C1，優(yōu)選F)的"烷基"基團(tuán)，例如CF 3CH2、CF3或CF3CF2CH 2。
[0072] 本文所用術(shù)語"多鹵代烷氧基"是指如上文定義的包括2-9個、優(yōu)選2-5個鹵素取代 基（例如F或C1，優(yōu)選F)的"烷氧基"或"烷基氧基"，例如CF 3CH20、CF30或CF3CF2CH 20。
[0073] 本文所用術(shù)語"Rn "應(yīng)理解為涉及被使用和描述的，且可使用不止一次的特定結(jié) 構(gòu)。
[0074]已經(jīng)開發(fā)出用于神經(jīng)系統(tǒng)作圖的基于PET的放射性示蹤物以期克服現(xiàn)有放射性示 蹤物的局限性。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，開發(fā)出的基于PET的放射性示蹤物穩(wěn)定性提 高、NE釋放降低(從而降低副作用）、定量信息增加和/或?qū)MAT有高親和力。在某些實(shí)施方 案中，這些示蹤物基于在以下各個位置上用 18F衍生化的化合物:芳基、烷基、α酮基、芐型醚、 β烷基醚、γ丙基烷基醚和β丙基烷基醚，其結(jié)構(gòu)見下文。在一個替代實(shí)施方案中，將甲基α加 到胺上，和/或脫去兒茶酚官能團(tuán)或?qū)翰璺庸倌軋F(tuán)掩蔽以使這些分子更穩(wěn)定。
[0075]用于心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)作圖的基于PET的放射性示蹤物包括下列通用結(jié)構(gòu)I和通 用結(jié)構(gòu)II:
[0076]
[0077] 通用結(jié)構(gòu)I和通用結(jié)構(gòu)II所示化合物的實(shí)例包括下列化合物：
[0078]
[0079] 本發(fā)明的一個實(shí)施方案提供如上文通用結(jié)構(gòu)I所示的基于PET的放射性示蹤物，其 中m = 0、l或2;11 = 0、1、2 4為0或不存在。1?、1?1、1?2和1?3獨(dú)立選自!1、01?4小、(：1、〇卩 3、8廣1、烷基 (&氣4)、芳基、雜芳基、(：（=0)1?4、0)21?4 4(1?4)2、^(：(=順)順1?5、(：（=0)順1?5、順(：（=0)冊5、 NHNR5、S020R5和成像部分InuQ包含可存在于Y和Z之間至R 2的橋連基。Q橋連基可獨(dú)立選自 CH2、CH、CR5、N、NH、NR5、0和S，并按這樣一種組合以致形成化學(xué)上穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。取代基W、X、Y 和Z可獨(dú)立選自!1、01?4、冊4、？、(：1、8^1、1111、芳基和雜芳基