一種取代的吡咯烷羧酸酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種取代的吡咯烷羧酸酯類化合物 及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD)是肺病中常見疾病。哮喘是由多種細(xì)胞特別是 肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥；在易感者中此種炎癥可引起 反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀。全球哮喘疾病患者約3億人，中國哮喘患者約 3000萬。近些年，哮喘發(fā)病率逐年上升，北京、上海兩地哮喘發(fā)病率十年間上升了 116. 5%。 在1990年的時候，全國兒童哮喘發(fā)病率在0. 91 %，目前上升到4. 5%，甚至在有些發(fā)達(dá)國家 發(fā)病率能夠達(dá)到百分之十幾到三十。慢性阻塞性肺疾?。–OPD)常見癥狀為長期咳嗽、咳 痰，喘息、胸悶，活動后呼吸困難，疾病急性發(fā)作時或疾病進(jìn)入晚期、嚴(yán)重階段，患者靜息狀 態(tài)下即可能出現(xiàn)呼吸困難。COPD目前居全球死亡原因的第4位?；疾∪藬?shù)逐年增多，死亡 率升高，形成嚴(yán)重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為影響人類健康的重要的公共衛(wèi)生問題。我40 歲以上人群COro患病率為9-14%。
[0003] 上述疾病通常采用支氣管擴(kuò)張藥物來治療，一類為由P2受體（腎上腺素受體）激 動劑組成，如沙丁胺醇、福莫特羅和沙美特羅等；另一類為由M受體（毒蕈堿受體）拮抗劑 組成，如異丙托胺、噻托銨等。
[0004] (6-腎上腺素能受體屬G-蛋白耦聯(lián)受體超家族，分為三個亞型，8卩P1-P 3。放射 自顯影技術(shù)證實(shí)P 2在肺臟廣泛分布，不僅存在于氣道平滑肌細(xì)胞膜上，也存在于其它肺組 織細(xì)胞如粘膜上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、II型肺泡上皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞等細(xì)胞膜。在平滑 肌細(xì)胞上的分布密度隨著氣道分級而逐漸增高，是擴(kuò)張支氣管的主要受體。P 2受體的經(jīng)典 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑即cAMP依賴途徑，或者通過cAMP非依賴途徑即激活鈣活化鉀離子通道，使平 滑肌細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，細(xì)胞膜電位呈超激化狀態(tài)，從而舒張平滑肌。
[0005] M受體與P -受體同屬G-蛋白耦聯(lián)受體超家族，有5個亞型即M1-M5，其中僅M1-M 3 受體分布在人和大多數(shù)動物的肺內(nèi)。分布在平滑肌細(xì)胞膜上的％受體的密度隨氣道的分 級而逐漸降低，其興奮能收縮平滑肌。通過抑制或刺激M 3受體可以控制由副交感神經(jīng)節(jié)后 纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞所在器官的平滑肌收縮和腺體分泌。M3受體拮抗劑為臨床上治療 coro持續(xù)癥狀患者的一線藥物。
[0006] 選擇性P 2受體激動劑和M 3受體拮抗劑是目前臨床應(yīng)用最廣、種類最多的支氣管 解痙劑，尤其是吸入劑型已廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD)急性發(fā)作 的治療，可有效地緩解疾病的急性癥狀。Hughes A.D.等人設(shè)計(jì)了一系列具有02受體激動 劑與M3受體拮抗劑雙重藥理作用藥物分子來治療哮喘和C0PD，由此充分發(fā)揮兩種藥理作用 的協(xié)同互補(bǔ)的藥效作用，有可能得到"1+1 = 3"的互相促進(jìn)效果。初步的研究表明，有些雙 重藥理作用分子的藥效遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單作用分子的作用結(jié)果，然而并非所有具有P 2受體激動 劑與M3受體拮抗劑雙重藥理作用藥物分子都具有這種高藥效作用。
[0007] 因此，提供全新的同時具有P2受體激動劑活性與M3受體拮抗劑活性的高藥效化 合物，可以為患者提供更多的藥物選擇，降低哮喘和coro治療成本，而且這些化合物通過 兩種獨(dú)立作用模式提供支氣管擴(kuò)張同時具有單一分子藥物代謝動力學(xué)，這要比同時服用選 擇性P 2受體激動劑和M 3受體拮抗劑藥物更加方便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種取代的吡咯烷羧酸酯類化合物及其制備方 法和應(yīng)用，使得所述化合物同時具有P 2受體激動劑與M3受體拮抗劑雙重藥理作用，并表現(xiàn) 出高于單作用分子的藥效，能夠應(yīng)用于哮喘和COPD的治療中。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0010] -種式1所示結(jié)構(gòu)的取代的吡咯烷羧酸酯類化合物：
[0011]
1234567 或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué) 上可接受的鹽或它的前藥； 2 其中，&選自氫、C「C1Q的直鏈烷基，R 2選自苯基、C3-C1。的環(huán)烷基。 3 作為優(yōu)選，R1為氫、甲基或乙基。在本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】中也可以選自丙基、丁 基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。 4 作為優(yōu)選，札為對位取代基。 5 作為優(yōu)選，R2為苯基、環(huán)己烷基或環(huán)戊烷基。在本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】中也可以選 自環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)庚烷基、環(huán)辛烷基、環(huán)壬烷基、環(huán)癸烷基。 6 作為優(yōu)選，所述化合物具有以下其中之一的結(jié)構(gòu)： 7


[0021] 在對M受體亞型選擇性作用以及0受體亞型選擇性作用研究中，本發(fā)明所述化合 物具有對％受體亞型的選擇性和對P 2受體亞型選擇性。并且，在小鼠試驗(yàn)中，本發(fā)明所述 化合物止喘作用的m)5。相比現(xiàn)有具有P 2受體激動劑活性的沙丁胺醇的ED 5。，是其5-10倍， 同時與具有M3受體拮抗劑活性的藥物格隆溴銨相比活性略好或相當(dāng)，表明本發(fā)明所述化合 物具有極佳的藥效，能夠用來治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病等肺病中。
[0022] 基于上述技術(shù)效果，本發(fā)明提供了本發(fā)明任意一項(xiàng)技術(shù)方案所述化合物在制備治 療肺病藥物中的應(yīng)用。作為優(yōu)選，所述肺病為哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
[0023] 此外，本發(fā)明基于應(yīng)用領(lǐng)域，還提供了一種醫(yī)藥組合物，包含有效量的本發(fā)明任意 一項(xiàng)技術(shù)方案所述化合物以及藥學(xué)上可接受的輔料或活性物質(zhì)，所述藥學(xué)上可接受的活性 物質(zhì)為與本發(fā)明任意一項(xiàng)技術(shù)方案所述化合物不產(chǎn)生拮抗作用的具有活性的化合物或組 合物。
[0024] 作為優(yōu)選，所述醫(yī)藥組合物為口服制劑或噴霧劑型，但是同時也可以制成本領(lǐng)域 其他常用劑型。
[0025] 同時，本發(fā)明還提供了所述化合物的制備方法，包括：
[0026] 式2所示化合物與（4' -羥基-3' -羥甲基）苯基-(2-羥基-4-溴代）丁烷發(fā)生 取代反應(yīng)生成式1所示化合物；
[0028] 其中，&選自氫、C「C1Q的直鏈烷基，R2選自苯基、C 3-C1。的環(huán)烷基。
[0029] 本發(fā)明所述式2化合物以及（4'_羥基_3'_羥甲基）苯基-(2-羥基-4-溴代） 丁烷均可按照本領(lǐng)域已報(bào)道的合成方法合成獲得，相關(guān)文獻(xiàn)參見Antonio Mete, Keith Bowers,Eric Chevalier, David K. Donald, Helen Edwards, Katherine J. Escott, Rhonan FordjKen Grime, Ian MillichipjBarry TeobaldjVince Russell，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 21(2011)7440 - 7446；
[0030] Anqiu Liu，Ling Huang, Zhiren Wang, Zonghua Luo, Fei Mao, Wenjun Shan，Jiaxing Xie，Kefang Lai，Xingshu Li，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23(2013) 1548 - 1552；
[0031 ] 作為優(yōu)選，所述制備方法包括：
[0032] 式2所示化合物與過量（4' -羥基-3' -羥甲基）苯基-(2-羥基-4-溴代）丁烷 于乙腈溶劑中攪拌回流反應(yīng)，薄層層析檢測反應(yīng)達(dá)到平衡，冷卻至室溫，蒸去溶劑，殘留物 用乙酸乙酯洗滌，乙醇重結(jié)晶，得到式1所示化合物。
[0033] 由以上技術(shù)方案可知，本發(fā)明提供了一種取代的吡咯烷羧酸酯類化合物，其是一 種全新的具有P 2受體激動劑與M 3受體拮抗劑雙重藥理作用藥物分子，依靠兩種藥理的協(xié) 同作用，其藥效遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單作用分子的作用結(jié)果，可以應(yīng)用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾 病等肺病中。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 本發(fā)明公開了一種取代的吡咯烷羧酸酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用，本領(lǐng)域技 術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和 改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明所述化合 物及其制備方法和應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明 內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用 本發(fā)明技術(shù)。
[0035] 本發(fā)明所述化合物制備方法中的原料均可以通過市售獲得。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn) 一步闡述