一種西他列汀關(guān)鍵中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別設(shè)及一種西他列汀關(guān)鍵中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2, 4,5-Ξ氣苯基）下基]-5, 6, 7, 8-四氨-3-(Ξ氣 甲基）-1,2,4-Ξ挫并[4, 3-a]化嗦，又稱為西他列汀，是由美國默克公司研發(fā)的一種新型 抗II型糖尿病藥物，2006年10月被美國抑A批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)用于治療II型糖尿病的二 膚基膚酶-IV值PP-IV)抑制劑類藥物，常W憐酸鹽形式入藥。西他列汀能提高血漿中的 GLP-1、GIP的活性，輕度增加其含量并能減弱GLP-1代謝物的括抗作用，同時(shí)，西他列汀刺 激膜島素分泌具有血糖依賴性，故能大大降低傳統(tǒng)口服降糖藥低血糖副作用的發(fā)生率。
[0003] 在西他列汀制備過程中，手性氨基的構(gòu)建為合成路線的要點(diǎn)。目前，西他列汀制備 方法中，主要的構(gòu)建手性氨基的方法如下：
[0004]路線一：（參考文獻(xiàn)：W02004/085661) 陽0化]該路線中，通過引入S-苯甘氨酷胺作為手性助劑，氧化銷催化氨化誘導(dǎo)出所需要 的手性氨基，再通過脫芐基得到西他列汀。該方法的缺點(diǎn)同樣是由于催化劑氧化銷為貴重 金屬，提高了路線的成本，難W適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0006]路線二：（參考文獻(xiàn)：W02009/085990)
[0007] 該路線用手性助劑R- α -甲基節(jié)胺代替S-苯甘氨酷胺，但同樣用價(jià)格昂貴的氧化 銷做催化劑進(jìn)行誘導(dǎo)得到手性氨基。
[0008] 雖然現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了幾種制備西他列汀的方法，但是，它們具有一種或多種 缺點(diǎn)，如使用昂貴試劑，增加保護(hù)和脫保護(hù)步驟等。因此開發(fā)簡單，經(jīng)濟(jì)并且可W工業(yè)化大 生產(chǎn)的合成路線是十分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種合成成本低廉、產(chǎn)物光學(xué)純度較高的西他列汀關(guān)鍵中間 體的合成方法。 陽010] -種西他列汀關(guān)鍵中間體的合成方法，關(guān)鍵中間體的結(jié)構(gòu)如式I所示，包括下列 步驟： W11] (1)2-氯-2-(2,4, 5-Ξ氣苯基）乙酸與乙酷乙酸醋發(fā)生縮合反應(yīng)，生成 4-氯-3-氧代-4- (2, 4, 5-Ξ氣苯基）下酸醋；
[0012] (2)步驟（1)得到的4-氯-3-氧代-4-(2, 4, 5-Ξ氣苯基）下酸醋與氨水反應(yīng)生 成4-氯-3-亞氨基-4- (2, 4, 5-Ξ氣苯基）下酸醋；
[OOU] 做步驟似得到的4-氯-3-亞氨基-4-(2, 4, 5-S氣苯基）下酸醋在（1，5-環(huán) 辛二締）氯化錠訊二聚體和佩-(-)-1-[做-2-[二（4-Ξ氣甲基苯基）麟]二茂鐵基 乙基-2-叔下基麟巧，S-t-BuJosiphos)的催化下進(jìn)行不對稱還原得到（時(shí)-4-氯-3-氨 基-4-(2, 4, 5-Ξ氣苯基）下酸醋；
[0014] (4)步驟（3)得到的（R)-4-氯-3-氨基-4-(2, 4, 5-Ξ氣苯基）下酸醋水解得到 (時(shí)-4-氯-3-氨基-4- (2, 4, 5-Ξ氣苯基）下酸。
[0015]
[0016] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中的乙酷乙酸醋為乙酷乙酸甲醋或乙酷乙酸乙醋。
[0017] 優(yōu)選的，合成方法還包括如下步驟：2-徑基-2-(2, 4, 5-Ξ氣苯基）乙酸與氯化亞 諷反應(yīng)，再經(jīng)碳酸鋼水解得到2-氯-2-(2, 4, 5-Ξ氣苯基）乙酸。
[0018] 優(yōu)選的，合成方法還包括如下步驟：α，α-二氯-2, 4, 5-Ξ氣苯乙酬與氨氧化鋼 發(fā)生水解，再酸化得到2-徑基-2-(2, 4, 5-Ξ氣苯基）乙酸。
[0019] 優(yōu)選的，合成方法還包括如下步驟：1，2, 4-Ξ氣苯與二氯乙酷氯發(fā)生傅克反應(yīng)生 成α，α-二氯-2, 4, 5-Ξ氣苯乙酬。
[0020] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0021] 1)W價(jià)廉的Ξ氣苯為起始原料，來源廣泛；
[0022] 2)利用通過金屬錠和手性二茂鐵基二麟?yún)⑴c的氨化還原反應(yīng)來構(gòu)建手性中屯、，通 過在反應(yīng)位點(diǎn)左側(cè)引入氯原子，有效的提高了產(chǎn)品的光學(xué)純度；
[0023] 3)合成工藝條件溫和，易于控制。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，完整的反應(yīng)路線如下所示： 陽0巧]
[00%] 上述路線只是針對本發(fā)明的發(fā)明目的提出的反應(yīng)路線中的一條，并不對本發(fā)明構(gòu) 成限制。 陽〇27] 實(shí)施例1 陽02引 α，曰-二氯-2, 4, 5-立氣苯乙酬的制備：
[0029]向 250mlS頸瓶中加入S氯化侶 14. 7g(110mm〇U、l，2,4-S氣苯 13. 2g(100mmol)，攬拌下滴加二氯乙酷氯16. 2g(120mmol)，反應(yīng)溫度控制在40°C~45°C 之間；反應(yīng)完成后將反應(yīng)液降至室溫，緩慢加入200ml冰水中除去殘余的Ξ氯化侶，反應(yīng)液 攬拌后靜置分層；水相用二氯甲燒萃取Ξ次后合并有機(jī)層，有機(jī)層W水和飽和碳酸氨鋼溶 液洗涂后，再經(jīng)無水硫酸儀干燥，常壓蒸去二氯甲燒得到α,α-二氯-2,4, 5-Ξ氣苯乙酬 23. 6g，純度 98%，產(chǎn)率 95. 2%。古NMR(300MHz，CDCl3)6. 73(m, 1Η)，6. 92(s, 1Η)，7. 45(m, IH)。MS:m/z244(Μ+ΗΓ。
[0030] 實(shí)施例2
[0031] 2-徑基-2-(2, 4, 5-Ξ氣苯基）乙酸的制備：
[0032] 向SOOmlS頸瓶中加入2,4,5-Ξ氣-二氯苯乙酬24. 3g(l〇〇mm〇l)，室溫?cái)埌?下緩慢加入10%氨氧化鋼水溶液200ml，，保持反應(yīng)溫度為0~5°C，反應(yīng)完成后用10%的 稀鹽酸調(diào)節(jié)抑為1~3,析出淡黃色固體，乙酸乙醋重結(jié)晶得到淡黃色固體18.2g，純度為 97 %，產(chǎn)率 85.6%。電NMR(300MHz,CDCI3) 3. 65(S,1H)，5. 38(S,1H)，6. 48 (m, 1H)，6. 76 (m, 1H)，10.l(s，lH)。MS:m/z207(Μ+ΗΓ。 陽〇3引實(shí)施例3
[0034] 2-氯-2-化4, 5-Ξ氣苯基）乙酸的制備：
[0035] 攬拌下向250mlΞ頸瓶中加入無水二氯甲燒100ml，2-徑基-2-(2, 4, 5-Ξ氣苯 基）乙酸20.6g(lOOmmol)，氯化亞諷36. 3ml6〇0mmol)，回流反應(yīng)lOh，TLC薄層監(jiān)控至反應(yīng) 終點(diǎn)；反應(yīng)完成將反應(yīng)液加入到用冰鹽浴降溫的10%的碳酸鋼溶液中，攬拌比，稀鹽酸調(diào) 節(jié)抑為1~3,反應(yīng)液靜置分層；水相用二氯甲燒萃取Ξ次后合并有機(jī)層，有機(jī)層經(jīng)無水硫 酸儀干燥，常壓蒸去二氯甲燒得到2-氯-2-(2, 4, 5-Ξ氣苯基）乙酸固體，經(jīng)甲醇重結(jié)晶得 到淡黃色體 21.7g，純度 98%，產(chǎn)率 84. 7%。電NMR(300MHz，CDCl3)5. 65(s, 1H)，6. 58(m, 1H )，6. 86(m，lH)，10. 4(s，lH)。MS:m/z226(Μ+ΗΓ。