一種基于離子液體系的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化學合成方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種新的基于離子液體系的高得率、高純度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化學合成方法。
【背景技術】
[0002]近年來，我國食品安全事件頻發(fā)，尤其是2008年“三聚氰胺”事件以及2011年“瘦肉精”事件等重大食品安全事件的發(fā)生，給國家形象帶來負面影響，給食品行業(yè)造成嚴重的經(jīng)濟損失，給廣大人民群眾身體健康和生命安全帶來威脅，引起了國家領導人和人民群眾的高度關注。因此，為保障食品質量和安全，國家加大了對獸藥殘留、農(nóng)藥殘留、非法添加物等食品安全危害因子的檢測力度。
[0003]喹乙醇是一種具有抗菌促生長作用的獸藥，由于其過量會在動物體內殘留，具有明顯的蓄積毒性和DNA損傷等毒副作用，歐盟于1999年禁止在食品源動物養(yǎng)殖過程中使用該藥作促生長添加劑，我國于2001年和2005年分別規(guī)定喹乙醇禁用于家禽、水產(chǎn)和體重超過35 kg豬的養(yǎng)殖。喹乙醇本身不穩(wěn)定，在動物體內會發(fā)生代謝而無法直接檢測，其代謝產(chǎn)物3-甲基-喹噁啉-2-羧酸是世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國糧食與農(nóng)業(yè)組織食品添加劑聯(lián)合專家委員會認定的喹乙醇殘留標識物，2014年3月I日起我國將3-甲基-喹噁啉-2-羧酸列為必檢項目(檢測限為I ng/mL)。因此，開展3-甲基-喹噁啉-2-羧酸合成研究對于其半抗原合成、抗體制備以及快速檢測具有重要的現(xiàn)實意義和應用價值。
[0004]此前，本發(fā)明申請人基于吸電子誘導效應促進喹噁啉-1，4- 二氧化物脫氧還原的機理進行創(chuàng)新，以喹乙醇為原料、乙醇水溶液為脫氧反應溶劑介質，經(jīng)低亞硫酸鈉脫氧、氫氧化鈉水解兩步反應成功合成了 3-甲基-喹噁啉-2-羧酸，并申請了國家發(fā)明專利(一種3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效化學合成方法，專利申請?zhí)?201310660750.7)。
[0005]本發(fā)明的核心是基于離子液體的溶劑特性和催化劑特性進行創(chuàng)新。離子液體是由特定的體積相對較大的有機陽離子和體積相對較小的無機陰離子構成的、在室溫或近于室溫下呈液態(tài)的物質，與傳統(tǒng)的有機溶劑和電解質相比，離子液體具有以下突出優(yōu)點:(I)離子液體幾乎沒有蒸氣壓、不揮發(fā)，具有作為環(huán)境友好的綠色溶劑的潛力；(2)可通過陰陽離子的設計，調節(jié)離子液體對無機化合物、有機化合物及聚合物的溶解性；(3)由于具有高極性和能溶解有機化合物及無機化合物的特性，已經(jīng)有一些離子液體被作為催化劑用于有機合成；(4)由于離子液體不會形成恒沸系，有利于分離純化后重復使用，可降低成本和減少對環(huán)境的污染?；谝陨蟽?yōu)點，離子液體作為溶劑和催化劑等方面的應用研究，正在世界范圍內迅速開展。
[0006]因此，本發(fā)明以鄰苯二胺和α -鹵代-酮酯為原料，采用離子液體作為溶劑體系和催化劑，經(jīng)環(huán)化和水解兩步反應，自主研發(fā)了一種新的高得率、高純度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化學合成方法。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種新的基于離子液體系的高得率、高純度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化學合成方法，滿足研究和應用需求。
[0008]本發(fā)明的技術方案:
一種新的基于離子液體系的高得率、高純度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化學合成方法(合成路徑如附圖1)，其步驟如下:
(I)環(huán)化反應(機理如附圖2):以鄰苯二胺和α -鹵代-β -酮酯為原料，以離子液體為溶劑和催化劑，在室溫條件、磁力攪拌下反應適當時間(用TLC指示反應終點)。反應終止后用乙醚萃取反應液，收集有機相，旋蒸濃縮后過層析柱(洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚=1:3~1:10)，洗脫液經(jīng)旋蒸得到目標中間產(chǎn)物。萃取后剩下的離子液體通過真空干燥進行活化，使其可重復使用。
[0009]注:
①α -鹵代-β -酮酯為2-氟乙酰乙酸甲酯(CAS:80171-29-5),2-氟乙酰乙酸乙酯(CAS:1522-41-4),2-氟乙酰乙酸苯甲酯(CAS:139101-19-2),2-氯乙酰乙酸甲酯(CAS:4755-81-1)、2_氯乙酰乙酸乙酯(CAS:609-15_4)、2-氯乙酰乙酸正丙酯(CAS:104517-64-8 )、2-氯乙酰乙酸異丙酯(CAS: 70697-72-2 )、2-氯乙酰乙酸正丁酯(CAS:90089-91-1),2-氯乙酰乙酸異丁酯(CAS:85153-47-5),2-氯乙酰乙酸苯甲酯(CAS:104517-65-9)、2_溴乙酰乙酸甲酯(CAS:3600-18_8)、2-溴乙酰乙酸乙酯(CAS:609-13-2),2-溴乙酰乙酸苯甲酯(CAS:362610-29-5)、2-碘乙酰乙酸甲酯(CAS:1017883-28_1)、2-碘乙酰乙酸乙酯(CAS:104790-31-5)或2-碘乙酰乙酸苯甲酯(CAS: 1017883-41-8)。
[0010]②離子液體為[MIM][PF6]、[EMIM] [PF6]、[PM頂][PF6]、[BMIM] [PF6]、[MIM][SbF6]、[EMIM] [SbF6]、[PMIM] [SbF6]、[BMIM] [SbF6]、[MIM] [BF4]、[EMIM] [BF4]、[PMIM] [BF4]或[BM頂][BF4]。
[0011]③目標中間產(chǎn)物為3-甲基-喹噁啉-2-甲酸甲酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸乙酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸正丙酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸異丙酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸正丁酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸異丁酯或3-甲基-喹噁啉-2-甲酸苯甲酯。
[0012](2)水解反應:以上述得到的中間產(chǎn)物為原料，添加5%_20%的氫氧化鈉水溶液，加熱、攪拌下水解1-6小時，反應完畢后反應液冷卻至室溫，用鹽酸溶液調節(jié)pH值(pH為1-7)。然后用二氯甲烷萃取反應液，收集有機相，加入無水硫酸鈉進行干燥，通過旋蒸得到的粗品再用乙酸乙酯(或甲醇)重結晶，得到類白色晶體。
[0013](3)上述類白色晶體進行高效液相色譜測定，高效液相色譜條件為:色譜柱:C18反相柱，250 mm X 4.6 μπι(內徑)，粒徑5 μπι;流動相:1%甲酸水溶液+乙腈(75+25);流速:0.5 mL/min ;檢測波長:320 nm ;進樣量:20 yL ;柱溫:30 °C。色譜圖顯示只有I個主峰，無雜質峰，證明其為純物質，純度非常高。
[0014](4)對上述類白色晶體進行質譜和核磁共振鑒定，質譜條件:電噴霧電離，負離子化模式；干燥氣溫度:350 0C ;干燥氣流速:8.00 L/min ;毛細管出口電壓:-88.5 V ;毛細管入口電壓:-20.3 V ;掃描范圍:m/z為50-500ο核磁共振條件=1H NMR:溶劑=DMSO ;共振頻率:300.13 MHZ。通過高效液相色譜-質譜聯(lián)用鑒定以及核磁共振鑒定，確定上述類白色晶體為目標產(chǎn)物3-甲基-喹噁啉-2-羧酸。
[0015]本發(fā)明具有以下優(yōu)點:
1、產(chǎn)物得率和純度高:本發(fā)明采用離子液體作為溶劑體系和催化劑，充分保證環(huán)化反應的發(fā)生和產(chǎn)物的唯一性，從而獲得高得率、高純度的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸。
[0016]2、操作簡單，反應時間短:本發(fā)明僅需環(huán)化和水解兩步反應，采用磁力攪拌器、旋轉蒸發(fā)儀等實驗室常見設備，操作方法非常簡單。同時，環(huán)化反應僅需40-90 min，與3-甲基-喹噁啉-2-羧酸其他合成方法需要好幾個小時相比，縮短了反