一種埃索美拉唑鈉鹽的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種埃索美拉唑鈉鹽的純化方法，具體涉及一種 不對稱氧化得到的埃索美拉唑鈉鹽的純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-甲氧基-2-((幻-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基）亞磺酰基-111-苯 并咪唑鈉的通用名為埃索美拉唑鈉（Esomeprazole sodium)，奧美拉唑鈉的左旋異構(gòu)體。其 結(jié)構(gòu)式如下：
埃索美拉唑是質(zhì)子栗抑制劑的新成員，質(zhì)子栗抑制劑（proton pump inhibitor，PPI) 與胃壁細(xì)胞H、K-ATP酶共價(jià)結(jié)合，抑制該酶的活性、胃酸的分泌，普遍應(yīng)用于胃食管返流 病、消化性潰瘍等酸相關(guān)性疾病的治療，療效較好?，F(xiàn)有的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑和泮 托拉挫，埃索美拉挫（Esomeprazole)為奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，起效快、抑酸效果更好。
[0003] 埃索美拉唑的作用機(jī)制與奧美拉唑相同，即在酸性條件下質(zhì)子化，埃索美拉唑轉(zhuǎn) 變?yōu)榫哂幸种艸+/K+ -ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速與H+/K+ -ATP酶上半胱氨酸的 巰基結(jié)合形成二硫鍵，從而使酶失活，特異性抑制胃壁細(xì)胞內(nèi)的H+/K+ -ATP酶活性從而抑 制胃酸分泌。
[0004] 目前，埃索美拉唑鈉的合成主要有兩種方法，手性拆分奧美拉唑和不對稱合成。
[0005] 在工業(yè)上，就原子經(jīng)濟(jì)性和綠色化學(xué)的角度來說，不對稱催化合成方法更佳，是工 業(yè)生產(chǎn)發(fā)展的必然方向。
[0006] 不對稱催化合成可能產(chǎn)生的無機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)較多，所以對于不對稱合成得到 的埃索美拉唑鈉鹽的純化工藝的研究有重要意義。
[0007] 埃索美拉唑鈉的不對稱合成首先公開在W0 9427988中，其先將埃索美拉唑溶于 2_ 丁酮，再加入氫氧化鈉的水溶液和甲苯，然后再加入2- 丁酮使溶液均相澄清，攪拌過夜 析晶。溶劑使用量與埃索美拉唑粗品的比例為40ml/g，溶劑用量較大，成本較高。
[0008] W0 0389408描述了在催化劑催化下，同時(shí)在堿的存在下氧化奧美拉唑硫醚得到埃 索美拉唑的方法。其中給出了兩種埃索美拉唑鈉的純化方法，一種是用乙睛，另一種是用丙 酮-氯化鈉水溶液，這兩種方法，都沒有粗品的溶解-再析出過程，因此純化效果差。
[0009] CN 102321071公布了一種用無機(jī)堿催化生產(chǎn)埃索美拉唑鈉的方法，它采用先將埃 索美拉唑粗品溶于埃索美拉唑鈉的不良溶劑中，再向其中加入氫氧化鈉水溶液，攪拌析晶。 收率提高，但是不能完全除去無機(jī)雜質(zhì)。
[0010] CN 201110280694. 5公布了一種埃索美拉唑鈉的純化方法，該方法將埃索美拉唑 鈉鹽懸浮于熱的不良溶劑中，緩慢加入良溶劑，趁熱過濾得澄清溶液，冷卻至室溫，析出白 色固體后過濾，真空干燥即得。該方法溶劑使用量是埃索美拉唑鈉粗品的7倍以上，生產(chǎn)成 本比較高。
[0011] CN 201210496101. 3公布了一種工業(yè)化的埃索美拉唑鈉鹽的純化方法，其包括如 下步驟：將埃索美拉唑鹽加入甲醇，溶解，析出，過濾，析出物用不良溶劑加熱回流，過濾得 濾餅。只是用甲醇析晶收率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明主要針對不對稱氧化得到的埃索美拉唑鈉鹽的純化，其制備過程中加入絡(luò) 合試劑來調(diào)整構(gòu)型以達(dá)到不對稱氧化的目的。前期曾經(jīng)嘗試過將埃索美拉唑鈉鹽粗品溶于 醇類溶劑中，但是產(chǎn)品未能全溶且加熱也不能全溶，說明產(chǎn)品中可能存在溶解性較差的雜 質(zhì)，所以我們加入了過濾環(huán)節(jié)，再加入不良溶劑使產(chǎn)品析出。這樣精制的產(chǎn)品純度很高，但 是鈉含量偏低。針對上述情況，考慮可能是埃索美拉唑鈉鹽在溶劑中有分解也可能是存在 絡(luò)合物未成鹽，本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)將埃索美拉唑鈉鹽粗品加入碳酸氫鈉水溶液，攪拌充分游離 埃索美拉唑鈉，然后過濾，濾液再加溶劑攪拌析晶，過濾干燥得埃索美拉唑鈉純品，鈉含量 符合藥典要求。
[0013] 一種埃索美拉唑鈉鹽的精制方法，包括如下步驟： 第1步、將NaHCCVK溶液加入到埃索美拉唑鈉鹽粗品中，再加入溶劑，攪拌，過濾； 第2步、在第1步所得的濾液再加溶劑攪拌析晶，經(jīng)過濾得到濕品，再將濕品干燥得埃 索美拉唑鈉產(chǎn)品。
[0014] 所述的埃索美拉唑鈉鹽粗品是通過不對稱氧化制備得到的。不對稱氧化是針對手 性化合物有選擇性的氧化。
[0015] 所述的NaHC03水溶液的質(zhì)量濃度是6. 7 %。
[0016] 加入NaHCCVK溶液的重量為埃索美拉唑鈉鹽粗品重量的0. 3~0. 4倍，優(yōu)選為 0. 35 倍。
[0017] 所述的第1步中，攪拌溫度是在20~35°C，優(yōu)選24±4°C。
[0018] 所述的第1步中，攪拌的時(shí)間為4~20小時(shí)，優(yōu)選16~18小時(shí)。
[0019] 所述的第2步中，攪拌析晶溫度是在20~35°C，優(yōu)選24±4°C。
[0020] 所述的第1步和/或第2步中，溶劑是指埃索美拉唑鈉鹽的良性溶劑或者不良溶 劑中的一種或者兩種的混合；優(yōu)選為單一溶劑。良性溶劑是是指對某一物質(zhì)溶解性好的溶 劑，具體到本申請中，所述良性溶劑選自甲醇、乙醇、水中的一種或幾種。不良溶劑是指對某 一物質(zhì)溶解性不好的溶劑，具體到本申請中，所述不良溶劑選自乙腈、乙醚、正己燒、石油醚 中的一種或幾種，有選為乙腈。
[0021] 所述的第1步和/或第2步中，溶劑是乙腈。
[0022] 所述的第1步中，溶劑的加入量是埃索美拉唑鈉鹽粗品重量的1~3倍。
[0023] 所述的第2步中，溶劑的加入量是埃索美拉唑鈉鹽粗品重量的20~35倍。
[0024] 本發(fā)明的有益效果在于， 本發(fā)明得到的埃索美拉唑鈉鹽，ee值可達(dá)99. 9%，含量可達(dá)99. 5%以上，單個(gè)雜質(zhì)小于 0. 1%，鈉含量為98~102%。
[0025]
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面通過【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。但本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理 解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體技 術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試 劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0027] 以下實(shí)施例中的埃索美拉唑鈉鹽HPLC檢驗(yàn)條件： 固定相：C18柱 流動相：磷酸鹽-乙腈緩沖液（1. 4g/L磷酸氫二鈉水溶液，磷酸調(diào)pH至7. 6) (73:27) 檢測波長：280nm 流速：lml/min 進(jìn)樣量：20 y 1 測定方法：取埃索美拉唑鈉，加流動相溶解并稀釋制成濃度約為0.2mg/ml的溶液，精 密量取該溶液20 y 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，保留時(shí)間為主峰4倍，按面積歸一化法 計(jì)算雜質(zhì)的含量。
[0028] 實(shí)施例1 取埃索美拉唑鈉粗品10克，分別加入6. 7% NaHC03水溶液3、3. 5、4克，攪拌15~20 分鐘，加入乙腈20克，在20°C條件下攪拌16小時(shí)，過濾，濾餅用乙腈洗滌1次，濾液攪拌條 件下再加280g乙腈，在20°C攪拌析晶6小時(shí)