一種含有維格列汀和二甲雙胍的組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有維格列汀和二甲雙胍為活性成分的藥物組合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由于胰島素不足或胰島素細(xì)胞代謝作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白質(zhì)和 脂質(zhì)代謝紊亂的一種綜合征。隨著糖尿病患病時(shí)間的延長，身體內(nèi)的代謝紊亂如得不到控 制，可引起一系列并發(fā)癥。糖尿病已經(jīng)成為繼心腦血管、惡性腫瘤之后嚴(yán)重危害人類健康的 第三大疾病。根據(jù)病理學(xué)特點(diǎn)，糖尿病可以分為I型糖尿病和II型糖尿病。II型糖尿病為 非胰島素依賴型糖尿病，多在35-40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。II型糖尿病以 胰島素抵抗為特征，表現(xiàn)為胰島β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭，從而導(dǎo)致糖負(fù)荷后胰島素分泌不足， 以及損傷腸促胰島素對糖的反應(yīng)。
[0003] 本發(fā)明中的組合物，包含作用機(jī)理不同的兩種降糖藥，用于飲食控制及運(yùn)動仍不 能適當(dāng)控制的IJ型糖尿病治療，也用于單獨(dú)鹽酸二甲雙胍或維格列汀不能控制的II型糖 尿病治療。
[0004] 維格列汀（vildagliptin)，其化學(xué)名稱為：：1-[[ (3-羥基-1-金剛烷基）氨基] 乙?；鵠-2-氰基-(S)-四氫吡咯烷。分子式為C17H15N 302，相對分子質(zhì)量為303. 4,結(jié)構(gòu)式如 下：
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[0006] 維格列汀是一種具有選擇性、競爭性、可逆的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，其 通過與DPP-IV結(jié)合形成DPP-IV復(fù)合物而抑制二肽基肽酶的活性，在提高胰高血糖素樣多 肽-l(GLP-l)濃度、促使胰島β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的同時(shí)，降低胰高血糖素濃度，從而降低血 糖。維格列汀對體重?zé)o明顯影響，其副作用僅限于低血糖和浮腫，與安慰劑的效用相差無 幾。
[0007] 二甲雙胍（Metformin)，臨床上常用其鹽酸鹽，即鹽酸二甲雙胍，其化學(xué)名稱為1， 1-二甲基雙胍鹽酸鹽，相對分子質(zhì)量為165. 63,分子式為· HC1，結(jié)構(gòu)式如下：
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[0009] 二甲雙胍是雙胍類的降血糖藥物，是目前世界發(fā)達(dá)國家廣泛使用的唯一口服類的 抗高血糖藥物，可改善II型糖尿病患者對糖的耐受，降低基礎(chǔ)及餐后血漿葡萄糖濃度。二 甲雙胍跟磺脲類藥物的作用機(jī)制不同，在正常人及II型糖尿病患者中不產(chǎn)生低血糖反應(yīng)， 也不產(chǎn)生高胰島素血癥。二甲雙胍降血糖機(jī)制包括以下幾點(diǎn)：（1)促進(jìn)周圍組織細(xì)胞對葡 萄糖的利用；（2)抑制肝糖原異生作用，因此降低肝糖的輸出；（3)抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄 糖，與胰島素作用不同，即本品無促使脂肪合成的作用，對正常人無明顯降血糖作用，因此， 一般不引起低血糖。二甲雙胍可用于單純飲食控制不滿意的非胰島素依賴型糖尿病患者， 尤其是肥胖者，用本類藥物不但有降血糖作用，還可能減輕體重的作用。但是雙胍類降糖藥 不適用于體重較輕的患者服用，其最主要的副作用是導(dǎo)致乳酸性酸中毒。
[0010] EMEA于2007年11月14日批準(zhǔn)諾華（Novartis)的維格列汀/鹽酸二甲雙胍復(fù)方 片(Eucreas?)上市，治療II型糖尿病，用于治療使用二甲雙胍最大耐受劑量仍不能有效控 制血糖的患者或目前已聯(lián)合使用維格列?。℅alvus)與二甲雙胍的患者。該復(fù)方片劑的劑 量規(guī)格為維格列汀/鹽酸二甲雙胍50mg/850mg或50mg/1000mg。
[0011] 諾華公司的專利CN101277688B公開了一種包含二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、 優(yōu)選維格列汀和鹽酸二甲雙胍的配制物，公開了復(fù)方組合物的制備方法為熱熔擠出制粒。 在該專利中，先將二甲雙胍與粘合劑通過擠出機(jī)熱熔制粒，再與維格列汀和其他輔料混合 后直壓或制粒壓片。鹽酸二甲雙胍為晶體，可壓性差，劑量大；同時(shí)維格列汀可壓性差，對濕 熱敏感，故復(fù)方片劑的制備存在很多難點(diǎn)。該專利提供了一種提高二甲雙胍可壓性的方法， 但是該方法需要用到價(jià)格昂貴的熱熔擠出機(jī)，工業(yè)化生產(chǎn)成本高，增加了患者的用藥負(fù)擔(dān)。
[0012] 江蘇奧賽康的專利201410110433. 2公開了一種維格列汀與二甲雙胍的復(fù)方組合 物及其制備方法。采用有機(jī)溶劑將二甲雙胍與粘合劑濕法制粒，再與維格列汀和其他輔料 混合后壓片，或?qū)⒕S格列汀溶于有機(jī)溶劑，再用其對二甲雙胍與粘合劑進(jìn)行濕法制粒，最后 加入其余輔料進(jìn)行壓片。
[0013] 流化床熱恪制粒是近年來國外新興的一種制粒技術(shù)，不同于熱恪擠出制粒。該技 術(shù)不需要用到特殊且昂貴的熱熔擠出制粒機(jī)等設(shè)備，只需要流化床即可實(shí)現(xiàn)，而流化床是 現(xiàn)代藥廠中普遍使用的常規(guī)設(shè)備。該技術(shù)的原理為先將待制粒的物料與熔點(diǎn)較低的輔料 (如聚乙二醇，泊洛沙姆等）混合均勻，物料在流化過程中逐漸加熱至該輔料的熔點(diǎn)后，物 料間彼此運(yùn)動且相互碰撞而粘接，溫度降低至凝點(diǎn)后物料固化成小顆粒，該顆粒流動性、可 壓性較好。該技術(shù)省時(shí)省力，快捷高效，尤其適用于可壓性差，易發(fā)生脆性形變的物料。與 熱熔擠出技術(shù)相比，具有節(jié)能減排，降低生產(chǎn)成本的優(yōu)勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明公開了一種維格列汀與鹽酸二甲雙胍為活性成分的組合物，其特征在于鹽 酸二甲雙胍為流化床熱熔制粒得到的顆粒，顆粒中所含可藥用粘合劑的比例以干重計(jì)大于 20%〇
[0015] 本發(fā)明提供一種維格列汀二甲雙胍復(fù)方組合物的制備方法，為流化床熱熔制粒， 包括將二甲雙胍與粘合劑，助流劑混合均勻后進(jìn)行流化床制粒，將制的顆粒與維格列汀以 及潤滑劑混合均勻，壓片，包衣。
[0016] 在另一方面，本發(fā)明公開了一種維格列汀與鹽酸二甲雙胍為活性成分的組合物， 其特征在于該組合物的粘合劑為聚乙二醇，泊洛沙姆，聚維酮或微晶纖維素的一種或幾種 的混合物，其用量占顆粒的20%以上。
[0017] 在另一方面，本發(fā)明公開了一種維格列汀與鹽酸二甲雙胍為活性成分的組合物， 其特征在于該組合物的助流劑選自二氧化硅、膠體二氧化硅，滑石粉中一種或幾種的混合 物，其用量占顆粒干重的〇. 1-2%。
[0018] 在另一方面，本發(fā)明公開了一種維格列汀與鹽酸二甲雙胍為活性成分的組合物， 其特征在于該組合物的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、 氫化植物油、聚乙二醇、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中一種或幾種的混合物，其重量中組 合物質(zhì)量的〇. 1-2%，優(yōu)選0.5-1. 5%。
[0019] 本發(fā)明所述的藥物組合物為口服制劑，優(yōu)選為片劑。
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