一種制備打碗花精及其中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物的合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備打碗花精及其中間體的 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 打碗花精((^17^叩1116)是一類具有氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷結(jié)構(gòu)的生物堿，它最早 是在 1988年從旋花科植物打碗花Calystegine sepium[Tepfer，D. ;Goldmann，A.; Pamboukdjian,N.；Maille,M.；Lepingle,A.；Chevalier,D.；Denarie,J.；Rosenberg, C.J.Bacteriol . 1988,170(3)，1153-1161]中分離出來(lái)的，迄今為止發(fā)現(xiàn)的天然 calystegine生物堿已經(jīng)有十多種，它們廣泛存在于水果、蔬菜(如馬鈴薯、前子、紅薯）以及 昆蟲(chóng)如飛蛾、蝴蝶等（（其幼蟲(chóng)常以茄科植物為食)中。
[0003] calystegine生物堿具有很好的糖苷酶抑制活性，在治療癌癥、細(xì)菌感染、糖尿病 以及鞘糖脂貯積癥等方面有著很好的應(yīng)用前景。
[0004] 由于calystegine生物堿的獨(dú)特的結(jié)構(gòu)以及優(yōu)異的生物活性，吸引了全世界范圍 內(nèi)眾多的課題組進(jìn)行全合成研究。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還合成了 calystegine的多種類似 物，并研究了它們的活性與其構(gòu)型之間的關(guān)系。
[0005] 可以看出，calystegine-直以來(lái)都是研究的熱點(diǎn)之一，因此，發(fā)展一種高效的合 成calystegine的方法對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的高活性的先導(dǎo)化合物具有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種原料易得、路線簡(jiǎn)潔且高效的制備打碗花精的方法。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，第一方面，本發(fā)明提供一種制備式VIII所示的醇的方法，該方 法包括:將式VII所示的醛進(jìn)行NHK反應(yīng)，
[0008]
[0009] 其中，式VII和式VIII中的1、2、3和4位碳的立體構(gòu)型分別對(duì)應(yīng)相同，且1、2、3、4和5 位碳的立體構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu)型；以及
[0010] 在式VII和式VIII中，R\R2和R3相同或不同，且R\R2和R 3各自獨(dú)立地為C1-C12的直 鏈或支鏈飽和烷基、烯丙基、丙叉基、乙?；?、苯甲?；?、芐基和苯環(huán)上被C1-C4的烷氧基或 鹵素取代的芐基中的至少一種;R 4和R5為C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基、烯丙基、乙?；?、芐 基、節(jié)氧羰基、叔丁氧羰基、荷氧羰基中的至少一種。
[0011]第二方面，本發(fā)明提供一種制備打碗花精的方法，該打碗花精具有式I所示的結(jié) 構(gòu)，該方法包括以下步驟：
[0012]
[0013] 1)將式VII所示的醛進(jìn)行NHK反應(yīng)，得到式VIII所示的醇；
[0014] 2)將所述式VIII所示的醇與第二氧化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到式IX所示的不飽和酮；
[0015] 3)將所述式IX所示的不飽和酮進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式I所示的打碗花精；
[0016] 其中，式VII至式IX中的1、2、3和4位碳的立體構(gòu)型分別對(duì)應(yīng)相同，且1、2、3、4和5位 碳的立體構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu)型；以及
[0017] 在式VII至式IX中，R\R2和R3相同或不同，且R\R2和R 3各自獨(dú)立地為Q-C12的直鏈 或支鏈飽和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲?；?、芐基和苯環(huán)上被C1-C4的烷氧基或鹵 素取代的芐基中的至少一種;R 4和R5為C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基、烯丙基、乙?；⑵S 基、節(jié)氧羰基、叔丁氧羰基、荷氧羰基中的至少一種；
[0018] 在式I中，心為羥基或氨基，1?2、1?2'、1?3、1?4、1?4'、1^和1?6各自獨(dú)立地選自氫或羥基，且 R2和R2'以及R4和R4'不同時(shí)為氫，R?選自C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基、烯丙基、丙叉基、乙 ?；?、苯甲酰基、芐基和苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基中的至少一種。
[0019] 第三方面，本發(fā)明提供一種制備打碗花精的方法，該打碗花精具有式I所示的結(jié) 構(gòu)，該方法包括以下步驟：
[0020]
[0021] 1)在保護(hù)劑存在下，將式II所示的伯醇中的羥基進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，得到式III所示的 ??；
[0022] 2)將所述式III所示的烯與臭氧進(jìn)行反應(yīng)，得到式IV所示的醛；
[0023] 3)將所述式IV所示的醛進(jìn)行葉立德反應(yīng)，得到式V所示的烯基碘；
[0024] 4)將所述式V所示的烯基碘進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到VI所示的醇；
[0025] 5)將所述式VI所示的醇與第一氧化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到式VII所示的醛；
[0026] 6)將所述式VII所示的醛進(jìn)行NHK反應(yīng)，得到式VIII所示的醇；
[0027] 7)將所述式VIII所示的醇與第二氧化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到式IX所示的不飽和酮；
[0028] 8)將所述式IX所示的不飽和酮進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式I所示的打碗花精；
[0029] 其中，式II至式IX中的1、2、3和4位碳的立體構(gòu)型分別對(duì)應(yīng)相同，且1、2、3、4和5位 碳的立體構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu)型；以及
[0030] 在式II至式IX中，R\R2和R3相同或不同，且R\R 2和R3各自獨(dú)立地為C1-C12的直鏈 或支鏈飽和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲?；?、芐基和苯環(huán)上被C1-C4的烷氧基或鹵 素取代的芐基中的至少一種;R 4和R5為C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基、烯丙基、乙?；?、芐 基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一種;R 6為三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基 二甲基硅基、叔丁基、對(duì)甲氧基芐基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃 基、乙?；捅郊柞；械闹辽僖环N；
[0031] 在式I中，心為羥基或氨基，1?2、1?2'、1? 3、1?4、1?4'、1^和1?6各自獨(dú)立地選自氫或羥基，且 R2和R2'以及R4和R4'不同時(shí)為氫，R?選自C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基、烯丙基、丙叉基、乙 ?；?、苯甲酰基、芐基和苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基中的至少一種。
[0032]本發(fā)明提供的上述制備方法原料易得、路線簡(jiǎn)潔且高效，采用本發(fā)明的制備方法 制備得到的打碗花精的純度高。
[0033] 另外，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)制備打碗花精的方法，本發(fā)明的方法還具有收率高的優(yōu)點(diǎn)。
[0034] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 以下對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實(shí)施方式僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0036] 第一方面，本發(fā)明提供了一種制備式VIII所示的醇的方法，該方法包括:將式VII 所示的醛進(jìn)行NHK反應(yīng)，
[0037]
[0038] 其中，式VII和式VIII中的1、2、3和4位碳的立體構(gòu)型分別對(duì)應(yīng)相同，且1、2、3、4和5 位碳的立體構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu)型；以及
[0039] 在式VII和式VIII中，R\R2和R3相同或不同，且R\R 2和R3各自獨(dú)立地為C1-C12的直 鏈或支鏈飽和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲?；?、芐基和苯環(huán)上被C1-C4的烷氧基或 鹵素取代的芐基中的至少一種;R 4和R5為C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基、烯丙基、乙?；?、芐 基、節(jié)氧羰基、叔丁氧羰基、荷氧羰基中的至少一種。
[0040] 所述式VIII所示的醇為所述打碗花精的中間體。
[0041 ]優(yōu)選地，所述NHK反應(yīng)在第一催化劑存在下進(jìn)行，所述第一催化劑選自二氯化鉻、 二氯化鎳、二氯化鈷中的至少一種。
[0042] 優(yōu)選地，所述式VII所示的醛與所述第一催化劑用量摩爾比為1:1-100;更優(yōu)選為 1:1-25。
[0043] 優(yōu)選地，所述NHK反應(yīng)的條件包括:溫度為0-100°C，時(shí)間為0.5-100小時(shí)；更優(yōu)選， 所述NHK反應(yīng)的條件包括:溫度為10-65°C，時(shí)間為5-72小時(shí)。
[0044]優(yōu)選地，所述式VII所示的醛通過(guò)以下步驟制得：
[0045:
[0046] 1)在保護(hù)劑存在下，將式II所示的伯醇中的羥基進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，得到式III所示的 ??；
[0047] 2)將所述式III所示的烯與臭氧進(jìn)行反應(yīng)，得到式IV所示的醛；
[0048] 3)將所述式IV所示的醛進(jìn)行葉立德反應(yīng)，得到式V所示的烯基碘；
[0049] 4)將所述式V所示的烯基碘進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到式VI所示的醇；
[0050] 5)將所述式VI所示的醇與第一氧化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到式VII所示的醛；
[0051 ] 其中，式II至式VII中的1、2、3和4位碳的立體構(gòu)型分別對(duì)應(yīng)相同，且1、2、3和4位碳 的立體構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu)型；以及
[0052] 在式II至式VII中，R\R2和R3相同或不同，且R\R2和R 3各自獨(dú)立地為C1-C12的直鏈 或支鏈飽和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲?；?、芐基和苯環(huán)上被C1-C4的烷氧基或鹵 素取代的芐基中的至少一種;R 4和R5為C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基、烯丙基、乙酰基、芐 基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一種;R 6為三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基 二甲基硅基、叔丁基、對(duì)甲氧基芐基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃 基、乙?；捅郊柞；械闹辽僖环N。
[0053] 優(yōu)選地，在步驟2)中，將式III所示的烯與臭氧進(jìn)行反應(yīng)的條件包括:溫度為零下 100°C至50°C，時(shí)間為l_60min。
[0054] 優(yōu)選地，在步驟3)中，所述葉立德反應(yīng)的條件包括:溫度為零下100°C至零上100 °C，時(shí)間為0.5-24小時(shí)；更優(yōu)選所述葉立德反應(yīng)的條件包括:溫度為零下78 °C至零上25 °C， 時(shí)間為2-3小時(shí)。
[0055] 優(yōu)選地，在步驟4)中，所述脫保護(hù)反應(yīng)的條件包括:溫度為0-100°C，時(shí)間為0.5-72 小時(shí)。
[0056] 優(yōu)選地，在步驟5)中，將式VI所示的醇與第一氧化劑進(jìn)行反應(yīng)的條件包括:溫度為 零下100°C至零上100°C，時(shí)間為0.5-100小時(shí)。
[0057]優(yōu)選地，在步驟5)中，所述第一氧化劑選自高錳酸鉀、重鉻酸鉀、三氧化鉻、二氧化 錳、過(guò)碘酸鈉、二甲基亞砜、戴斯-馬丁氧化劑和溴水中的至少一種。
[0058]第二方面，本發(fā)明提供了一種制備打碗花精的方法，該打碗花精具有式I所示的結(jié) 構(gòu)，該方法包括以下步驟：
[0059]
[0060] 1)將式VII所示的醛進(jìn)行NHK反應(yīng)，得到式VIII所示的醇；
[0061] 2)將所述式VIII所示的醇與第二氧化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到式IX所示的不飽和酮；
[0062] 3)將所述式IX所示的不飽和酮進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式I所示的打碗花精；<