淫羊藿苷類化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種淫羊藿苷類化合物及其作為藥物的用途，本發(fā)明化合物適用于預(yù) 防骨折、降低骨折發(fā)生率以及骨折后促進(jìn)損傷骨骼的修復(fù)，以及預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。本發(fā) 明還涉及包含這些化合物的藥物組合物預(yù)防骨折和促進(jìn)骨折后損傷骨骼修復(fù)的應(yīng)用，以及 預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松癥是老年醫(yī)學(xué)的熱門課題，隨著世界人口的老化，患骨質(zhì)疏松的人群在 逐年增多，在中國(guó)乃至全球都是一個(gè)值得關(guān)注的健康問(wèn)題。骨質(zhì)疏松常在不知不覺中發(fā)展， 一旦被發(fā)現(xiàn)，多已發(fā)展到一定程度。隨著年齡增長(zhǎng)，骨丟失及骨折發(fā)生率明顯增加。因此防 治骨質(zhì)疏松是保證人民生活質(zhì)量的一個(gè)十分迫切的研究課題。
[0003] 產(chǎn)生骨質(zhì)疏松的根本原因就是骨吸收與骨形成作用失衡，大量的骨吸收使骨量減 少、質(zhì)量下降。目前所用治療骨質(zhì)疏松癥的療法（如維生素 B、激素替代、二騰酸類藥物）都 只能防止骨被吸收而不能促使骨形成。成骨能力下降而骨吸收加快是骨質(zhì)疏松癥的主要病 理基礎(chǔ)，成骨細(xì)胞是骨形成的主要功能細(xì)胞，負(fù)責(zé)骨基質(zhì)的合成，分泌和礦化，是骨發(fā)生和 骨形成的物質(zhì)基礎(chǔ)，在骨不斷的更新活動(dòng)中是最重要的功能細(xì)胞，提供成骨細(xì)胞功能對(duì)其 的治療有直接的意義，骨內(nèi)外膜中成骨細(xì)胞的增生和產(chǎn)生新生骨質(zhì)，又是骨折愈合的基礎(chǔ)， 可見促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化，該改善成骨細(xì)胞功能和調(diào)節(jié)骨重建，對(duì)治療骨質(zhì)疏松癥具有 重要的意義。
[0004] 淫羊藿苷是小檗科淫羊藿屬植物中的一種黃酮苷類化合物，作為中國(guó)應(yīng)用最為廣 泛、最為悠久的一種滋補(bǔ)類中藥。淫羊藿苷能增加心腦血管血流量、促進(jìn)造血功能、免疫功 能及骨代謝，具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、抗衰老、抗腫瘤等功效。淫羊藿很早即被應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松 癥的復(fù)方中藥中，但其抗骨質(zhì)疏松作用直到近年才引起人們的高度重視，并開展了大量基 礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用研究。在骨質(zhì)疏松的動(dòng)物模型中，淫羊藿苷能提高卵巢切除的大鼠骨組 織內(nèi)ALP和BMP的表達(dá)水平，也能促進(jìn)骨密度的增加，增強(qiáng)骨質(zhì)的生物力學(xué)強(qiáng)度（Niana，et al.，Phytomedicine，16:320, 2009)。淫羊藿苷還能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增值和分化，同時(shí)抑制 破骨細(xì)胞的分化，改善骨代謝（Hsieh, et al.，Phytomedicine, 17:414, 2010)。
[0005] 淫羊藿苷作為我國(guó)傳統(tǒng)中藥滋補(bǔ)強(qiáng)壯劑處方中的常用成分，對(duì)淫羊藿及其衍生物 的研究仍然為藥物研發(fā)領(lǐng)域中的熱點(diǎn)。但目前對(duì)通過(guò)成骨細(xì)胞的增值和分化治療和預(yù)防骨 質(zhì)疏松癥的藥物比較少，尤其是通過(guò)成骨細(xì)胞的增值和分化治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的淫羊 藿苷類化合物。因此仍然需要有新的能夠有效地促進(jìn)成骨細(xì)胞分化且用作治療和/或預(yù)防 骨質(zhì)疏松的藥物。
[0006] 本發(fā)明的淫羊藿苷類化合物經(jīng)研究證具有明顯促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化的能力， 具有預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的醫(yī)藥用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及到淫羊藿苷類化合物及預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的方法。
[0008] 特別地，本發(fā)明涉及的化合物，及其藥學(xué)上可接受的組合物，都可以有效預(yù)防和治 療骨質(zhì)疏松。
[0009] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)所示的化合物，
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，具有如式（I)所示的化合物：
或式（I)化合物的其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化 物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中： R1 為燒氨基-(CH2)2_、氨基-(CH2)2_、燒基-C( = (D)NH-(CH2)2_、-(CH2CH2O) nH、批喃葡 萄糖基、雜環(huán)基-(CH2) 2_、烷基-S ( = 0)2NH-(CH2) 2_、NaOS ( = 0)20-(CH2) 2_、（HO)2P ( = 0) 0-(CH2) 2_、芳基-(CH2)2-或NaOS ( = 0)2-(CH2)2-,條件是雜環(huán)基不為哌啶基； R2為燒氨基 _ (CH 2) 2_、氨基-(CH2) 2_、燒基-C ( = 0) NH- (CH2) 2_、- (CH2CH2O) nH、雜環(huán) 基-(CH2) 2_、烷基-S ( = 0)2NH-(CH2) 2_、NaOS ( = 0)20-(CH2) 2_、（HO)2P ( = 0)0-(CH2)2-'芳 基-(CH2) 2_、燒氧基-(CH2) 2_ 或 NaOS ( = 0) 2_ (CH2) 2_ ; R3為氫或（CH3CH2O) 2P( = 0)-; R4為氫或燒基； 各η獨(dú)立為1、2、3或4 ;和 當(dāng)R1和R2同時(shí)為-(CH為1時(shí)，R3不為氫； 其中所述芳基、烷氧基分別獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Η、烷基、氨基、鹵素、烷氧基 的取代基所取代。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1 為 C 卜4燒氛基-(CH2) 2_、氛基-(CH2) 2_、Cu燒基-C ( = 0) NH-(CH2) 2_、_ (CH2CH2O) ηΗ、 吡喃葡萄糖基、C2_1Q雜環(huán)基-(CH2) 2-、(^4烷基-S ( = 0) ^NH-(CH2) 2-、NaOS( = 0)20-(CH2) 2_、 (HO) 2Ρ ( = 0) 0- (CH2) 2_、C6_1Q芳基-(CH 2) 2-或 NaOS ( = 0) 2- (CH2) 2_，條件是 C2_1Q雜環(huán)基不 為哌啶基； R2為 C 卜4燒氛基-(CH2) 2_、氛基-(CH2) 2_、Cu燒基-C ( = 0) NH-(CH2) 2_、_ (CH2CH2O) nH、 C2_10雜環(huán)基-(CH2) 2_、CV4烷基-S ( = 0) 2NH-(CH2) 2_、NaOS ( = 0)20-(CH2) 2_、（HO)2P ( = 0) 〇- (CH2) 2_、C6_1(l芳基-(CH 2) 2_、Ch燒氧基-(CH 2) 2_ 或 NaOS ( = 0) 2_ (CH2) 2_ ; R3為氫或（CH3CH2O) 2P( = 0)-; R4為氫或C η燒基； 各η獨(dú)立為1、2、3或4 ;和 當(dāng)R1和R2同時(shí)為-(CH為1時(shí)，R3不為氫； 其中所述芳基、烷氧基分別獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)選自H、Cg烷基、氨基、鹵素 、Cg 燒氧基的取代基所取代。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1 為 N-甲氛基-(CH 2) 2_、N-乙氛基-(CH2) 2_、Ν, N-二甲氛基-(CH2) 2_、Ν, N-二乙 氛基-(CH2) 2_、氛基-(CH2) 2_、甲基-C ( = 0) NH- (CH2) 2_、乙基-C ( = 0) NH- (CH2) 2_、丙 基-C( = 0)NH-(CH2)2_、-CH2CH20H、-(CH 2CH2O)2H、-(CH2CH2O) 3H、-(CH2CH2O)4H、吡喃葡萄糖 基、嗎啉基-(CH 2) 2_、哌嗪基-(CH2) 2-、4H-吡喃基-(CH2) 2_、吡咯烷基-(CH2) 2_、甲基-S (= 0) 2NH- (CH2) 2_、乙基-S ( = 0) 2NH- (CH2) 2_、丙基-S ( = 0) 2NH- (CH2) 2-、NaOS ( = 0) 20- (CH2) 2_、 (HO) 2P ( = 0)0-(CH2) 2_、苯乙基或 NaOS ( = 0)2-(CH2) 2_ ; R2為 N-甲