一種左旋肉堿粗品的純化除鹽方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種左旋肉堿的生產(chǎn)技術(shù)，更具體地說是一種左旋肉堿粗品的純化除鹽方法。
【背景技術(shù)】
[0002]左旋肉堿或L一肉堿，別稱L一肉毒堿或維生素BT，其化學(xué)名稱為β—輕基γ—三甲銨丁酸，是一種白色晶狀體或白色透明細(xì)粉。左旋肉堿是一種必需營養(yǎng)素，1985年在芝加哥召開的國際營養(yǎng)學(xué)術(shù)會議上，將左旋肉堿指定為“多功能營養(yǎng)品”。
[0003]目前，左旋肉堿的主要合成方法有:消旋體的拆分、生物合成以及化學(xué)合成等三種方法。而化學(xué)合成路線中主要有二種，其一是通過(R)-(-)_4-鹵代-3-羥基丁酸酯與三甲胺在堿性條件下發(fā)生胺化反應(yīng)而生成左旋肉堿；另一種方法是L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物經(jīng)強堿水解而生成左旋肉堿，此二化學(xué)合成法具有合成工藝路線簡便，單位產(chǎn)率高和原料價廉易得等優(yōu)點。
[0004]采用化學(xué)合成法進(jìn)行左旋肉堿的合成已有多篇文獻(xiàn)報道，如EP-B-295109，EP-A-339764，JP01211551及US6566552等?；瘜W(xué)合成法所得到的產(chǎn)品左旋肉堿的純化除鹽方法主要為離子交換法，如W02007139238及CN1727328A將合成后所得產(chǎn)品濃縮，再用水溶解后通過陰離子交換樹脂處理，除去反應(yīng)中產(chǎn)生的鹽如氯化鈉和其他雜質(zhì)，后利用無水乙醇及丙酮(1+7)混合溶劑重結(jié)晶。此工藝要利用10%氨水洗滌交換樹脂以獲取產(chǎn)品，后用鹽酸溶液再生柱子，因而消耗大量氨水和鹽酸并產(chǎn)生大量廢水，而且消耗大量有機(jī)溶劑。而CN101735068A解決L-肉堿生產(chǎn)中除鹽純化方法為納濾膜法，此法需要調(diào)整溶液中鹽濃度，溶液pH值及需購置貯液槽，栗循環(huán)等設(shè)備，具有投資較大，操作步驟多等特點。而CN101274899A則采用電滲析法除去生產(chǎn)中產(chǎn)生的氯化鈉和氯化銨等鹽，該技術(shù)需安裝一臺或多臺電滲析設(shè)備，購置滲透膜，具有需耗大量電能，投資較大，運行成本高等特點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種左旋肉堿粗品的純化除鹽方法，利用鹵化物無機(jī)鹽完全不溶于添加有脂肪酸脂肪酯的低級烷基醇，而左旋肉堿能溶于此類混合溶劑等特點，來實現(xiàn)純化除鹽，獲得高純度的左旋肉堿產(chǎn)品，具有操作工藝簡單，溶劑易得且可回收，工藝成本低等優(yōu)點。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
本發(fā)明的左旋肉堿粗品的純化除鹽方法，包括以下步驟:
將左旋肉堿粗品溶于添加有脂肪酸脂肪酯的低級烷基醇混合溶劑中，所用的混合溶劑的體積與左旋肉堿粗品的重量相比，其體積重量比的比值大于1，攪拌混合均勻，過濾，除去不溶于該有機(jī)溶劑的沉淀物，得到左旋肉堿溶液，真空減壓濃縮去除有機(jī)溶劑，即得左旋肉堿純品。
[0007]所述的低級烷基醇為&-C4低級烷基醇。
[0008]所述的低級烷基醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或異丁醇的一種或一種以上的混合。
[0009]所述的脂肪酸脂肪酯為甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酯丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯和丁酸丁酯的一種或一種以上的混合。
[0010]所述的脂肪酸脂肪酯在低級烷基醇中的體積百分比濃度為0.1-10%。
[0011]所述的攪拌溫度為-30°C-10°C，攪拌時間為1-10小時。
[0012]所述的沉淀物用0°C_10°C的低級烷基醇洗滌3-5次，濾液合并入左旋肉堿溶液，真空減壓濃縮去除有機(jī)溶劑，即得左旋肉堿純品。
[0013]所述的左旋肉堿粗品的制備方法包括以下步驟:
A、將中間體(R)-(-)-4-鹵代-3羥基丁酸酯與三甲胺在堿性催化下反應(yīng)得到左旋肉堿反應(yīng)液;或者以L-(-)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨齒化物為原料，經(jīng)在堿性水溶液過氧化氫水
解中得到左旋肉堿反應(yīng)液；
B、用無機(jī)酸將左旋肉堿反應(yīng)液調(diào)至中性，減壓蒸餾除去未反應(yīng)的三甲胺、水及鹵化烷烴，得到粘稠固體粗品；
C、將粘稠固體粗品用脂肪酸脂肪酯清洗除去殘留未反應(yīng)的有機(jī)雜質(zhì)后，進(jìn)行干燥去除水分，即得到左旋肉堿粗品。
[0014]所述的脂肪酸脂肪酯為甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酯丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯和丁酸丁酯的一種或一種以上的混合。
[0015]所述的步驟B中的無機(jī)酸為鹽酸和/或硝酸。
[0016]本發(fā)明的有益效果為:
化學(xué)合成法獲得的粗品中所含的雜質(zhì)主要為三甲胺無機(jī)酸鹽、水和鹵化物，利用鹵化物無機(jī)鹽完全不溶于添加脂肪酸脂肪酯的低級烷基醇，而左旋肉堿能溶于此類混合溶劑等特點，將左旋肉堿粗品溶于添加有脂肪酸脂肪酯的低級烷基醇混合溶劑中，來除掉鹵化物無機(jī)鹽，最后再通過真空減壓濃縮除去脂肪酸脂肪酯和低碳烷基醇，從而實現(xiàn)左旋肉堿粗品的純化除鹽。本發(fā)明無需使用離子交換樹脂，大大降低了溶劑使用量，更為節(jié)約環(huán)保，并且純化速度快，效果好，明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步。
[0017]優(yōu)選的左旋肉堿粗品的制備方法中，本發(fā)明通過減壓蒸餾即可除去未反應(yīng)的三甲胺、水及鹵化烷烴;進(jìn)一步提升了操作的便利性，高效快捷，能耗低。
[0018]本方法原料易得，工藝科學(xué)合理，操作簡單，得到的左旋肉堿產(chǎn)品純度高達(dá)97%以上，溶劑可回收循環(huán)使用，溶劑回收率達(dá)97%以上，對環(huán)境污染少，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0019]下面通過具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但本發(fā)明不僅限于此。
[0020]實施例1
取100g左旋肉堿粗品于1 OOmL添加0.1%甲酸甲酯的甲醇中，于_30°C下攪拌1小時使之混合均勻，過濾，除去不溶于該有機(jī)溶劑的沉淀物，并用貯藏于0°C下的甲醇洗滌沉淀物3次，濾液合并入左旋肉堿溶液，真空減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，即得左旋肉堿純品。
[0021 ]經(jīng)檢測，該左旋肉堿產(chǎn)品化學(xué)純度為97%。
[0022]實施例2
左旋肉堿粗品的純化方法同實施例1。
[0023]左旋肉堿粗品的制備方法如下:
A、將中間體(R)_(-)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯與三甲胺在無機(jī)堿催化下進(jìn)行胺化反應(yīng)，在有機(jī)相鹵化烷烴和水形成的兩相中發(fā)生反應(yīng)，得到左旋肉堿反應(yīng)液；
B、用鹽酸將左旋肉堿反應(yīng)液調(diào)至中性，減壓蒸餾除去未反應(yīng)的三甲胺、水及鹵化烷烴，再減壓真空濃縮，得到粘稠固體粗品；
C、將粘稠固體粗品用脂肪酸脂肪酯清洗除去殘留未反應(yīng)的有機(jī)雜質(zhì)后，再一次減壓真空濃縮，得到左旋肉堿固態(tài)產(chǎn)品，然后于110°C下烘干1小時，去除水分，經(jīng)粉碎，得到粉末狀左旋肉堿粗品。
[0024]實施例3
取100g左旋肉堿經(jīng)粗品于200mL添加3%乙酸乙酯和1 %丙酸乙酯的無水乙醇中，于_30°C下攪拌3小時使之混合均勻，過濾，除去不溶于該有機(jī)溶劑的沉淀物，并用貯藏于5°C下的無水乙醇洗滌沉淀物4次，濾液合并入左旋肉堿溶液，真空減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，即得左旋肉堿純品。
[0025]經(jīng)檢測，該左旋肉堿產(chǎn)品化學(xué)純度為98%。
[0026]實施例4
左旋肉堿粗品的純化方法同實施例3。
[0027]左旋肉堿粗品的制備方法如下:
A、將中間體(R)-(-)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯與三甲胺在無機(jī)堿催化下進(jìn)行胺化反應(yīng)，在有機(jī)相鹵化烷烴和水形成的兩相中發(fā)生反應(yīng)，得到左旋肉堿反應(yīng)液；
B、用鹽酸和硝酸的混合液將左旋肉堿反應(yīng)液調(diào)至中性，減壓蒸餾除去未反應(yīng)的三甲胺、水及鹵化烷烴，再減壓真空濃縮，得到粘稠固體粗品；
C、將粘稠固體粗品用脂肪酸脂肪酯清洗除去殘留未反應(yīng)的有機(jī)雜質(zhì)后，再一次減壓真空濃縮，得到左旋肉堿固態(tài)產(chǎn)品，然后于130°C下烘干5小時，去除水分，經(jīng)粉碎，得到粉末狀左旋肉堿粗品。
[0028]實施例5
取100g左旋肉堿粗品于500mL添加1%乙酸乙酯和2%甲酸乙酯的無水異丁醇中，于10°C下攪拌10小時使之混合均勻，過濾，除去不溶于該有機(jī)溶劑的沉淀物，并用貯藏于10°C下的無水異丁醇洗滌沉淀物3次，濾液合并入左旋肉堿溶液，真空減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，即得左旋肉喊純品；