本發(fā)明屬于化學合成
技術領域：
，具體涉及一種拉帕替尼中間體2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽的制備方法。
背景技術：
：2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽，是抗癌藥拉帕替尼的重要中間體。英文名為2-(methylsulfonyl)-ethanaminehydrochloride，cas號為104458-24-4，分子式為c3h10clno2s，結構式為：目前，文獻報道的2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽的合成過程，主要有以下幾種：專利us20020026052a1及專利wo2001072711a1報道了以甲砜基乙腈為起始原料，通過三氟化硼-甲硫醚體系進行還原反應制備2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽。該合成方法的原料甲砜基乙腈市場上無銷售，且合成方法復雜，生產(chǎn)成本高。同時該合成方法還采用三氟化硼作為還原劑，不易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。專利wo2008024439a3報道了以2-甲硫基乙胺為原料，經(jīng)boc保護氨基、氧化、脫保護、成鹽得到2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽。該路線總收率高，反應條件溫和，可以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。但是由于引入保護基boc，延長了反應步驟，同時也增加了三廢處理的難度，增加了環(huán)保的壓力。季興等報道了一種拉帕替尼的合成方法(季興,王武偉,許貫虹,等.拉帕替尼的合成方法[j].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(11):801-804)。該方法中，以2-甲硫基乙醇為起始原料，通過甲磺酰氯活化羥基，再與鄰苯二甲酰亞胺反應，再經(jīng)氧化，脫保護制備2-甲砜基乙醇，它可以進一步制備2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽。該路線步驟復雜，環(huán)保壓力同樣巨大。隨著拉帕替尼原料藥需求量的逐年增長，2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽的需求量也在不斷提升，開發(fā)一種低成本、高收率、環(huán)保的2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽的合成方法成為我們新的研究課題。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明通過反復試驗，不斷摸索，找到了一種操作簡便、對環(huán)境污染少、產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高、成本低，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)的2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽的制備方法。該方法以簡單易得、價格便宜的2-氯乙胺鹽酸鹽和甲硫醇鈉為起始原料，在堿性條件下，通過雙分子取代反應制備2-甲硫基乙胺，再以水為溶劑，加入鹽酸成鹽后，直接用過氧化氫氧化得到2-甲砜基乙胺鹽酸鹽。本發(fā)明的技術方案是：一種拉帕替尼中間體2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽的制備方法，其特征是，以2-氯乙胺鹽酸鹽(化合物2)為起始原料，在堿性條件下，與甲硫醇鈉通過雙分子取代反應制備2-甲硫基乙胺(化合物3)；然后再以水為溶劑，加入鹽酸成鹽后，直接用過氧化氫氧化得到2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽(化合物1)。其合成路線如下所示。具體包括以下步驟：1)2-(甲硫基)乙胺的合成將2-氯乙胺鹽酸鹽溶解在水中，在0～5℃溫度下加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至12以上；然后在0～5℃溫度下滴加甲硫醇鈉水溶液，滴畢，室溫反應10～12小時；反應液經(jīng)萃取、水洗、干燥、蒸餾回收溶劑后，剩余油狀物常壓蒸餾，收集146～148℃餾分，得到2-(甲硫基)乙胺；2)2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽的合成將2-(甲硫基)乙胺溶解在水中，加入濃鹽酸調(diào)ph值至3～4，然后在25～30℃下滴加過氧化氫溶液，滴畢，保持25～30℃反應8～12小時，反應液減壓蒸除溶劑，再加入有機溶劑精制，得到2-(甲基亞砜基)乙胺鹽酸鹽。優(yōu)選的，所述步驟1)中2-氯乙胺鹽酸鹽和甲硫醇鈉的摩爾比為1：1.0～1.2。優(yōu)選的，所述步驟2)中將2-(甲硫基)乙胺與過氧化氫的摩爾比為1：2.0～2.5。優(yōu)選的，所述步驟1)中甲硫醇鈉水溶液的質(zhì)量百分比濃度為15～30％，更優(yōu)選為20％；甲硫醇鈉滴加時間優(yōu)選為0.5～1h。優(yōu)選的，所述步驟1)中氫氧化鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為15～50％，更優(yōu)選為30％。優(yōu)選的，所述步驟2)中過氧化氫溶液的質(zhì)量百分比濃度為20～50％，更優(yōu)選30％。滴加時間優(yōu)選為1～1.5h。所述步驟2)中，精制用有機溶劑為乙醇、異丙醚、丙酮、正己烷、環(huán)己烷中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇。本發(fā)明的有益效果是：1)化合物3的合成直接采用簡單易得且價格低廉的2-氯乙胺鹽酸鹽與甲硫醇鈉，以水為介質(zhì)反應，通過萃取、蒸餾得到高純度的化合物3，該步驟三廢少且易處理、收率高，反應條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)；2)本發(fā)明在化合物1的制備過程中，以化合物3直接成鹽酸鹽，降低氨基的電荷密度，然后通過過氧化氫的氧化直接一步得到2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽。減少了氨基保護及脫保護的工藝過程，簡化了工藝，同時也減少了引入保護基所引起的對環(huán)境的污染及危害；3)本發(fā)明在制備化合物1的氧化步驟，直接采用過氧化氫作為氧化劑，副產(chǎn)物為水。反應完畢直接蒸干溶劑，加入有機溶劑析晶，產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，該步驟對環(huán)境友好，三廢少、副反應少，適合工業(yè)化生產(chǎn)?？傊?，本發(fā)明的合成路線短，原料簡單易得，以水為溶劑，反應條件溫和，后處理簡單，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高。該方法三廢少，環(huán)境友好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式下面結合具體實施例對本發(fā)明作更進一步的說明，以便本領域的技術人員更了解本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。實例11)2-(甲硫基)乙胺的合成在裝有機械攪拌的2000ml三口瓶中，加入2-氯乙胺鹽酸鹽(116g，1mol)及240ml水，攪拌至溶解，冰鹽浴降溫至0～5℃，保持溫度0～5℃，滴加30％的氫氧化鈉溶液(150g，1.12mol)，加畢，繼續(xù)攪拌反應30min，反應液ph值大于12。保持反應溫度0～5℃，滴加20％甲硫醇鈉溶液(380g，1.1mol)，0.5～1h滴畢，保持室溫反應10～12小時，反應完畢，采用二氯甲烷300ml×3萃取，有機層用1000ml水分兩次水洗，無水硫酸鎂干燥。常壓回收溶劑后，繼續(xù)蒸餾，收集146～148℃餾分，得到2-(甲硫基)乙胺，作為有胺的氣味的無色液體85.4g，收率93.7％。2)2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽的合成2000ml三口瓶中，加入2-(甲硫基)乙胺(91g，1mol)及500ml水，用37％的濃鹽酸調(diào)ph至3～4，保持溫度25～30℃，滴加30％過氧化氫溶液(240g，2.1mol)，1～1.5h滴畢，保持25～30℃反應10小時，減壓蒸除溶劑，剩余物加入500ml乙醇，析出白色固體，過濾，乙醇洗，60℃減壓干燥得151.2g，為2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽，收率94.8％，產(chǎn)品的純度99.8％(gc法)。實例2實例1的步驟2)分別采用丙酮、正己烷、環(huán)己烷、丙酮與正己烷的1:1混合溶劑以及異丙醚為精制溶劑代替乙醇進行精制，產(chǎn)品純度、收率列表如下：表1產(chǎn)品純度及收率溶劑產(chǎn)品純度(gc法)產(chǎn)品收率丙酮99.7％83.3％正己烷99.8％85.5％環(huán)己烷99.6％87.3％丙酮/正己烷＝1:199.7％88.6％異丙醚99.8％82.0％實例31)2-(甲硫基)乙胺的合成在裝有機械攪拌的2000ml三口瓶中，加入2-氯乙胺鹽酸鹽(116g，1mol)及250ml水，攪拌至溶解，冰鹽浴降溫至0～5℃，保持溫度0～5℃，滴加30％的氫氧化鈉溶液(160g，1.20mol)，加畢，繼續(xù)攪拌反應30min，反應液ph值大于12。保持反應溫度0～5℃，滴加20％甲硫醇鈉溶液(380g，1.1mol)，40min滴畢，保持室溫反應10小時，反應完畢，采用二氯甲烷300ml×3萃取，有機層用1000ml水分兩次水洗，無水硫酸鎂干燥。常壓回收溶劑后，繼續(xù)蒸餾，收集146～148℃餾分，得到2-(甲硫基)乙胺，作為有胺的氣味的無色液體85.8g，收率94.2％。2)2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽的合成2000ml三口瓶中，加入2-(甲硫基)乙胺(91g，1mol)及500ml水，用37％的濃鹽酸調(diào)ph至3～4，保持溫度25～30℃，滴加30％過氧化氫溶液(250g，2.2mol)，1.5h滴畢，保持25～30℃反應10小時，減壓蒸除溶劑，剩余物加入500ml乙醇，析出白色固體，過濾，乙醇洗，60℃減壓干燥得150.4g，為2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽，收率94.3％。產(chǎn)品的純度99.9％(gc法)。實例41)2-(甲硫基)乙胺的合成在裝有機械攪拌的2000ml三口瓶中，加入2-氯乙胺鹽酸鹽(116g，1mol)及220ml水，攪拌至溶解，冰鹽浴降溫至0～5℃，保持溫度0～5℃，滴加30％的氫氧化鈉溶液(136g，1.02mol)，加畢，繼續(xù)攪拌反應30min，反應液ph值大于12。保持反應溫度0～5℃，滴加20％甲硫醇鈉溶液(360g，1.05mol)，50min滴畢，保持室溫反應10小時，反應完畢，采用二氯甲烷300ml×3萃取，有機層用1000ml水分兩次水洗，無水硫酸鎂干燥。常壓回收溶劑后，繼續(xù)蒸餾，收集146～148℃餾分，得到2-(甲硫基)乙胺，作為有胺的氣味的無色液體85.2g，收率93.5％。2)2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽的合成2000ml三口瓶中，加入2-(甲硫基)乙胺(91g，1mol)及500ml水，用37％的濃鹽酸調(diào)ph至3～4，保持溫度25～30℃，滴加30％過氧化氫溶液(238g，2.08mol)，1h滴畢，保持25～30℃反應10小時，減壓蒸除溶劑，剩余物加入500ml乙醇，析出白色固體，過濾，乙醇洗，60℃減壓干燥得150.8g，為2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽，收率94.5％。產(chǎn)品的純度99.8％(gc法)。當前第1頁12