多支鏈聚合藥物前體及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種新的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受 的鹽及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 喜樹喊（Camptothecin，CPT)是1966年從珙桐科植物喜樹 (Camptothecaacuminata)中提取的一種細(xì)胞毒性生物堿，具有明顯的抗腫瘤活性，尤其對(duì) 消化道腫瘤、白血病、膀胱癌等活性更強(qiáng)，后來也發(fā)現(xiàn)喜樹堿及其衍生物都會(huì)對(duì)復(fù)制和轉(zhuǎn)錄 等分子活動(dòng)中DNA旋轉(zhuǎn)和松弛所必需的拓?fù)洚悩?gòu)酶產(chǎn)生抑制作用。喜樹堿能穩(wěn)定并形成一 個(gè)可逆的酶-喜樹堿-DNA三元化合物，即這種可分裂化合物的形成能防止拓?fù)洚悩?gòu)酶反應(yīng) 分裂/組合周期過程中的重組步驟，而現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)報(bào)道拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制因子對(duì)于治療 HIV有效。但是由于其水溶性差而限制了其臨床應(yīng)用，喜樹堿及其類似物具有下述結(jié)構(gòu)：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有式（I)結(jié)構(gòu)的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
(I) 其中，A選自如下結(jié)構(gòu)：
Rp R2、R3、R4各自獨(dú)立地選自羥基、巰基、CV8烷氧基、CV 8烷基硫基、C3_8環(huán)烷氧基、C3_8 環(huán)燒硫基、3-8兀雜環(huán)基氧基、3-8兀雜環(huán)基硫基、C5_1(l芳基氧基、C 5_1(l芳基硫基、5-10兀雜芳 基氧基、5-10 元雜芳基硫基、-S (O) rR12、-O-C (O) R12、-NR13R14、-N(R12)-C(O)OR 12 或式（B)取 代基，
條件是Rp R2、R3、R4至少一個(gè)選目式（B)取代基； 其中所述的CV8烷基、C3_8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5_ 1(l芳基或5-10元雜芳基各自獨(dú)立任 選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Cp8烷基、C2_8鏈烯基、C 2_8 鏈炔基、C3_8環(huán)烷基、Q_8烷氧基、Q_8烷基硫基、C 3_8環(huán)烷氧基、C3_8環(huán)燒硫基、3-8兀雜環(huán)基、 3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C 5_1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、C5_ 1(l芳基硫基、5-10元雜芳 基、5-10 元雜芳基氧基、5-10 元雜芳基硫基、-S (0) rR12、-Ch8-S (0) rR12、-C (0) R12、-Q_8-C (0) R12、-C (O)OR12、-C1-S-C(O)OR1P -O-C (O)R12、-Ch8-O-C (O)R12、-NR13R14、-C1-S-NR 13R1P -C(O) NR13R14,-CV8C(O)NR13R 1P-N(R12)-C(O)R1P-N (R12)-C (O)OR12、或-NH-NR13R14 的取代基所取代； R5、R6各自獨(dú)立地選自氧、鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、CV8烷基、C 2_8鏈稀 基、C2_8鏈炔基、C3_8環(huán)烷基、Cp 8烷氧基、Cp8烷基硫基、C3_8環(huán)烷氧基、C3_ 8環(huán)燒硫基、 3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5_1(l芳基、C 5_1(l芳基氧基、C5_1Q芳 基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-S(0)rR 12、-Cp8-S(O) rR12、-C (O)R12、-CV8-C (0) R12、-C (0) 0R12、-CV8-C(0)0R12、-O-C (O)R12、-CV8-O-C(O) R12、-NR13R14' -Cb-NR13R14' -C (0) NR13R14' -ChC (0) NR13R14' -N (R12) -C (0) R12、-N (R12) -C (0) OR12、 或-NH-NR13R14 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5_ 1(l芳基或5-10元雜芳基各自獨(dú)立任 選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Cp8烷基、C2_8鏈烯基、C 2_8 鏈炔基、C3_8環(huán)烷基、Q_8烷氧基、Q_8烷基硫基、C 3_8環(huán)烷氧基、C3_8環(huán)燒硫基、3-8兀雜環(huán)基、 3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C 5_1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、C5_ 1(l芳基硫基、5-10元雜芳 基、5-10 元雜芳基氧基、5-10 元雜芳基硫基、-S (O) rR12、-Q_8-S (O) rR12、-C (O) R12、-Q_8-C (O) R12、-C (O)OR12、-C1-S-C(O)OR1P -O-C (O)R12、-Ch8-O-C (O)R12、-NR13R14、-C1-S-NR 13R1P -C(O) NR13R14,-CV8C(O)NR13R 1P-N(R12)-C(O)R1P-N (R12)-C (O)OR12、或-NH-NR13R14 的取代基所取代； R7、R8、R9各自獨(dú)立地選自氧、鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Cp 8烷基、C2_8鏈 烯基、C2_8鏈炔基、C 3_8環(huán)烷基、Cp8烷氧基、Q_8烷基硫基、C3_ 8環(huán)烷氧基、C3_8環(huán)燒硫基、 3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C 5_1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、C5_ 1Q芳 基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-S(0)rR12、-Cp 8-S(O) rR12、-C (O)R12、-CV8-C (0) R12、-C (0) 0R12、-CV8-C(0)0R12、-O-C (O)R12、-CV8-O-C(O) R12、-NR13R14' -Cb-NR13R14' -C (0) NR13R14' -ChC (0) NR13R14' -N (R12) -C (0) R12、-N (R12) -C (0) OR12、 或-NH-NR13R14 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5_ 1(l芳基或5-10元雜芳基各自獨(dú)立任 選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Cp8烷基、C2_8鏈烯基、C 2_8 鏈炔基、C3_8環(huán)烷基、Q_8烷氧基、Q_8烷基硫基、C 3_8環(huán)烷氧基、C3_8環(huán)燒硫基、3-8兀雜環(huán)基、 3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C 5_1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、C5_ 1(l芳基硫基、5-10元雜芳 基、5-10 元雜芳基氧基、5-10 元雜芳基硫基、-S (0) rR12、-Ch8-S (0) rR12、-C (0) R12、-Q_8-C (0) R12、-C (O)OR12、-C1-S-C(O)OR1P -O-C (O)R12、-Ch8-O-C (O)R12、-NR13R14、-C1-S-NR 13R1P -C(O) NR13R14,-CV8C(O)NR13R 1P-N(R12)-C(O)R1P-N (R12)-C (O)OR12、或-NH-NR13R14 的取代基所取代； Rltl和R11與相連接的苯基稠合成5-7元環(huán)烷基、5-7元雜環(huán)基、5-7元芳基或5-7元雜 芳基，和相連的苯基共同形成的結(jié)構(gòu)選自如下結(jié)構(gòu)：
其中5-7元環(huán)烷基、5-7元雜環(huán)基、5-7元芳基或5-7元雜芳基各自獨(dú)立地任選被一 個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Cp8烷基、C2_8鏈烯基、C 2_8鏈炔基、C3_8 環(huán)烷基、Cp8烷氧基、Q_8烷基硫基、C3_8環(huán)烷氧基、C 3_8環(huán)燒硫基、3-8兀雜環(huán)基、3-8兀雜 環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C 5_1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、C5_ 1(l芳基硫基、5-10元雜芳基、 5-10 元雜芳基氧基、5-10 元雜芳基硫基、-S(0)rR12、-C1J-S(0)rR12、-C(O)R 12、-Ch8-C(O) R12、-C (O)OR12、-C1-S-C(O)OR1P -O-C (O)R12、-Ch8-O-C (O)R12、-NR13R14、-C1-S-NR 13R1P -C(O) NR13R14,-CV8C(O)NR13R 1P-N(R12)-C(O)R1P-N (R12)-C (O)OR12、或-NH-NR13R14 的取代基所取代； R12、R13、R14 選自氫1、Cu 烷基； L為雙功能連接基，選自天然氨基酸殘基； m 為 0、1、2 ; η為正整數(shù)； p、q、t 為 0、1、2、3 或 4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， 雙功能連接基L選自丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸殘基；L 優(yōu)選自丙氨酸或甘氨酸殘基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多支鏈聚合藥物前體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A
形成式（II)化合物
1^、R2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R1(l、Rn