一種鹽酸莫西沙星的穩(wěn)定晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸莫西沙星的穩(wěn)定晶型的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸莫西沙星是德國(guó)拜耳公司研制的第四代氟喹諾酮類藥物，化學(xué)名為1-環(huán)丙 基 _6_ 氣 _7_([S,S]_2, 8_ 二氣雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬 _8_ 基）_8_ 甲氧基-1，4_ 二氛 _4_ 氧 代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽（圖1)。本品于1999年9月首次在德國(guó)上市，同年12月在美國(guó)上市， 用于治療急性鼻竇炎、慢性支氣管炎的急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及無并發(fā)癥的皮膚感 染和皮膚軟組織感染。本品特點(diǎn)是幾乎沒有光敏反應(yīng)，是治療呼吸道感染較好的藥物。
[0003] 鹽酸莫西沙星是一種多晶型的物質(zhì)，不同的結(jié)晶溶劑、結(jié)晶方式、干燥方式等，均 可能會(huì)引起晶型的不同。專利US5849752公開了鹽酸莫西沙星1、11兩種不同晶型，描述了 一種由無水鹽酸莫西沙星晶型I在乙醇/水中轉(zhuǎn)變?yōu)橐凰消}酸莫西沙星新晶型II的方 法，并比較了無水物和一水合物晶型在紅外光譜（IR)、X射線衍射圖譜（XRD)、熱重?fù)p失等 方面的異同點(diǎn)。
[0004] 專利W02004/091619公開了一種無水鹽酸莫西沙星新晶型III及其制備方法，并 通過粉末X射線圖譜、固態(tài)13C-NMR圖譜、IR光譜、差示熱量掃描（DSC)及熱重確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。
[0005]W02005/054240公開了無水鹽酸莫西沙星的新晶型A和B。通過將無水鹽酸莫西 沙星或一水合物鹽酸莫西沙星溶解在一個(gè)合適的溶劑(如乙醇、異丙醇)，回流一段時(shí)間后 冷卻，得到新晶型A;如果將所得產(chǎn)物在醇中再次回流打漿，則產(chǎn)生新晶型B。這兩種晶型結(jié) 構(gòu)分別經(jīng)X射線衍射、IR光譜、差示熱量掃描表征得以確認(rèn)。
[0006] 專利W02007/010555公開了無水鹽酸莫西沙星X、Y兩種不同晶型的制備方法，并 公開了由晶型Y轉(zhuǎn)變成晶型X的方法。這兩種新晶型均經(jīng)粉末X射線衍射加以驗(yàn)證。
[0007] 專利W02008/059223描述了無水鹽酸莫西沙星新晶型C的制備方法：將無水鹽酸 莫西沙星攪拌溶解在甲醇和三乙胺下，先部分濃縮，再加入甲醇，通過調(diào)節(jié)pH，冷卻從甲醇 中析出晶體，即得新晶型C。并提供了粉末X射線衍射圖譜、IR光譜、拉曼光譜、DSC圖譜確 定結(jié)構(gòu)。
[0008] 專利W02004/039804公開了無定形的鹽酸莫西沙星無水物的粉末X射線衍射圖譜 和紅外光譜，從XRD圖上可知，其峰形寬大平滑，為無定形結(jié)構(gòu)的典型。
[0009] 專利CN201110198620. 7公開了一種無水鹽酸莫西沙星新晶型F及其制備方法，其 把鹽酸莫西沙星粗品、水、乙醇混合溶解，溶解后趁熱過濾，乙醇洗滌后收集濾液于結(jié)晶瓶 中滴加無水乙醇養(yǎng)晶，養(yǎng)晶結(jié)束后過濾用無水乙醇洗滌濾餅，將所得鹽酸莫西沙星濕粉投 入結(jié)晶瓶中，加入無水乙醇和濃鹽酸再次養(yǎng)晶，養(yǎng)晶結(jié)束，過濾用無水乙醇洗滌濾餅，濕粉 真空干燥、得無水鹽酸莫西沙星新晶型F。并提供了粉末X射線衍射圖譜、IR光譜等確定其 結(jié)構(gòu)。
[0010] 由此可見，鹽酸莫西沙星晶型受制備條件的影響很大，不同的制備方法可能得到 不同的晶型。
[0011] 藥物的多晶型與它們的藥理活性有著直接的關(guān)系。不同的晶體形式，晶體的顆粒 大小、硬度、熔點(diǎn)也會(huì)不同。鹽酸莫西沙星也是如此，因此提供穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運(yùn)輸和 貯存的晶型有利于鹽酸莫西沙星的使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明公開了一種鹽酸莫西沙星新晶型T2及其制備方法。
[0013] 本發(fā)明的技術(shù)方案是： 一種鹽酸莫西沙星晶型T2,其特征在于，具有基本上如圖2所示的粉末X-射線衍射圖。
[0014] 一種新的鹽酸莫西沙星晶型T2制備方法為，將無水鹽酸莫西沙星或鹽酸莫西沙 星水合物或二者的混合物加入到碳數(shù)不大于4、羥基數(shù)不大于3的醇和水的混合溶劑中，加 熱至溶清，停止加熱，分步冷卻、攪拌析晶，得到鹽酸莫西沙星晶型T2;優(yōu)選攪拌析晶后，過 濾、抽干，濕品烘至水分含量符合規(guī)定值。
[0015] 一種新的鹽酸莫西沙星晶型T2制備方法中，分步冷卻、攪拌析晶操作為，降溫至 40~60°C間，攪拌析晶l~10h，直接過濾或再降溫養(yǎng)晶。
[0016] 一種新的鹽酸莫西沙星晶型T2制備方法中，所用碳數(shù)不大于4、羥基數(shù)不大于3的 醇為甲醇、乙醇、1-丙醇、1，3-丙二醇中的一種或幾種的任意比例的混合醇。
[0017]一種新的鹽酸莫西沙星晶型T2制備方法中，所用碳數(shù)不大于4、羥基數(shù)不大于3的 醇與水的體積比范圍為1:1~4:1;無水鹽酸莫西沙星或鹽酸莫西沙星水合物或二者的混 合物以鹽酸莫西沙星計(jì)算，1重量份（g)的鹽酸莫西沙星，投入3~8體積份(ml)的碳數(shù)不 大于4、羥基數(shù)不大于3的醇與水的混合溶劑。
[0018] 一種新的鹽酸莫西沙星晶型T2制備方法中，加熱至溶清的溫度在60~100°C之 間，優(yōu)選在低沸點(diǎn)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
[0019] 一種新的鹽酸莫西沙星晶型T2制備方法中，干燥條件為40~100°C下真空干燥， 干燥至水分含量為1. 〇%~4. 0%，得到鹽酸莫西沙星晶型T2。
[0020] 一種新的鹽酸莫西沙星晶型T2制備方法中，干燥條件為55~80°C下真空干燥，干 燥至所得晶型水分含量為1. 〇%~4. 0%。
[0021] 一種新的鹽酸莫西沙星晶型T2制備方法中，優(yōu)選條件為，將無水鹽酸莫西沙星或 鹽酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇（ml):水（ml):溶質(zhì)（g) =4. 9:1. 6:1的 溶劑中，加熱至78~80°C溶清，停止加熱，攪拌冷卻至53°C，保持53°C養(yǎng)晶2h，降溫至0~ 20°C養(yǎng)晶，過濾后抽干，濕品烘至水分含量符合規(guī)定值，得到一種鹽酸莫西沙星晶型T2。
[0022] 所述一種新的鹽酸莫西沙星晶型T2,可用于制備鹽酸莫西沙星口服藥物制劑，所 述鹽酸莫西沙星口服藥物可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑型等。當(dāng)制備片劑時(shí)，可以任選地對(duì) 該片劑的素片進(jìn)行包衣，對(duì)于素片的包衣來說，可以使用藥學(xué)領(lǐng)域常用的包衣制劑，如以各 種羥丙基甲基纖維素（HPMC)和/或聚乙二醇為基礎(chǔ)，此外該包衣還可以含有常規(guī)的色素、 例如二氧化鈦或氧化鐵紅。
[0023] 所述藥物制劑還含有藥學(xué)上可接受量的藥用賦形劑，包括稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑 等，如淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、 硬脂酸鎂、乳糖等。其中，乳糖在本發(fā)明中不是必需的。
[0024]上述鹽酸莫西沙星口服藥物制劑的可以常規(guī)制劑方法制備。
[0025] 本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明制備新晶型的工藝流程簡(jiǎn)捷，成本低，收率高。本發(fā) 明制備的鹽酸莫西沙星新晶型穩(wěn)定，便于貯存和運(yùn)輸。本發(fā)明制備的鹽酸莫西沙星新晶型 具有較好的穩(wěn)定性，其口服藥物制劑制備過程中，特別是在制粒以及壓片或充填膠囊過程 中保持物理性質(zhì)穩(wěn)定，單劑量制劑所含鹽酸莫西沙星差異小。制備的鹽酸莫西沙星口服制 劑溶出迅速，長(zhǎng)時(shí)間保存后也能保證質(zhì)量，如片芯在室溫下放置兩年能保持質(zhì)量不變，硬度 無顯著改變、溶出度均保持在90%以上。尤其突出的是，所制備的鹽酸莫西沙星原料藥新晶 型流動(dòng)性良好，可不經(jīng)制粒、添加適量賦形劑后，直接用于膠囊灌裝，大大縮短制劑生產(chǎn)過 程，降低生產(chǎn)成本。
[0026] 由下表穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可知，本晶型對(duì)光、熱、濕穩(wěn)定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸莫西沙星晶型T2,其特征在于，具有基本上如圖2所示的粉末X-射線衍射 圖。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述晶型的制備方法，其特征在于，將無水鹽酸莫西沙星或鹽酸莫 西沙星水合物或二者的混合物加入到碳數(shù)不大于4、羥基數(shù)不大于3的醇和水的混合溶劑 中，加熱至溶清，停止加熱，分步冷卻、攪拌析晶，得到鹽酸莫西沙星晶型T2 ;優(yōu)選攪拌析晶 后，過濾、抽干，濕品烘至水分含量符合規(guī)定值。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，分步冷卻、攪拌析晶操作為，降溫至 40~60°C間，攪拌析晶l~10h，直接過濾或再降溫養(yǎng)晶。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所用碳數(shù)不大于4、羥基數(shù)不大于3 的醇為甲醇、乙醇、1-丙醇、1，3-丙二醇中的一種或幾種的任意比例的混合醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所用碳數(shù)不大于4、羥基數(shù)不大于3 的醇與水的體積比范圍為1:1~4:1 ;無水鹽酸莫西沙星或鹽酸莫西沙星水合物或二者的 混合物以鹽酸莫西沙星計(jì)算，1重量份（g)的鹽酸莫西沙星，投入3~8體積份(ml)的碳數(shù) 不大于4、羥基數(shù)不大于3的醇與水的混合溶劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，加熱至溶清的溫度在60~KKTC之 間，優(yōu)選在低沸點(diǎn)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，干燥條件為40~KKTC下真空干燥， 干燥至水分含量為1. 〇%~4. 0%，得到鹽酸莫西沙星晶型T2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，干燥條件為55~80°C下真空干燥， 干燥至所得晶型水分含量為1. 0%~4. 0%。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述晶型的制備方法，其特征在于，將無水鹽酸莫西沙星或鹽酸莫 西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇（ml):水（ml):溶質(zhì)（g) =4. 9:1. 6:1的溶劑中， 加熱至78~80°C溶清，停止加熱，攪拌冷卻至53°C，保持53°C養(yǎng)晶2h，降溫至0~20°C養(yǎng) 晶，過濾后抽干，濕品烘至水分含量符合規(guī)定值，得到一種鹽酸莫西沙星晶型T2。
10. -種含有權(quán)利要求1所述晶型的藥物組合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸莫西沙星的新晶型及其制備方法。將無水鹽酸莫西沙星或鹽酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到碳數(shù)不大于4、羥基數(shù)不大于3的醇和水的混合溶劑中，加熱至溶清，停止加熱，分步冷卻、攪拌析晶，過濾后抽干，濕品烘至水分含量符合規(guī)定值，得到一種新的鹽酸莫西沙星晶型T2。本發(fā)明制備新晶型的結(jié)晶工藝流程簡(jiǎn)捷，成本低，收率高。本發(fā)明制備的鹽酸莫西沙星新晶型穩(wěn)定性好，便于貯存和運(yùn)輸。
【IPC分類】C07D471-04, A61K31-4709, A61P31-04
【公開號(hào)】CN104817557
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510156554
【發(fā)明人】傅雪琦, 沈羽君
【申請(qǐng)人】江蘇天一時(shí)制藥有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2015年4月3日