用于治療皮膚病的甲?；氖荏w2的激動劑的用圖【專利說明】用于治療皮膚病的甲釀基肽受體2的激動劑的用途[0001]相關申請[0002]本申請要求2013年3月6日提交的美國臨時專利申請序號61/773,778的權益，其公開內容通過引用整體并入本文。[0003]發(fā)明背景[0004]1.發(fā)明背景[0005]本發(fā)明涉及在需要這種治療的受試者中通過局部或全身遞送來治療皮膚炎癥和皮膚疾病的方法，所述方法包括施用包含治療有效量的至少一種甲?；氖荏w2(FPR2)激動劑的藥物組合物。[0006]2.相關技術概述[0007]甲?；氖荏w（FPR)家族屬于七跨膜結構域G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)家族。該家族包括人類的3個成員，并且該家族FPR2的一個成員（還稱為FPRL-I，ALXA4)主要在炎性細胞例如單核細胞和中性粒細胞以及T細胞上表達，并且已經顯示在炎癥和人類病理學過程的白血球運輸中發(fā)揮關鍵作用（ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDffP?RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006;58:463-519)。FPR2是響應于一組結構多樣的外源性和內源性配體的特別混雜的受體，包括血清淀粉狀蛋白A(SAA)、趨化因子變體sCKP8-1、神經保護肽humanin、抗炎性類十二焼酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮質激素調節(jié)的蛋白膜聯(lián)蛋白Al(ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDffP?RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006;58:463-519)D已經顯;FPR2在許多系統(tǒng)中轉導花生四烯酸衍生的脂氧素A4(LXA4)的抗炎作用，并且已經顯示其在炎癥消退中的關鍵作用(DuftonN，PerrettiM.Therapeuticanti-inflammatorypotentialofformylpeptidereceptoragonists.Pharamcology&Therapeutics2010;127:175-188)。如受體的生物作用所預期的，F(xiàn)PR2敲除小鼠顯示了在疾病狀態(tài)下加重的炎癥（DuftonN，HannonR，BrancaleoneV，DalliJ，PatelHB，GrayM，DiAquistoF，BuckinghamJC，PerrettiM，F(xiàn)lowerRJ.Anti-inflammatoryroleofthemurineformyl-peptidereceptor2:Ligand-specificeffectsonleukocyteresponsesandexperimentalinflammation.JournalofImmunology2010;184:2611-2619.GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis：involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012;26:1-13)。[0008]已經顯示脂氧素A4或其類似物和膜聯(lián)蛋白I蛋白對FPR2的激活導致通過促進包括抑制多形核中性粒細胞（PMN)和嗜酸粒細胞迀移的炎癥積極消退的抗炎活性，并且還刺激能夠以非炎性方式從炎癥部位清除凋亡細胞的單核細胞迀移（GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis:involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012;26:1-13,MadernaP，CottellDC，ToivonenT，DuftonN，DalliJ，PerrettiM，GodsonC.FPR2/ALXreceptorexpressionandinternalizationarecriticalforlipoxinA4andannexin-derivedpeptide-stimulatedphagocytosis.FASEB2010；24:4240-4249)。此外，已經顯示FPR2抑制天然殺傷細胞（NK)細胞毒性并促進T細胞活化，其進一步促進組織損傷炎性信號的下調。已經顯示FPR2與LXA4和膜聯(lián)蛋白相互作用在皮膚炎癥、血管發(fā)生、上皮迀移、水腫、禿頂和角膜傷口愈合的實驗模型中是有益的(RevilleK，CreamJK，ViversS，DrahsfieldI，GodsonC.LipoxinA4redistributesMysoinIIAandCdc42inmacrophages：Implicatiohsforphagocytosisofapoptoticleukocytes.JournalofImmunology2006;176:1878-1888;SerhanC.Resolutionphaseofinflammation：Novelendogenousanti-inflammatoryandproresolvinglipidmediatorsandpathways.AnnualreviewsofImmunology2007；25:101-137.；TakanoT，F(xiàn)ioreS，MaddoxJF，BradyHR，PetasisNA，SerhanCN.Asprin-triggered15-epi-lipoxinA4andLXA4stableanaloguesarepotentinhibitorsofacuteinflammation：evidenceforanti-inflammatoryreceptors.JournalofExperimentalMedicine1997;185:1693-1704.;LeoniG，AlamA，NeumannPA，LambethJD，ChengG，McCoyJ，HilgarthRS，KunduK，MurthyN，KustersD，ReutelingspergerC，PerrettiM，ParkosCA，NeishAS，NusratA.AnnexinAl，formylpeptidereceptor，andNoXlorchestrateepithelialrepair.JournalofClinicalInvestigation.2013；123：443-54;LeedomA，SullivanAB，DongB，LauD，GronertK.EndogenousLXA4circuitsaredeterminantsofpathologicalangiogenesisinresponsetochronicinjury.AmericanJournalofPathology2010;176:74-84;TsurukiT，TakahataK，YoshikawaM.Mechanismoftheprotectiveeffectofintraperitoneallyadministeredagonistsforformylpeptidereceptorsagainstchemotherapy-inducedalopecia.BiosciBiotechnologyBiochemistry.2007；71:1198-202)〇[0009]鑒于其潛在的抗炎和促上皮修復作用，選擇性靶向FPR2還在皮膚傷口愈合中具有益處。此外，已經顯示一些皮膚疾病具有LL37的異常表達，LL37是已經顯示為FPR2的天然配體的促炎cathelicidin。在慢性炎性疾病紅斑痤瘡中，LL37高度表達并且被認為在致病中發(fā)揮關鍵作用（YamasakiK，DiNardoA，BardanA，MurakamiM，OhtakeT，CodaA，DorschnerRA,BonnartC，DescarguesP，HovnanianA，MorhennVB，GalloRL.Increasedserineproteaseactivityandcathelicidinpromotesskininflammationinrosacea.NatureMedicine.2007;13:975-80)。[0010]發(fā)明簡述[0011]本發(fā)明涉及在需要這種治療的受試者中通過局部或全身遞送來治療皮膚炎癥和皮膚疾病的方法，所述方法包括施用包含治療有效量的至少一種甲?；氖荏w2(FPR2)激動劑的藥物組合物。[0012]鑒于LXA4-FPR2的抗炎軸，我們提議FPR2激動劑用于抑制LL-37介導的炎性疾病，例如紅斑痤瘡。脂氧素A4及其類似物的藥物效用受到天然聚烯烴天然產物固有的理化性質妨礙。因此，F(xiàn)PR2的小分子抗炎激動劑在特別是皮膚中的炎性疾患中具有多種治療益處。FPR2廣泛表達于人類皮膚及其附屬物。因此，F(xiàn)PR2代表了用于開發(fā)具有過度炎性反應的皮膚疾病的新治療劑的重要的新的促消退分子靶。[0013]本發(fā)明涉及FPR2激動劑表現(xiàn)出具有化學穩(wěn)定性并適合局部皮膚遞送的皮膚抗炎活性的能力。這些FPR2化合物在受體處顯示良好效價，并且重要的是，F(xiàn)PR2化合物是局部活性的，并且因此能夠以許多形式施用，包括但不限于乳霜、洗劑、凝膠、溶液、噴霧劑和泡沫劑。這些化合物還可以IV、肌肉內、鞘內、皮下、口服或腹膜內施用。這些化合物用于治療皮膚病，包括但不限于：紅斑痤瘡、爆發(fā)性紅斑痤瘡、曬傷、銀肩病、絕經期相關的熱潮紅、熱潮紅相關的臉紅、熱潮紅相關的紅斑、睪丸切除術導致的熱潮紅、特異性皮炎、昆蟲叮咬的紅癢的治療、光老化、脂溢性皮炎、痤瘡、過敏性皮炎、面部毛細血管擴張（之前存在的小血管擴張）、血管擴張、肥大性酒渣鼻（具有濾泡性擴張的鼻子的過度生長）、痤瘡樣皮膚疹（可以滲出或結硬皮）、灼燒感或螫刺感、皮膚紅斑、具有皮膚血管擴張的皮膚過興奮、Lyell綜合征、Stevens-Johnson綜合征、與痔瘡相關的局部瘙癢和不適、痔瘡、輕型多形紅斑、重型多形紅斑、結節(jié)性紅斑、眼睛浮腫、蕁麻疹、瘙癢癥、紫癜、靜脈曲張、接觸性皮炎、特異性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)型表皮脫落性皮炎、停滯性皮炎、單純慢性苔蘚、口周皮炎、須部假毛囊炎、環(huán)形肉芽腫、光化性角化病、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、濕疹、皮膚傷口愈合、肥大性瘢、瘢痕疙瘩、燒傷、紅斑痤瘡、特異性皮炎、痤瘡、銀肩病、脂溢性皮炎、光化性角化病、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑素瘤、病毒性疣、光老化、光損傷、黑斑病、炎癥后色素沉著、其他色素沉著疾患、和禿頂（瘢痕化和非瘢痕化形式）。預期以下化合物在許多不同類型的皮膚疾病中具有治療作用，但是已經示例證明了在小鼠皮膚傷口愈合模型（圖1)中的加速傷口愈合活性，以及在小鼠（圖2)和人類角質形成細胞（圖2)中LL-37誘導炎癥的減少。已經用以下三種FPR2激動劑示例了LL-37誘導的紅斑痤瘡小鼠模型中的抗炎活性：{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟代苯基）氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}乙酸、{[(2S，3S)-2-{[(4-溴代苯基）氨甲?；鵠氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸、{[(2S)-2-{[(4-溴代苯基）氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}乙酸。還已經證明了FPR2激動劑在皮膚施用之后的皮膚穿透（圖3)。[0014]附圖簡述[0015]圖IFPR2激動劑顯示沖擊皮膚傷口的小鼠模型中有效的傷口愈合。[0016]圖2FPR2激動劑阻斷小鼠耳中LL-37誘導的炎癥，在所有時間點與媒介物相比p<0·05〇[0017]圖3.FPR2激動劑在體外人類皮膚穿透模型中的吸收。[0018]發(fā)明詳述[0019]本發(fā)明涉及在需要這種治療的受試者中治療皮膚炎癥和皮膚疾病的方法，所述方法包括施用包含治療有效量的至少一種甲?；氖荏w2(FPR2)激動劑的藥物組合物。[0020]另一方面，本發(fā)明提供了至少一種FPR2激動劑在生產用于治療哺乳動物的FPR2介導的皮膚炎癥疾病或病癥的藥劑中的用途。[0021]另一方面，本發(fā)明提供了治療皮膚炎性疾病的方法，該方法包括施用包含治療有效量的如美國專利申請S.N.13/668,835中公開的至少一種FPR2激動劑的藥物組合物，條件是所述化合物在FPR2受體處具有結合活性。[0022]另一方面，本發(fā)明提供了如美國專利申請S.N.13/668,835中公開的至少一種化合物在生產用于治療哺乳動物的FPR2介導的皮膚疾病或病癥的藥劑中的用途，條件是所述化合物在FPR2受體處具有結合活性。[0023]另一方面，當前第1頁1 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