一種德拉沙星的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種德拉沙星的精制方法，包括：(a)將德拉沙星溶于C3?C4烷酮與水的混合溶劑中；(b)加入活性炭脫色；(c)過濾，濾液攪拌析晶；(d)過濾，濾餅干燥即得高純度德拉沙星。該方法重復(fù)性好、操作簡便，產(chǎn)物收率、純度高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種德拉沙星的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種德拉沙星的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 德拉沙星(Delaf loxacin)的化學(xué)名稱為1_(6_氛基_3，5_二氣-2_P比啶基)_8_氣-6_氟-7-(3-羥基-1-氮雜-1-環(huán)丁烷基)-4_氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸，該化合物具有如下 結(jié)構(gòu)：
[0004] 德拉沙星是由日本涌永制藥有限公司研制的一種全新結(jié)構(gòu)的氟喹諾酮類化合物 (編號:WQ-3034)，隨后美國Abbott公司獲得其開發(fā)許可(編號:ABT-492)，現(xiàn)由Rib-X公司進 行m期臨床試驗。
[0005] 德拉沙星是新一代廣譜氟喹諾酮抗菌素，與其他喹酮類抗菌劑相比，對革蘭氏陽 性菌更有效，特別是對其他喹諾酮類抗菌劑耐藥的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)。 美國FDA首次公開宣布，將德拉沙星指定為具有治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 (ABSSSI)和后天獲得性肺炎(CABP)的資格用藥。
[0006] 中國專利申請CN96198104.0、CN200980138280 .X、CN201310021838.4、 CN201410068991.7公開了德拉沙星的制備方法，但現(xiàn)有方法制得的產(chǎn)品的純度及單個雜質(zhì) 的含量均不符合藥用要求。
[0007] 中國專利申請CN201310124425.9公開了一種德拉沙星的精制方法，盡管該方法 可以得到純度相對較高的產(chǎn)品，但精制所用溶劑為二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等高沸點的二類溶劑，容易在產(chǎn)品中殘留。
[0008] 德拉沙星純度及雜質(zhì)（<0.1%)滿足藥用標(biāo)準(zhǔn)，其與葡甲胺成鹽所制得的原料藥 才能有更高的質(zhì)量。因此，開發(fā)一種重復(fù)性好、操作簡便、產(chǎn)物收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的德 拉沙星的精制方法具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明人開發(fā)了一種德拉沙星的精制方法，該方法重復(fù)性好、操作簡便、產(chǎn)物收率 和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種適于產(chǎn)業(yè)化的德拉沙星的精制方法。
[0011] 在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供一種德拉沙星的精制方法，該方法包括如下 步驟：
[0012] (a)將德拉沙星溶于C3-C4烷酮與水的混合溶劑中，溶解溫度為60_80°C ;
[0013 ](b)向步驟(a)得到的溶液中加入活性炭，60-80 °C下攪拌20-30分鐘；
[0014] (c)趁熱過濾步驟(b)中攪拌后的混合物，所得濾液降溫并保溫攪拌析晶；
[0015] (d)過濾步驟(c)攪拌析晶后的混合物，所得濾餅于40_60°C下真空干燥，得到德拉 沙星。
[0016] 在本發(fā)明的實施方案中，作為起始原料的德拉沙星可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法來 制備，比如 CN96198104.0。
[0017] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星的精制方法，其中， 在步驟(a)中，1克的德拉沙星溶于25-55ml，優(yōu)選地溶于35-45ml的C3-C4烷酮與水的混合溶 劑中。
[0018] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星的精制方法，其中， 在步驟(a)中，所述C3-C4烷酮為丙酮、或丁酮或者兩者的混合物。
[0019] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星的精制方法，其中， 所述步驟(a)中C3-C4烷酮與水的混合溶劑中C3-C4烷酮與水的體積比為2:1-10:1，優(yōu)選為 4:1-8:1，更優(yōu)為 5:1-7:1。
[0020] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星的精制方法，其中， 所述步驟(b)中活性炭的用量為0.01-0. lg/lg德拉沙星，優(yōu)選為0.03-0.08g/lg德拉沙星， 更優(yōu)為0.04-0.06g/lg德拉沙星，這里，所述德拉沙星的重量是以起始原料計算的。
[0021] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星的精制方法，其中， 所述步驟(c)中濾液降溫并保溫攪拌析晶的溫度為-10至20°C，優(yōu)選為-5至10°C，更優(yōu)為0至 5。。。
[0022] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星的精制方法，其中， 所述步驟(c)濾液降溫并保溫攪拌析晶的時間為2-24小時，優(yōu)選為4-12小時，更優(yōu)為6-10小 時。
[0023] 另一方面，本發(fā)明還提供了一種德拉沙星葡甲胺的制備方法，包括：
[0024] (a)將德拉沙星溶于C3-C4烷酮與水的混合溶劑中，溶解溫度為60_80°C ;
[0025] (b)向步驟(a)得到的溶液中加入活性炭，60-80 °C下攪拌20-30分鐘；
[0026] (c)趁熱過濾步驟(b)中攪拌后的混合物，所得濾液降溫并保溫攪拌析晶；
[0027] (d)過濾步驟(c)攪拌析晶后的混合物，所得濾餅于40_60°C下真空干燥，得到德拉 沙星；
[0028] (e)將步驟（d)得到的德拉沙星與葡甲胺在水中加熱至45_55°C，攪拌至澄清，過 濾，濾液降至室溫，類白色固體析出；
[0029] (f)過濾，乙醇洗滌，干燥，得到德拉沙星葡甲胺。
[0030]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明上述方法制得的德拉沙星或德拉沙星葡甲胺具有99%以 上的色譜純度，單雜小于0.1%，符合藥用要求。
[0031]因此，本發(fā)明提供了一種德拉沙星的精制方法，該方法具有重復(fù)性好、操作簡便、 產(chǎn)物收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0032]下面通過實施例來進一步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是:本發(fā)明的實施例中的 方法僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下 對本發(fā)明的簡單改進均屬本發(fā)明要求保護的范圍。
[0033]在以下制備本德拉沙星時，使用的德拉沙星可以采用中國專利CN96198104.0的方 法來制備，并且可使用純化方法使其色譜純度大于98%，以便用于接下來純化和結(jié)晶。
[0034]本發(fā)明中，德拉沙星有關(guān)物質(zhì)化學(xué)純度分析方法如下：
[0035]有關(guān)物質(zhì)HPLC檢測方法：
[0036]固定相:C18 柱(4.6X250mmX5iim)
[0037] 流動相:磷酸鹽緩沖液(0.01!11〇1/1磷酸氫二鉀溶液調(diào)?11=7.0)-乙腈(65 :35)
[0038] 檢測波長：285nm
[0039] 流速：1.0ml/min
[0040] 進樣量:10yl
[0041 ]測定:取本品適量，加流動相使溶解并稀釋成每lml中約含0.5mg的溶液，作為供試 品溶液。照高效液相色譜法測定，取對照溶液l〇yl注入液相色譜儀，按面積歸一化法，記錄 色譜圖。
[0042]實施例1德拉沙星的制備
[0043] 將10g德拉沙星于170ml丙酮和80ml水中，60°C下攪拌至溶解。加入0. lg活性炭，60 °C下攪拌20分鐘。趁熱過濾，濾液降溫至-10°C并保溫攪拌析晶2h。過濾，濾餅于40°C下真空 干燥，得淡黃色固體8.5g，收率85 %，色譜純度99.75 %，最大單雜0.07 %。
[0044]實施例2德拉沙星的制備
[0045] 將10g德拉沙星于500ml丙酮和50ml水中，80 °C下攪拌至溶解。加入lg活性炭，80 °C 下攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液降溫至20°C并保溫攪拌析晶24h。過濾，濾餅于60°C下真空 干燥，得淡黃色固體8.3g，收率83 %，色譜純度99.78 %，最大單雜0.08 %。
[0046]實施例3德拉沙星的制備
[0047] 將10g德拉沙星于300ml丙酮和50ml水中，70°C下攪拌至溶解。加入0.05g活性炭， 70°C下攪拌25分鐘。趁熱過濾，濾液降溫至0°C并保溫攪拌析晶12h。過濾，濾餅于50°C下真 空干燥，得淡黃色固體8.6g，收率86 %，色譜純度99.84 %，最大單雜0.06 %。
[0048]實施例4德拉沙星的制備
[0049] 將10g德拉沙星于300ml 丁酮和50ml水中，80 °C下攪拌至溶解。加入0.03g活性炭， 80°C下攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液降溫至0°C并保溫攪拌析晶10h。過濾，濾餅于50°C下真 空干燥，得淡黃色固體8.7g，收率87 %，色譜純度99.87 %，最大單雜0.07 %。
[0050]實施例5德拉沙星葡甲胺的制備
[0051 ] 將10g按照實施例1制備的德拉沙星與6.2g葡甲胺于45ml水，攪拌下加熱至50°C， 攪拌30分鐘后過濾，濾液降至室溫，持續(xù)攪拌3h，逐漸有類白色固體析出。繼續(xù)攪拌6h后過 濾，乙醇洗滌，干燥得類白色固體12.6g，收率87 %，色譜純度99.95 %，最大單雜0.02 %。 [0052 ]對比例1德拉沙星的制備(不加活性炭脫色）
[0053] 將10g德拉沙星于170ml丙酮和80ml水中，60°C下攪拌至溶解。降溫至_10°C并保溫 攪拌析晶2h。過濾，濾餅于40°C下真空干燥，得黃色固體8.6g，收率86%，色譜純度99.60 %， 最大單雜0.15%。
[0054]對比例2德拉沙星葡甲胺的制備
[0055] 將10g按照對比例1制備的德拉沙星與6.2g葡甲胺于45ml水，攪拌下加熱至50°C， 攪拌30分鐘后過濾，濾液降至室溫，持續(xù)攪拌3h，逐漸有類白色固體析出。繼續(xù)攪拌6h后過 濾，乙醇洗滌，干燥得類白色固體12.6g，收率87 %，色譜純度99.78 %，最大單雜0.09 %。 [0056] 對比例3德拉沙星的制備(按CN201310124425.9實施例1的制備方法）
[0057]將13g德拉沙星加至39ml N，N-二甲基甲酰胺，加熱至100°C攪拌溶解，緩慢分批 加入蒸餾水至剛出現(xiàn)渾濁，共約8.5ml，緩慢降至室溫，放冷析晶8小時，過濾，濾餅以乙醇洗 滌，旋干得黃色固體l〇g，收率77%，色譜純度99.45%，最大單雜0.19%。
[0058]對比例4德拉沙星葡甲胺的制備
[0059] 將10g按照對比例3制備的德拉沙星與6.2g葡甲胺于45ml水，攪拌下加熱至50°C， 攪拌30分鐘后過濾，濾液降至室溫，持續(xù)攪拌3h，逐漸有類白色固體析出。繼續(xù)攪拌6h后過 濾，乙醇洗滌，干燥得類白色固體12g，收率83 %，色譜純度99.70 %，最大單雜0.12 %。
[0060]將實施例1-5及對比例1-4制得的樣品進行各項檢測，結(jié)果見表1。
[0061 ]表1:實施例1-5及對比例1-4制得的樣品檢測結(jié)果
[0063] 由表1中的數(shù)據(jù)可知，按本發(fā)明實施例1-4制得的德拉沙星產(chǎn)品的摩爾收率在 83%-87%之間，按照對比例1、3方法制備所得的德拉沙星的收率分別為86%、77% ;按實施 例1-4制得的德拉沙星產(chǎn)品的色譜純度均>99.7%，最大單雜<0.1 %，而對比例1、3制得的 德拉沙星產(chǎn)品的色譜純度均<99.7 %，最大單雜>0.1 % ;按實施例1-4制得的德拉沙星產(chǎn) 品的性狀均為淡黃色固體，而對比例1、3制得的德拉沙星產(chǎn)品的性狀均為黃色固體。
[0064] 上述結(jié)果表明，按照實施例1-4制得的德拉沙星相比按對比例1、3制得的德拉沙 星，具有更高的色譜純度及單雜控制，更好的性狀，說明采用C3-C4烷酮和水的混合溶劑結(jié) 晶及活性炭脫色等操作工序，可以有效控制有色雜質(zhì)與有關(guān)物質(zhì)，改善產(chǎn)品性狀，提高產(chǎn)品 質(zhì)量。
[0065]按本發(fā)明實施例5制得的德拉沙星葡甲胺產(chǎn)品的摩爾收率為87%，而對比例2、4制 得的德拉沙星葡甲胺產(chǎn)品的摩爾收率分別為87%、83%;按實施例5制得的德拉沙星葡甲胺 產(chǎn)品的色譜純度為99.95，最大單雜為0.02%，而對比例2、4制得的德拉沙星葡甲胺產(chǎn)品的 色譜純度分別為99.78%、99.70%，最大單雜分別為0.09%、0.12%;按本發(fā)明實施例5與對 比例2、4制得的德拉沙星葡甲胺產(chǎn)品的性狀均為類白色固體。
[0066]上述結(jié)果表明，按照實施例5制得的德拉沙星葡甲胺相比按對比例2、4制得的德拉 沙星葡甲胺，具有更高的色譜純度及單雜控制，說明本發(fā)明方法制得的德拉沙星用于制備 德拉沙星葡甲胺原料藥的質(zhì)量更高，更加符合藥用要求，故本發(fā)明德拉沙星精制方法對實 現(xiàn)符合藥用要求的德拉沙星葡甲胺原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。
【主權(quán)項】
1. 一種德拉沙星的精制方法，包括下列步驟： (a) 將德拉沙星溶于C3-C4烷酮與水的混合溶劑中，溶解溫度為60-80°C ; (b) 向步驟(a)得到的溶液中加入活性炭，60-80 °C下攪拌20-30分鐘； (c) 趁熱過濾步驟(b)中攪拌后的混合物，所得濾液降溫并保溫攪拌析晶； (d) 過濾步驟(c)析晶后的混合物，所得濾餅于40-60°C下真空干燥，得到德拉沙星。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其中，在步驟(a)中，1克的德拉沙星溶于25-55ml的 C3-C4烷酮與水的混合溶劑中。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其中，在步驟(a)中1克的德拉沙星溶于35-45ml的 C3-C4烷酮與水的混合溶劑中。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其中，C3-C4烷酮為丙酮和/或丁酮。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其中，所述步驟(a)中所述C3-C4烷酮與水的混合溶 劑中C3-C4烷酮與水的體積比為2:1-10:1，優(yōu)選為4:1-8:1，更優(yōu)為5:1-7:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其中，所述步驟(b)中活性炭的用量為0.01-0. lg/ lg德拉沙星，優(yōu)選為0.03-0.08g/lg德拉沙星，更優(yōu)為0.04-0.06g/lg德拉沙星。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其中，所述步驟(c)中濾液降溫并保溫攪拌析晶的 溫度為-10至20°c，優(yōu)選為-5至10°C，更優(yōu)為0至5°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其中，所述步驟(c)濾液降溫并保溫攪拌析晶的時 間為2-24小時，優(yōu)選為4-12小時，更優(yōu)為6-10小時。9. 一種德拉沙星葡甲胺的制備方法，包括： (a) 將德拉沙星溶于C3-C4烷酮與水的混合溶劑中，溶解溫度為60-80°C ; (b) 向步驟(a)得到的溶液中加入活性炭，60-80 °C下攪拌20-30分鐘； (c) 趁熱過濾步驟(b)中攪拌后的混合物，所得濾液降溫并保溫攪拌析晶； (d) 過濾步驟（c)攪拌析晶后的混合物，所得濾餅于40-60°C下真空干燥，得到德拉沙 星； (e) 將步驟(d)得到的德拉沙星與葡甲胺在水中加熱至45-55Γ，攪拌至澄清，過濾，濾 液降至室溫，類白色固體析出； (f) 過濾，乙醇洗滌，干燥，得到德拉沙星葡甲胺。
【文檔編號】C07D401/14GK105968099SQ201610318394
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月12日
【發(fā)明人】袁峰泉, 陳楊楊, 趙佳, 孫曉雷, 王佩強, 申新程, 陳令武
【申請人】揚子江藥業(yè)集團有限公司