專利名稱：一種α－希夫堿衍生化β－環(huán)糊精的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及利用β-環(huán)糊精醛得到新型的α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精鍵合硅膠手性固定相的合成方法，屬于化學合成領域。
背景技術：
近年來，手性藥物工業(yè)的崛起帶動了手性分離的發(fā)展。手性色譜由于其操作簡便，分離速度快，分析準確，得到了人們的普遍認可，成為手性分離研究的熱點。手性色譜中，手性固定相是分離的關鍵，它常被稱為色譜分離的心臟。因此，不同種類手性固定相的研究，對促進手性分離的發(fā)展，推動不對稱合成及其相關學科的不斷前進并帶動經(jīng)濟的發(fā)展均有深遠的意義。
β-環(huán)糊精(β-CDs)是由7個D(+)-吡喃葡萄糖單元經(jīng)α-1，4糖苷鍵連接而組成的環(huán)狀寡糖腔體類化合物，其空腔的內(nèi)部為疏水的氫原子和糖氧原子，外部為親水的羥基。由于其獨特的結(jié)構，環(huán)糊精及其衍生物廣泛應用于手性分離等方面。
目前，商品手性柱多是由一些小分子鍵合到硅膠上制成。此種固定相分子結(jié)構簡單，手性分離時識別樣品品種單一，應用范圍相對較窄。此外，一些高分子手性固定相商品柱，如環(huán)糊精類商品柱等雖然手性環(huán)境豐富，但由于其分子結(jié)構復雜，商品化的手性柱品種單一，新型高分子手性柱的設計與合成已經(jīng)成為手性分離的一個瓶頸。隨著藥物化學和生命科學的發(fā)展，大量新型手性藥物、手性催化劑的問世，合成出更新型、更方便的環(huán)糊精衍生物固定相是非常必要的。
為彌補現(xiàn)有手性固定相種類單一的不足，擴大環(huán)糊精衍生物的應用范圍，緩解大量新型手性藥物、手性催化劑的問世帶來的分離矛盾，我們根據(jù)電荷轉(zhuǎn)移、偶極-偶極、氫鍵作用原理，利用剛性C＝N鍵，發(fā)明了α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成方法，即將手性Schiff堿(包括軸手性、平面手性)引入到環(huán)糊精中，合成環(huán)糊精α-Schiff堿，并把此類化合物作為手性固定相應用于手性分離中，這將會增加鍵合固定相與被分離物質(zhì)間的π-π作用、氫鍵作用及偶極-偶極相互作用，改變β-環(huán)糊精鍵合固定相的分離選擇性。

發(fā)明內(nèi)容
原有環(huán)糊精衍生物多是以環(huán)糊精對甲苯磺酸酯為中間體，進而與不同的原料反應合成相應的環(huán)糊精衍生物。環(huán)糊精對甲苯磺酸酯的合成方法主要有兩種，其產(chǎn)率最高為30％，因此環(huán)糊精對甲苯磺酸酯作為中間體已成為環(huán)糊精衍生物合成的瓶頸。為了解決這個問題，同時擴展環(huán)糊精衍生物的合成種類，發(fā)明者經(jīng)過研究發(fā)明了一種利用環(huán)糊精醛合成α-希夫堿-β-環(huán)糊精衍生物的方法。這種方法的優(yōu)點是合成路線簡單，產(chǎn)率高(總產(chǎn)率幾乎達到90％以上)，操作簡便，易于純化。將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精鍵合到硅膠表面，制成液相色譜手性固定相，應用于手性分離中，對氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學異構體進行手性分離，同時進行定性與定量的研究，并得到純的光學異構體，從而獲得有生理活性的藥物，非線性光學材料，液晶等先進功能材料，大大緩解手性藥物、手性催化劑及各種手性化合物的大量問世帶來的分離、純化的矛盾；將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精應用于不對稱催化中，能夠以高e.e.值催化反應底物，而且由于α-希夫堿-β-環(huán)糊精衍生物在一般溶劑中溶解度較低，還能實現(xiàn)催化劑的回收及循環(huán)利用問題，大大降低成本，很好地彌補催化劑處理造成的環(huán)境污染，為實現(xiàn)綠色化學奠定基礎。與環(huán)糊精醛反應的各種胺基化合物可以是苯胺、異丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S-(-)-苯基乙胺、R-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺及各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物。α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精中的R結(jié)構式如下 及各種含單氨基、多胺基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物。
具體合成方法是干燥的β-環(huán)糊精溶于無水DMSO中，加入2摩爾當量IBX的無水DMSO溶液，室溫下攪拌反應6h后，逐滴滴入丙酮中，置于冰浴(0～5℃)中冷卻4h，抽濾。產(chǎn)物溶解于純凈水中，攪拌1h，抽濾，濾液冷凍干燥后，得到環(huán)糊精單醛。產(chǎn)率達到98％以上。在反應瓶中加入環(huán)糊精醛和吡啶，開動磁力攪拌，氮氣保護，加入2摩爾當量的胺基化合物，控制反應溫度為25-30℃，反應4-6天后將反應液滴入丙酮中，冷凍抽濾，得到固體用丙酮洗2遍，得到α-希夫堿環(huán)糊精衍生物固體。轉(zhuǎn)化率100％，產(chǎn)率90％以上。NaH用無水甲苯于80℃在氮氣保護下洗三遍，加入無水DMF，加入α-希夫堿-β-環(huán)糊精衍生物，室溫反應1h，抽濾，濾液中加入KH-560，于80-90℃反應5h后，加入干燥硅膠，于110℃反應24h，冷卻至室溫后，抽濾，依次用DMF、純凈水、甲醇、乙醚洗數(shù)次，置于真空烘箱中于90℃干燥12h，得到固定相CSPs。其中，胺基化合物包括苯胺、異丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S-(-)-苯基乙胺、R-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺等等各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物。
本發(fā)明的優(yōu)點是(1)利用剛性C＝N鍵，合成環(huán)糊精α-Schiff堿，擴大了環(huán)糊精衍生物的種類；(2)將手性Schiff堿(包括軸手性、平面手性)引入到環(huán)糊精中，增加了環(huán)糊精衍生物的手性環(huán)境，同時增加了電荷轉(zhuǎn)移、偶極-偶極、氫鍵、π-π等作用；(3)這種方法的優(yōu)點是合成路線簡單，產(chǎn)率高(總產(chǎn)率幾乎達到90％以上)，操作簡便，易于純化；(4)將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精鍵合到硅膠表面，制成液相色譜手性固定相，應用于手性分離中，對氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學異構體進行手性分離，同時進行定性與定量的研究，并得到純的光學異構體，從而獲得有生理活性的藥物，非線性光學材料，液晶等先進功能材料，大大緩解手性藥物、手性催化劑等各種手性化合物的大量問世帶來的分離、純化的矛盾；(5)將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精應用于不對稱催化中，能夠以高e.e.值催化反應底物，而且由于α-希夫堿-β-環(huán)糊精衍生物在一般溶劑中溶解度較低，還能實現(xiàn)催化劑的回收及循環(huán)利用問題，大大降低成本，很好地彌補催化劑處理造成的環(huán)境污染，為實現(xiàn)綠色化學奠定基礎。
說明書附圖附

圖1含α-希夫堿基團手性固定相的合成圖；附圖2α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成圖。
實施例下面通過實施例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不只限于下面的例子。
實施例1在100ml反應瓶中加入環(huán)糊精醛3g和吡啶45ml，開動磁力攪拌，打開氮氣保護閥門，加入苯胺溶液4.4ml，控制外部加熱設備溫度為25-30℃，反應4天后停止加熱和氮氣保護，將反應液滴入丙酮，冷卻4小時，抽濾，得到固體用丙酮洗2遍，得到6-苯亞胺-β-環(huán)糊精固體。環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6-苯亞胺-β-環(huán)糊精產(chǎn)率94％。各比較例中未提及的反應條件和實施例3條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤隦-(+)-苯基乙胺，反應結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6-R-(+)-苯基乙基-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率93％。
實施例4
條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤隨-(-)-苯基乙胺，反應結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6-S-(-)-苯基乙基-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率95％。
實施例5條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤?，6’-R-聯(lián)二萘二胺，反應結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6，6’-R-聯(lián)二萘-二-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率96％。
實施例6條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤?-S-聯(lián)二萘二胺，反應結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6，6’-S-聯(lián)二萘-二-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率96％。
實施例7條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤?-S-聯(lián)二萘單胺，反應結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6-S-聯(lián)二萘-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率92％。
實施例8條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤攵交⒍F乙胺，反應結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6-S-二苯基膦二茂鐵乙基-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率92％。
權利要求
1.一種α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于在合成路線中引入了α-希夫堿基團，具體路線如下
2.如權利要求1所述的一種α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于與環(huán)糊精醛反應的各種胺基化合物可以是苯胺、異丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S-(-)-苯基乙胺、R-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺及各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物，α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精中的R結(jié)構式如下 及各種含單氨基、多胺基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物。
3.如權利要求1所述的一種α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精鍵合到硅膠表面，制成液相色譜手性固定相，應用于手性分離中，對氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學異構體進行手性分離。
4.如權利要求1所述的一種α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精應用于不對稱催化中。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種利用β－環(huán)糊精醛得到新型的α－希夫堿衍生化β－環(huán)糊精的合成方法。該方法是在合成路線中引入了α－希夫堿基團，利用環(huán)糊精醛與各種胺基化合物反應，與環(huán)糊精醛反應的各種胺基化合物可以是苯胺、異丙胺、R－(+)－苯基乙胺、S－(－)－苯基乙胺、R－聯(lián)二萘酚二胺、S－聯(lián)二萘酚二胺、S－聯(lián)二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺及各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物。合成路線簡單，產(chǎn)率高，操作簡便，易于純化。此發(fā)明應用于手性分離中，對氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學異構體進行定性和定量的研究；同時此發(fā)明應用于不對稱催化中，能實現(xiàn)催化劑的回收及循環(huán)利用問題。
文檔編號C08B37/00GK1654485SQ20051005145
公開日2005年8月17日 申請日期2005年3月7日 優(yōu)先權日2005年3月7日
發(fā)明者周智明, 方敏, 余從煊 申請人:北京理工大學