一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法
【專利說明】一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明屬于抗乳腺癌活性物質(zhì)的應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0003]希夫堿:希夫堿是指含有亞胺基-RC=N-并通常是由伯胺與活潑淡基化合物所形成的一類化合物。-C=N-鍵長約0.124?0.128nm，偶極矩約0.90D。有(Z)-、(E)-兩種構(gòu)型。其R1，R2，R3均可被各種基團(tuán)所取代使其衍生化，通過選擇各種胺類與帶有羰基的不同醛或酮進(jìn)行反應(yīng)，能夠靈活地選擇反應(yīng)物，改變?nèi)〈o予體原子的本性及其位置，便可開拓出許多從鏈狀到環(huán)合，從單齒到多齒，形成結(jié)構(gòu)多變、性能迥異的希夫堿配體，并可以與元素周期表中的大部分金屬離子形成配合物，而且這些配體及配合物的立體化學(xué)、結(jié)構(gòu)學(xué)、異構(gòu)現(xiàn)象、磁學(xué)、光譜學(xué)、動(dòng)力學(xué)和反應(yīng)機(jī)理、配位反應(yīng)、分析化學(xué)、催化、穩(wěn)定劑、染料和顏料、攝影、電光顯示以及農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域都有著重要的作用。
[0004]抗癌活性:癌細(xì)胞，具有無限增殖特性，在體內(nèi)和正常細(xì)胞相比不會(huì)發(fā)生自我凋亡。通過合成新型的金屬配合物及其構(gòu)型對(duì)體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞進(jìn)行處理，觀察是否能誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡，并且探究其凋亡的機(jī)理。
[0005]希夫堿及其金屬配合物具有較好的抑菌、抗氧化、抗腫瘤活性，除了在催化、分析、材料等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用外，在醫(yī)藥方面也有廣闊的應(yīng)用前景。其作用機(jī)制可能包括:配體本身顯示生物活性，金屬基團(tuán)可以改善配合物在靶組織、靶器官的分布，提高其生物利用度;金屬離子本身顯示活性，配合物(如氨基酸等)可有助于增加化合物通過細(xì)胞膜的幾率；合成的配合物產(chǎn)生一種新的機(jī)制，而配體或金屬本身卻不具備。如它們可與細(xì)胞中的重要大分子物質(zhì)(核酸、蛋白等)相互作用，從而表現(xiàn)出更強(qiáng)的或新的生物活性。盡管化學(xué)工作者對(duì)希夫堿及其金屬配合物的研究已經(jīng)進(jìn)行了大量的工作，但是關(guān)于其生物活性產(chǎn)生的機(jī)制還不是非常的清楚。
[0006]抗癌活性研究的一個(gè)角度就是在研制具有良好平面性能的金屬配合物，希夫堿由于亞胺或甲亞胺特性基團(tuán)(一RC=N—)其特性的基團(tuán)含有自由電子對(duì)，使其具有生物活性。已有的研究表明種特定平面的結(jié)構(gòu)能夠良好的插入到DNA的堿基對(duì)當(dāng)中，與DNA形成鍵堆積，以及氫鍵，從而使得DNA的復(fù)制轉(zhuǎn)錄發(fā)生阻礙，促使癌細(xì)胞凋亡。
[0007]J..4m.Chem.S0C.,V ol.114，N0.7，1992這篇工作中的就是以銠元素作為金屬模板，結(jié)合具有平面性的配體，合成平面性很好的化合物，并檢測其抗癌活性。
[0008]Maryam Hajrezaie.Apoptotic effect of novel Schiff Based CdCl2(C14H21N302) complex is mediated via activat1n of the mitochondrial pathwayin colon cancer cells.Scientific Reports 5，Article number:9097 (2015)是現(xiàn)有工作中關(guān)于希夫堿Cd配合物活性值好的文章，IC50值為2.8。
[0009]現(xiàn)有的抗癌活性研究大多在于變換化合物的官能團(tuán)，或直接引入平面性較好的有機(jī)配體合成不同的金屬配合物，通過構(gòu)效關(guān)系分析研究抗癌活性的機(jī)理。這種構(gòu)效關(guān)系分析中還是存在衣服一定的差異性，并且引入平面性較好的有機(jī)配體的的時(shí)候，不能充分的說明是有機(jī)配體本身具有的除平面性之外的特征起作用，還是和金屬配合物本身結(jié)合的過程中形成的特殊構(gòu)型起的作用。
[0010]本發(fā)明通過相同的金屬和第一配體，在輔助配體的改變下，使得化合物的構(gòu)型發(fā)生預(yù)期的可控變化，在良好平面性的目標(biāo)基礎(chǔ)上，有目的的梯度遞增破壞平面性能，并研究抗癌活性，探究抗癌機(jī)理，從而證實(shí)并得到一個(gè)平面性良好活性良好的鎘金屬配合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]發(fā)明目的:為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法。
[0012]技術(shù)方案:一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法，將0.2mmol5-氨基水楊酸、0.2mmol鄰香草醛、0.2mmol Cd(OAc)2.3H20和5ml甲醇在40_80°C的溫度范圍內(nèi)加熱攪拌I小時(shí)，然后將混合溶液轉(zhuǎn)移15ml的硬質(zhì)玻璃管中，再在40-80°C的溫度范圍內(nèi)加熱三天，然后以l°C/h的速度程序緩慢降溫至室溫，用乙醚(2*3ml)洗滌，得到配合物I的晶體。
[0013]作為優(yōu)化:將0.Immol 2，2_聯(lián)卩比啶、0.2mmol 5-氨基水楊酸、0.2mmol鄰香草醛、
0.2mmol Cd(OAc)2.3H20和5ml甲醇在40_80°C的溫度范圍內(nèi)加熱攪拌I小時(shí)，然后將混合溶液轉(zhuǎn)移15ml的硬質(zhì)玻璃管中，再在40-80°C的溫度范圍內(nèi)加熱三天，然后以l°C/h的速度程序緩慢降溫至室溫，用乙醚(2*3ml)洗滌，得到配合物2的晶體。
[0014]作為優(yōu)化:將0.Immol 4，4_聯(lián)卩比啶、0.2mmol 5-氨基水楊酸、0.2mmol鄰香草醛、
0.2mmol Cd(OAc)2.3H20和5ml甲醇在40_80°C的溫度范圍內(nèi)加熱攪拌I小時(shí)，然后將混合溶液轉(zhuǎn)移15ml的硬質(zhì)玻璃管中，再在40-80°C的溫度范圍內(nèi)加熱三天，然后以l°C/h的速度程序緩慢降溫至室溫，用乙醚(2*3ml)洗滌，得到配合物3的晶體。
[0015]有益效果:本發(fā)明合成線路簡單，實(shí)驗(yàn)條件不苛刻，產(chǎn)品產(chǎn)率高并且可以得到大量純度高晶體，重復(fù)率百分百，實(shí)驗(yàn)的化合物易于提純，副產(chǎn)物量少并易去除。合成的晶體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可長期保存，配置成溶液(DMS0等)經(jīng)檢測化合物性質(zhì)穩(wěn)定不變，亦可長期保存。和已有的技術(shù)相比，對(duì)癌細(xì)胞的抑制活性值更好，抑制乳腺癌細(xì)胞IC50可達(dá)2.優(yōu)于同等化合物。
[0016]本發(fā)明中，過渡金屬鎘在此合成條件能形成良好的平面性金屬配合物，改變過渡金屬依然從平面性的角度去構(gòu)造合適的平面結(jié)構(gòu)并可以改變實(shí)驗(yàn)溫度，比例等調(diào)控平面性能，依然可以達(dá)到此種目的。
【附圖說明】
[0017]圖1是本發(fā)明中配體與醋酸鎘分別在無輔助配體、2，2_聯(lián)吡啶作為輔助配體，4，4_聯(lián)吡啶作為輔助配體的條件下，甲醇，在40-80°C的溫度范圍內(nèi)加熱反應(yīng)三天，得到配合物1-3的結(jié)構(gòu)圖；
圖2是本發(fā)明中配合物1-3的紅外譜圖； 圖3是本發(fā)明中配合物1-3的粉末衍射圖；
圖4是本發(fā)明在配合物1-4中配體的配位方式示意圖；
圖5是本發(fā)明中配合物I的結(jié)構(gòu)表征示意圖:a)配合物I的最小不對(duì)稱單元結(jié)構(gòu);b)在配合物I中，配體的三種配位模式中配體內(nèi)的扭曲角度，其中四個(gè)配體與三個(gè)Cd原子是近似一個(gè)平面的，配體內(nèi)的二面角是7.32°，近似屬于一個(gè)平面的；
圖6是本發(fā)明中配合物2的結(jié)構(gòu)表征示意圖:a)配合物2的最小不對(duì)稱單元結(jié)構(gòu);b)在配合物2中，配體的三種配位模式中配體內(nèi)的扭曲角度；
圖7是本發(fā)明中配合物3的結(jié)構(gòu)表征示意圖；a)配合物3的最小不對(duì)稱單元結(jié)構(gòu)；b)在配合物3中，配體的兩種配位模式中配體內(nèi)的扭曲角度，以及配體之間通過4，4‘_聯(lián)吡啶橋聯(lián)而得到的一維鏈；
圖8是本發(fā)明中配合物對(duì)細(xì)胞MCF-7的活力值測試示意圖；
圖9是本發(fā)明中配合物對(duì)細(xì)胞MDA-MB-231的活力值測試示意圖；
圖10是本發(fā)明中配合物I對(duì)細(xì)胞MCF-7的時(shí)間依賴性檢測示意圖；
圖11是本發(fā)明中配合物I對(duì)細(xì)胞MDA-MB-231的時(shí)間依賴性檢測示意圖；
圖12是本發(fā)明中配合物濃度和DNA濃度的比值示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
具體實(shí)施例
[0019]如圖1配體與醋酸鎘分別在無輔助配體、2，2_聯(lián)吡啶作為輔助配體，4，4_聯(lián)吡啶作為輔助配體的條件下，甲醇，在40-80°C的溫度范圍內(nèi)加熱反應(yīng)三天，得到配合物1-3的結(jié)構(gòu)圖所示，一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法，