一種非甾體抗炎藥雙氯芬酸藥物中間體環(huán)己烯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種非留體抗炎藥雙氯芬酸藥物中間體環(huán)己烯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 非留體抗炎藥雙氯芬酸藥物通過抑制中樞前列腺素的合成發(fā)揮解熱作用，這類藥 物能使發(fā)熱者的體溫下降，而對(duì)正常體溫沒有影響。解熱藥僅是對(duì)癥治療，體內(nèi)藥物消除后 體溫將會(huì)再度升高，故對(duì)發(fā)熱病人應(yīng)著重病因治療，僅高熱時(shí)使用。產(chǎn)生中等程度的鎮(zhèn)痛作 用，鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。對(duì)各種創(chuàng)傷引起的劇烈疼痛和內(nèi)臟平滑肌絞痛無效。對(duì)慢性 疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、牙痛等效果較好。在組織損傷或炎癥時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放致痛 物質(zhì)，同時(shí)前列腺素的合成增加。前列腺素提高痛覺感受器對(duì)致痛物質(zhì)的敏感性，對(duì)炎性疼 痛起放大作用。同時(shí)PGE1、PGE2和PGF2a是致痛物質(zhì)，引起疼痛。鎮(zhèn)痛機(jī)理是:①抑制前列腺 素的合成;②抑制淋巴細(xì)胞活性和活化的T淋巴細(xì)胞的分化，減少對(duì)傳入神經(jīng)末梢的刺激； ③直接作用于傷害性感受器，阻止致痛物質(zhì)的形成和釋放。通過抑制前列腺素的合成，抑制 白細(xì)胞的聚集，減少緩激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用發(fā)揮消炎作用。對(duì)控制風(fēng)濕性 和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀療效肯定.抑制PGS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。對(duì)大鼠用氧偶 氨甲烷誘導(dǎo)的結(jié)腸腫瘤組織中C0X-1RNA在腫瘤和正常組織之間為等價(jià)強(qiáng)度，C0X-2RNA早腫 瘤中比正常黏膜顯著升高。在潰瘍性結(jié)腸炎伴早期腫瘤（肉眼未能覺察），在腫瘤部位用原 位雜交和免疫組化檢測(cè)到C0X-2表達(dá)增加。這些研究提示C0X-2可能是大腸癌的早期診斷和 預(yù)防的一個(gè)標(biāo)靶。從離體到在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，直到人類的流行病學(xué)群體資料，均證明C0X抑制 劑和消化系統(tǒng)反應(yīng)小的選擇性C0X-2抑制劑至少對(duì)一種類型的結(jié)腸腫瘤、直腸癌的預(yù)防是 有價(jià)值的。環(huán)己烯作為非留體抗炎藥雙氯芬酸藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物 合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種非留體抗炎藥雙氯芬酸藥物中間體環(huán)己烯的合成方 法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基苯酚（3) 0 · 31mol，環(huán)己醇（2)0 · 36-0 · 39mol，氯化亞錫0 · 16mol，乙二胺310ml，控制攪拌速度150- 180rpm，升高溶液溫度至
[0005] 130-135°C，反應(yīng)3-5h，繼續(xù)升高溶液溫度至160-165°C，反應(yīng)90-120min，降低 溶液溫度至10-15°C，加入氯化鉀溶液500ml，溶液分層，分出有機(jī)層，硝基甲烷洗滌，脫水 劑脫水，減壓蒸餾，收集90-_95°C的餾分，在丙睛中重結(jié)晶，得晶體環(huán)己烯（1);其中，步驟 (i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%， 步驟（i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%，步驟（i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水 碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.8-1.9kPa，步驟(i)所述的丙 睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95 %。
[0006] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0010] -種非留體抗炎藥雙氯芬酸藥物中間體環(huán)己烯的合成方法
[0011] 實(shí)例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基苯酚(3)0.31mol， 環(huán)己醇（2)0.36111〇1，氯化亞錫0.16111 〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%乙二胺3101111，控制攪拌速度 150rpm，升高溶液溫度至130°C，反應(yīng)3h，繼續(xù)升高溶液溫度至160°C，反應(yīng)90min，降低溶液 溫度至l〇°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %氯化鉀溶液500ml，溶液分層，分出有機(jī)層，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 40%硝基甲烷洗滌，五氧化二磷脫水，1.8kPa減壓蒸餾，收集90--95°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為90%丙睛中重結(jié)晶，得晶體環(huán)己烯20.59g，收率81%。
[0013] 實(shí)例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基苯酚(3)0.31mol， 環(huán)己醇（2)0.37111〇1，氯化亞錫0.16111 〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62%乙二胺3101111，控制攪拌速度 170rpm，升高溶液溫度至132°C，反應(yīng)4h，繼續(xù)升高溶液溫度至162°C，反應(yīng)1 lOmin，降低溶液 溫度至12°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52 %氯化鉀溶液500ml，溶液分層，分出有機(jī)層，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 42 %硝基甲烷洗滌，無水碳酸鉀脫水，1.85kPa減壓蒸餾，收集90-95°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為92 %丙睛中重結(jié)晶，得晶體環(huán)己烯21，09g，收率83 %。
[0015] 實(shí)例3:
[0016] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基苯酚(3)0.31mol， 環(huán)己醇（2)0.39111〇1，氯化亞錫0.16111 〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%乙二胺3101111，控制攪拌速度 180rpm，升高溶液溫度至135°C，反應(yīng)5h，繼續(xù)升高溶液溫度至165°C，反應(yīng)120min，降低溶液 溫度至15°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55 %氯化鉀溶液500ml，溶液分層，分出有機(jī)層，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 45%硝基甲烷洗滌，五氧化二磷脫水，1.9kPa減壓蒸餾，收集90--95°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為95 %丙睛中重結(jié)晶，得晶體環(huán)己烯22.62g，收率89 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種非留體抗炎藥雙氯芬酸藥物中間體環(huán)己烯的合成方法，其特征在于，包括如下 步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基苯酚(3)0.31mol， 環(huán)己醇（2)0.36-0.39111〇1，氯化亞錫0.161]1〇1，乙二胺31〇1111，控制攪拌速度150-180rpm,升 高溶液溫度至130-135°C，反應(yīng)3-5h，繼續(xù)升高溶液溫度至160-165°C，反應(yīng)90-120min， 降低溶液溫度至10-15°C，加入氯化鉀溶液500ml，溶液分層，分出有機(jī)層，硝基甲烷洗滌， 脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集90-95°C的餾分，在丙睛中重結(jié)晶，得晶體環(huán)己烯（1);其中，步 驟（i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 - 55 %，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種非留體抗炎藥雙氯芬酸藥物中間體環(huán)己烯的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水碳酸鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種非留體抗炎藥雙氯芬酸藥物中間體環(huán)己烯的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.8-1.9kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種非留體抗炎藥雙氯芬酸藥物中間體環(huán)己烯的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種非甾體抗炎藥雙氯芬酸藥物中間體環(huán)己烯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基苯酚0.31mol,環(huán)己醇0.36—0.39mol,氯化亞錫0.16mol,乙二胺310ml,控制攪拌速度150—180rpm,升高溶液溫度至130--135℃，反應(yīng)3—5h,繼續(xù)升高溶液溫度至160--165℃，反應(yīng)90—120min,降低溶液溫度至10--15℃，加入氯化鉀溶液500ml,溶液分層，分出有機(jī)層，硝基甲烷洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在丙睛中重結(jié)晶，得晶體環(huán)己烯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C1/24, C07C13/20
【公開號(hào)】CN105503506
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510991332
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請(qǐng)人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日