、R12、R 13、R14、L、m、n、f 如權(quán)利要求 1 所定義。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， R7、R8均為氫時(shí)，形成式（Π -a)化合物：
7 札、R2、R3、R4、R5、R6、R 10、Rn、R12、R13、R14、L、m、n、r 如權(quán)利要求 1 所定義，條件是當(dāng) m 為 1時(shí)，R5、R6不同時(shí)為氫。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， R5、R6均為氫、m為2,形成式（ΙΙ-a-l)化合物：
札、R2、R3、R4、R1(l、Rn、R 12、R13、R14、L、n、r 如權(quán)利要求 1 所定義。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， 選自式（II-a-1-l)化合物： Pi
廠。、 η如權(quán)利要求1所定義。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，m 為1，R5、R6之一選自氫，另一選自甲基，形成式（II-a-2)化合物：
Rp R2、R3、R4、R1(l、Rn、R 12、R13、R14、L、n、r 如權(quán)利要求 1 所定義。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， 選自式（II-a-2-l)化合物：
η如權(quán)利要求1所定義。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A 1為1，R5、R6、R7、R8同時(shí)為氫，形成式（ΙΙ-b)化合物： U
Λ
Rp R2、R3、R4、R1(l、Rn、R 12、R13、R14、L、n、r 如權(quán)利要求 1 所定義。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， 選自式（ΙΙ-b-l)化合物：
η如權(quán)利要求1所定義。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， k%
衫成式（III)化合物：
Rp R2、R3、R4、R5、R6、R 9、R1(l、Rn、R12、R13、R 14、L、m、n、p、q、t、r 如權(quán)利要求 1 所定義。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于，m為1，形成式（ΙΙΙ-a)化合物：
Rn R2、R3、R4、R5、R6、R 9、R1(l、Rn、R12、R13、R 14、L、n、p、q、t、r 如權(quán)利要求 1 所定義。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于，R5、R6均為氫，形成式（?π-a-l)化合物：
Rp R2、R3、R4、R9、R1(l、R n、R12、R13、R14、L、n、p、q、t、r 如權(quán)利要求 1 所定義。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于，選自式（ΠΙ-a-1-l)化合物：
-η 或式（III-a-1-2)化合物：
或式（III-a-1-3)化合物：
η如權(quán)利要求1所定義。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于，m為O或2, R5、R6均為氫,形成式（ΙΙΙ-b)化合物：
Rp R2、R3、R4、R9、R1(l、R n、R12、R13、R14、L、n、p、q、t、r 如權(quán)利要求 1 所定義。
16. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于，P為〇,形成式（III-C)化合物：
Rp R2、R3、R4、R5、R6、R 1(l、Rn、R12、R13、R14、L、m、n、q、t、r 如權(quán)利要求 1 所定義。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其特征在于，RpRyRyR4均選自式（B)結(jié)構(gòu)取代基的摩爾百分比為85%以上。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于，％、R2、R3、R 4均為式（B)結(jié)構(gòu)取代基化合物的摩爾百分比為95%以上，其它Rp R2、R3、R4 任1-3個(gè)取代基團(tuán)選自除式（B)結(jié)構(gòu)取代基以外化合物的摩爾百分比小于2. 0%。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其特征在于，藥物前體總的表觀相對(duì)分子量約20000至約60000道爾頓；優(yōu)選約35000 至約45000道爾頓。
20. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于，式（ΙΙ-b-l)化合物摩爾百分比為85%以上，總的表觀相對(duì)分子量約20000至約60000道 爾頓。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于，式（ΙΙ-b-l)化合物摩爾百分比為90%以上，總的表觀相對(duì)分子量約35000至約45000道 爾頓。
22. -種如式（I)所示的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其 包括如下制備步驟： 1)化合物1在脫水劑存在下和叔丁氧羰基保護(hù)的氨基酸反應(yīng)，然后在酸性條件下脫保 護(hù)得到化合物2或其酸式鹽； 2) 化合物3在催化劑存在下和化合物4進(jìn)行醚化反應(yīng)，然后在堿性條件下水解得到化 合物5 ; 3) 化合物5根據(jù)基團(tuán)A的不同形成化合物6 ; 4) 化合物6在縮合劑存在下與化合物2縮合得到式（I)化合物，其合成路線如下：
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的制備方法，其特征在于： 步驟1)中所述脫水劑選自DCC、DIC、EDC.HC1 ;所述酸為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，所述有機(jī) 酸選自三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或?qū)妆交撬?，所述無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、氫溴 酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸或磷酸； 步驟2)中醚化反應(yīng)所用催化劑選自硫酸、磺酸或甲磺酸；所述堿性條件是指由無(wú)機(jī)堿 形成的溶液，其選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、 醋酸鈉或其組合的水溶液； 步驟 4)中所述縮合劑選自 DIC、DCC、HOBt、EDC. HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、 EEDQ、⑶I或其組合。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的制備方法，其特征在于：當(dāng)A為：成式（II)化 合物，其制備方法如下：
者， 上述第四步反應(yīng)以化合物5先與化合物7'進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)鹵代后和/或根據(jù)R7、R8的定 義不同轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的基團(tuán)，其制備方法如下： W 人 XU 八八〔0、」\_^0Η
Il Μ* χ、υ各自獨(dú)立地選自鹵素或氫，但不同時(shí)為氫。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的制備方法，其特征在于：當(dāng)A為
形成式 (ΙΙ-b-l)化合物，其制備方法如下：
O
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的制備方法，其特征在于：當(dāng)A為
吋，形成 式（III)化合物，其制備方法如下：
27. -種藥物組合物，其包括治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的多支鏈聚合藥物 前體或其藥學(xué)上可接受的鹽及可藥用的載體。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽、或根據(jù)權(quán)利 要求27所述的藥物組合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物受試者體內(nèi)與拓?fù)洚悩?gòu)酶I相關(guān)的疾 病的藥物中的應(yīng)用。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于針 對(duì)哺乳動(dòng)物受試者內(nèi)的實(shí)體腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及多支鏈聚合藥物前體及其應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一種具有式（I）結(jié)構(gòu)的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其對(duì)于哺乳動(dòng)物受試者體內(nèi)與拓?fù)洚悩?gòu)酶I相關(guān)的疾病，尤其是哺乳動(dòng)物受試者體內(nèi)的實(shí)體腫瘤具有非常好的治療效果。在與抑制癌細(xì)胞增殖的體外活性相當(dāng)?shù)那闆r下，在體內(nèi)具有更合理的藥物半衰期、滯留時(shí)間，大幅降低清除率，更有利于確定藥物的給藥方式，減少給藥次數(shù)，有望開(kāi)發(fā)成新一代抗腫瘤藥物。
【IPC分類】A61P35-00, C08G65-48, A61K31-4745, A61K47-48
【公開(kāi)號(hào)】CN104650342
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310581715
【發(fā)明人】鐘慧娟, 喻紅平, 趙志明, 黃志強(qiáng), 徐耀昌
【申請(qǐng)人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月18日