F-標(biāo)記的靶向psma的pet成像劑的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】18F-標(biāo)記的靶向PSMA的PET成像劑
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/798, 108的申請(qǐng) 日權(quán)益，其在此通過(guò)引用以其整體并入。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及對(duì)前列腺-特異性膜抗原（PSMA)具有高親和性和特異性的小分子、該 分子的制備方法以及它們用于診斷目的的用途。
【背景技術(shù)】
[0004] 前列腺-特異性膜抗原（PSMA)獨(dú)特地過(guò)表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞的表面上和多種實(shí) 體腫瘤新生血管中。因此，PSMA作為用于檢測(cè)和控制前列腺癌的臨床生物標(biāo)記物已引起注 意。通常，這些方法利用了特異性靶向PSMA以指引成像或治療劑的抗體。例如，ProstaSc int(Cytogen,Philadelphia,PA)已被FDA批準(zhǔn)用于前列腺癌的檢測(cè)和成像，其利用抗體遞 送經(jīng)螯合的放射性同位素（銦-111)。然而，現(xiàn)在意識(shí)到ProstaScint技術(shù)被限制于死細(xì)胞 的檢測(cè)，因此其臨床相關(guān)性是可疑的。
[0005] 使用抗體的癌癥診斷和治療的成功受限于諸如免疫原性和血管通透性差等挑戰(zhàn)。 此外，與細(xì)胞表面靶結(jié)合的大抗體顯示了對(duì)隨后與鄰近細(xì)胞表面位上的其它抗體結(jié)合的障 礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞表面標(biāo)記的降低。
[0006] 除了用作遞送診斷或治療劑的抗體細(xì)胞表面靶之外，在很大程度上被忽視的PSMA 的一項(xiàng)獨(dú)特性質(zhì)是其酶活性。即，PSMA能夠識(shí)別和處理像二肽那么小的分子。盡管存在這 樣的性質(zhì)，在新型診斷和治療策略方面其仍未被開(kāi)發(fā)。近年來(lái)有少量文獻(xiàn)例子已描述了使 用經(jīng)標(biāo)記的PSMA的小分子抑制劑在檢測(cè)前列腺癌細(xì)胞中的結(jié)果。
[0007] 在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)RE42, 275和8,293, 725中已描述了某些氨基磷酸酯PSMA抑制 劑。同時(shí)，一種1SF-標(biāo)記的PMSA抑制劑在以下文獻(xiàn)中公開(kāi)：1^?丨，3』.，6七&1.，丄燦(：1· Med.2009, 50 (12)，2042。包括放射性同位素螯合的類(lèi)似物在內(nèi)的其它PSMA抑制劑在TO 2012/174136 中公開(kāi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本文提供了利用小分子抑制劑的效力和特異性親和性的診斷化合物以及檢測(cè) PSMA呈遞細(xì)胞（諸如，前列腺癌細(xì)胞）的方法。所述診斷劑可用于監(jiān)控和分級(jí)（stratify) 患者以便用合適的治療劑治療。
[0009] 在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式（I)形式的化合物：
[0010]
[0011] 或其可藥用鹽，其中
[0012] L是包括諸如式-NH_CH2CH2- (0CH2CH2_)y_C(0)-之一的分子部分（moiety)或式
[0013] R1是1SF_標(biāo)記的苯基或吡啶基，其余分子部分如本文下面所定義。
[0014] 在其它方面，本發(fā)明包括式（I)化合物及式（I)化合物的制備方法，以及使用式 (I)化合物檢測(cè)和成像PSMA呈遞細(xì)胞及包含PSMA呈遞細(xì)胞的組織的方法。
[0015] 前文中僅概述了本發(fā)明的某些方面，而并非意圖限制。在下文中提供了對(duì)本發(fā) 明多個(gè)方面和實(shí)施方式的更廣泛和完整的描述。所有專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和公開(kāi)出版物在此 通過(guò)引用以其整體并入，但需要說(shuō)明的是在任何矛盾或不一致的情況中本公開(kāi)將替代 (supersede)或優(yōu)先于通過(guò)引用并入本文的在先專(zhuān)利、專(zhuān)利公開(kāi)和公開(kāi)出版物。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1顯示了CTT1054的pH6溶液從0到8小時(shí)每間隔1小時(shí)的31PNMR譜圖。
[0017] 圖2顯示了CTT1297的pH6溶液從0到8小時(shí)每間隔1小時(shí)的31PNMR譜圖。
[0018] 圖3顯示了CTT1297的pH5溶液從0到8小時(shí)每間隔1小時(shí)的31PNMR譜圖。
[0019] 圖4顯示了CTT1297的pH4溶液從0到8小時(shí)每間隔1小時(shí)的31PNMR譜圖。
[0020] 圖5顯示了CTT1297的pH3溶液從0到8小時(shí)每間隔1小時(shí)的31PNMR譜圖。
[0021] 圖6顯示了CTT1297的pH2溶液從0到8小時(shí)每間隔1小時(shí)的31PNMR譜圖。
[0022] 圖7顯示了CTT1000的pH4. 5溶液從0到8小時(shí)每間隔1小時(shí)的31PNMR譜圖。
[0023] 圖8顯示了在PSMA的胞外域中共晶的CTT1055的X-射線晶體結(jié)構(gòu)。不存在誘導(dǎo) 芳烴結(jié)合位點(diǎn)。紅色表示高氧密度區(qū)域，藍(lán)色表示高氮密度區(qū)域，綠色表示高氫密度區(qū)域。
[0024] 圖9顯示了在PSMA的胞外域中共晶的CTT1057的X-射線晶體結(jié)構(gòu)。芳烴結(jié)合位 點(diǎn)由CTT1057的氟本甲酰胺基團(tuán)誘導(dǎo)。紅色表示高氧密度區(qū)域，藍(lán)色表示高氮密度區(qū)域，綠 色表示高氫密度區(qū)域。
[0025] 圖10顯示了 ：A)CTT1057和B)CTT1059在具有CWR22RV1細(xì)胞異種移植腫瘤的小 鼠模型中的生物分布。
[0026] 圖11顯示了CWR22RV1腫瘤異種移植物在注射CTT1056之后2小時(shí)的PET成像掃 描。箭頭表示腫瘤位置。紅色表示放射性標(biāo)記試劑的高攝取區(qū)域，綠色表示中等攝取，藍(lán)色 表示低攝取區(qū)域。
[0027] 圖12顯示了CWR22RV1腫瘤異種移植物在注射CTT1057之后5小時(shí)的PET成像掃 描。箭頭表示腫瘤位置。紅色表示放射性標(biāo)記試劑的高攝取區(qū)域，綠色表示中等攝取，藍(lán)色 表示低攝取區(qū)域。
[0028]圖 13 顯示 了帶有PSMA的A)CTT1056 ;B)CTT1057;和C)CTT1059 的晶體結(jié)構(gòu)。包 含Arg511和Trp541殘基的芳經(jīng)結(jié)合片（arene-bindingpatch)分別標(biāo)記為"Arg511"和 "Trp541"。
[0029] 圖14顯示了在對(duì)承載有CWR22Rvl和PC3腫瘤異種移植物的雄性裸鼠分別注射A) [18F]CTT1056 ;B) [18F]CTT1057 ;和C) [18F]CTT1059 之后 2 小時(shí)的 3DMicroPET/CT圖像。 箭頭表示腫瘤定位。
[0030] 圖15顯示了 [18F]CTT1057的離體（exvivo)生物分布。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式（I)形式的化合物：
[0032]

[0033] 及其可藥用鹽，其中
[0034]L是包括式-NH_CH2CH2- (0CH2CH2_)y_C(0)-的分子部分或式 的連接基團(tuán)，
[0035] 其中
[0036]y是 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12;
[0037]m是 1、2、3 或 4;
[0038]每個(gè)η獨(dú)立為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12;
[0039] R1是苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基被[F]-或[1SF]_氟基團(tuán)取代，并任選 被選自鹵素、氰基和硝基的第二基團(tuán)取代；
[0040] 每個(gè)R2獨(dú)立為氫或C烷基；和
[0041] 每個(gè)R獨(dú)立為氫或保護(hù)基團(tuán)；
[0042]
，m與η的組合得到了3至21個(gè)原子的 線性連接基團(tuán)長(zhǎng)度。例如，當(dāng)m是2且每個(gè)η是4時(shí)，連接基團(tuán)的長(zhǎng)度為12個(gè)原子。如果m是1且η是10,則連接基團(tuán)的長(zhǎng)度也是12。連接基團(tuán)長(zhǎng)度使用式m*(11+2)計(jì)算。因此， 3 彡m· (n+2)彡 21。
[0043] 在式（I)化合物的某些實(shí)施方式中，所沭化合物是式（la)：
[0044]
[0045] 及其可藥用鹽，其中
[0046] m、n、R1、R2和R如式（I)的定義。
[0047] 在一些實(shí)施方式中，m是1、2、3或4。在其它實(shí)施方式中，m是1、2或3。優(yōu)選地， m是1或2。
[0048] 在一些實(shí)施方式中，每個(gè)η獨(dú)立為1、2、3、4、5、6或7。在其它實(shí)施方式中，每個(gè)η 獨(dú)立為3、4、5或6。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)η是5。
[0049] 在一些實(shí)施方式中，m是1或2,且每個(gè)η是5。
[0050] 在一些實(shí)施方式中，m是2、3或4，且對(duì)于η可選擇2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)選項(xiàng)，條件是所 得連接基團(tuán)的線性長(zhǎng)度大于或等于4,并且小于或等于20。例如，當(dāng)m是2,η是3和5時(shí)， 得到如下結(jié)構(gòu)的連接基團(tuán)：
[0051]
[0052] 本文所用的"連接基團(tuán)"是考慮到后續(xù)化學(xué)轉(zhuǎn)化中的化學(xué)選擇性而被引入官能團(tuán) (例如，磷酸或羧酸）中的基團(tuán)。這樣的基團(tuán)，尤其是所述和磷酸保護(hù)基團(tuán)，在以下文獻(xiàn)中描 述：Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版（其相關(guān)部分通過(guò)引用 并入）。
[0053] 在一些實(shí)施方式中，"保護(hù)基團(tuán)"是烷基、烯基或鹵代烷基。其包括但不限于甲基、 乙基、丙基、異丙基、叔丁基、烯丙基、三氟甲基或三氟乙基。
[0054] 在一些實(shí)施方式中，"保護(hù)基團(tuán)"是芐基或取代芐基，其包括但不限于三苯基甲基 (三苯甲基）、二苯基甲基、鄰-硝基芐基、2, 4, 6-三甲基芐基、對(duì)-溴芐基、對(duì)-硝基芐基、 對(duì)-甲氧基芐基（PMB)、2, 6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺?；┢S基、4-磺酸基芐基、4-疊 氮甲氧基芐基和胡椒基。
[0055] 在式（I)化合物的某@實(shí)施方式中，所沭化合物是式（lb)：
[0056]
[0057] 及其可藥用鹽。
[0058] 在式（la)化合物的一些實(shí)施方式中，m是1，且每個(gè)R和R2是氫。在其它實(shí)施方 式中，m是2,且每個(gè)R和R2是氫。
[0059] 在式（I)、（la)和lb化合物的某錢(qián)實(shí)施方式中，爐選自以下基團(tuán)（la)_(lkk)之
[0060]
[0061] 其中R6是-F或-18F ;且R7是氛、鹵素、氛基或硝基。
[0062]
[0063] 其中R6是-F或-18F ;且R7是氫、鹵素、氛基或硝基。
[0064]
[0065] 其中R6是-F或-18F ;且R7是氛、鹵素、氛基或硝基。
[0066]
[0067] 其中R6是-F或-18F ;且R7是氛、鹵素、氛基或硝基。
[0068]
[0069] 其中R6是-F或-18F;且R7是氛、鹵素、氛基或硝基。
[0070]
[0071] 其中R6是-F或-18F;且R7是氫、鹵素、氛基或硝基。
[0072]
[0073] 其中R6是-F或-18F;且R7是氫、鹵素、氛基或硝基。
[0075]其中R6是-F或-1SF。
[0076]


[0100]
[0103] 在式（I)、（la)和（lb)化合物的某@實(shí)施方式中，m詵自以下基閉（2a)-(2〇)之
[0104]

[0105]在式（I)、（la)和（lb)化合物的某@實(shí)施方式中，毎個(gè)η獨(dú)立詵自以下基閉 (3a)_(3x)之一：
[0108] 在式（I)、（la)和（lb)化合物的某@實(shí)施方式中，毎個(gè)R2獨(dú)立詵自以下基閉 (4a)_(4v)之一：
[0109] (4a)氫或CfC6烷基。
[0110] (4b)氫或甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基、叔丁基、 正-戊基、異戊基、新戊基或正-己基。
[0111] (4c)氫。
[0112] GcOCfQ烷基。
[0113] (4e)甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基或正-己基。
[0114] (4f)異-丙基、仲-丁基、異-丁基、叔丁基、異戊基或新戊基。
[0115] (4g)甲基、乙基或正-丙基。
[0116] (4h)正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基或叔丁基。
[0117] (4i)甲基、乙基或正-丙基。
[0118] (4j)甲基或乙基。
[0119] (4k)甲基。
[0120] (41)乙基。
[0121] (4m)正-丙基。
[0122] (4n)異-丙基。
[0123] (4〇)正-丁基。
[0124] (4p)仲-丁基。
[0125] (4q)異-丁基。
[0126] (4r)叔丁基。
[0127] (4s)正-戊基。
[0128] (4t)異戊基。
[0129] (4u)新戊基。
[0130] (4v)正-己基。
[0131] 在式（I)、（la)和（lb)化合物的某@實(shí)施方式中，毎個(gè)R獨(dú)立詵自以下基閉 (5a)_(5w)之一：
[0132] (5a)氫或保護(hù)基團(tuán)。
[0133] (5b)氛。
[0134] (5c)保護(hù)基團(tuán)。
[0135] (5d)烷基、烯基、鹵代烷基、芐基或取代芐基。
[0136] (5e)烷基、烯基或鹵代烷基。
[0137] (5f)芐基或取代芐基。
[0138] (5g)甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、烯丙基、三氟甲基或三氟乙基。
[0139] (5h)三苯基甲基（三苯甲基）、二苯基甲基、鄰-硝基芐基、2, 4, 6-三甲基芐基、 對(duì)-溴芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-甲氧基芐基（PMB)、2, 6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺?；?芐基、4-磺酸基芐基、4-疊氮甲氧基芐基或胡椒基。
[0140] (5i)甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基或芐基。
[0141] (5j)鄰-硝基芐基、2, 4, 6-三甲基芐基、對(duì)-溴芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-甲氧基 芐基（PMB)或2, 6-二甲氧基芐基。
[0142] (5k)甲基。
[0143] (51)乙基。
[0144] (5m)丙基。
[0145] (5n)異丙基。
[0146] (5〇)鄰-硝基芐基。
[0147] (5p) 2, 4, 6-三甲基芐基。
[0148] (5q)對(duì)-溴芐基。
[0149] (5r)對(duì)-硝基芐基。
[0150] (5s)對(duì)-甲氧基芐基（PMB)。
[0151] (5t) 2, 6-二甲氧基芐基。
[0152] (5u)叔丁基或芐基。
[0153] (5v)叔丁基。
[0154] (5w)芐基。
[0155] 根據(jù)本發(fā)明這一方面的化合物的種類(lèi)還包括如下那些：其中R1是（la)-(lkk) 中任一個(gè)，m是（2a)-(2o)中任一個(gè)，每個(gè)η獨(dú)立為（3a)-(3x)中任一個(gè)，每個(gè)R2獨(dú)立為 (4a)-(4v)中任一個(gè)，且每個(gè)R獨(dú)立為（5a)_ (5w)中任一個(gè)。代表性但非排他性的例子在以 下段落中描述。
[0156] 根據(jù)本發(fā)明這一方面的【具體實(shí)施方式】包括如以下每排（rows)中所定義的式（I) 化合物，其中每個(gè)條目（eachentry)是如上所定義的基團(tuán)編號(hào)（例如，（4k)表示R2是甲 基），且短橫線表示變量如式（I)的定義或根據(jù)上面任何適用的變量定義（例如，當(dāng)R1 欄中的單元（cell)為時(shí)，R1可如式（I)或定義（la)-(lkk)中任一個(gè)的定義）。
[0157]


[0160] 結(jié)構(gòu)式（I)、（la)和（lb)的化合物具有三個(gè)手性中心。因此，在本發(fā)明的另一方 面，本發(fā)明分別包括式（I*)、（la*)或（lb*)的式（I)、（la)和（lb)化合物：
[0161]
[0162] 及其可藥用鹽，其中R1、m、n、R2和R根據(jù)上面所述任一個(gè)實(shí)施方式中對(duì)于式（I)、 (la)和（lb)的定義，且手性中心1*、2*和3*中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)不是外消旋的。S卩，例 如，根據(jù)這一方面的化合物具有如下結(jié)構(gòu)式（I*)、（la*)或（lb*):其中R1是（la)-(lkk) 中任一個(gè)，m是（2a)-(2u)中任一個(gè)，每個(gè)η獨(dú)立為（3a)-(3x)中任一個(gè)，每個(gè)R2獨(dú)立為 (4a)-(4v)中任一個(gè)，每個(gè)R獨(dú)立為（5a)-(5w)中任一個(gè)，而且1*、2*和3*中的1個(gè)、2個(gè) 或3個(gè)是對(duì)映體過(guò)量的（enantiomericallyenriched)(在本文中定義為具有>50%的R或 S立體化學(xué)）或?qū)τ丑w純的（在本文中定義為具有大于90、91、92、93、94、95、96、97、98或 99%的R或S立體化學(xué)）。
[0163] 在結(jié)構(gòu)（I*)、（la*)和（lb*)中1*、2*和3*是