羥基甲基戊二酰輔酶a還原酶抑制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請要求2014年1月30日提交的中國專利申請?zhí)?01410046605. 4的優(yōu)先權， 其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
技術領域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及羥基甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑 洛伐他汀衍生物，以及它們的制備方法及其用途。
【背景技術】
[0003] 他汀（statins)類藥物是近二十幾年開發(fā)的羥基甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還 原酶抑制劑，是冠心病、高血壓及腦血管病的一二級預防藥物。此類藥物通過競爭性抑制 內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA)還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內(nèi)膽 固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面（主要為肝細胞）低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。
[0004] 他汀類藥物的作用機制可分為降脂作用和非降脂作用，降脂作用在于其本身或其 代謝產(chǎn)物的結構與HMG-CoA相似，可在膽固醇合成的早期階段競爭性抑制HMG-CoA還原酶 活性，使甲羥戊酸形成障礙，阻礙肝臟內(nèi)源性膽固醇的合成，而代償性地增加了肝細胞膜上 低密度脂蛋白（LDL)受體的合成，使血漿中大量的LDL被攝取，經(jīng)LDL受體途徑代謝為膽汁 酸而排除體外，降低血漿LDL水平；該藥大劑量也能輕度降低血漿甘油三酯（TG)水平，并且 由于肝細胞合成膽固醇減少了而阻礙極低密度脂蛋白（VLDL)的合成和釋放；此外由于增 加了肝細胞膜上LDL受體的合成，還可以區(qū)別載脂蛋白B(apoB-lOO)和載脂蛋白E(apoE)， 也加強LDL前體VLDL的清除，也能輕度增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)水平?？傊?，他 汀類藥物通過以上幾個環(huán)節(jié)起到調(diào)節(jié)血脂的作用。
[0005] 非降脂作用體現(xiàn)在抗炎作用；改善血管內(nèi)皮功能作用；抑制平滑肌細胞增殖作 用；穩(wěn)定粥樣硬化斑塊；抗血小板聚集，減少血栓形成等作用。
[0006] 他汀類藥物在臨床上主要應用于冠心病，腦卒中，糖尿病血管病，心房顫動，高血 壓以及阿爾茲海默病。其毒副作用主要體現(xiàn)在肝毒性，肌肉毒性，神經(jīng)毒性這三個方面；其 他不適主要有有輕度的胃腸道反應，主要表現(xiàn)有惡心、腹痛、便秘、胃腸脹氣等。有些患者應 用他汀類藥物可出現(xiàn)乏力、胃腸道癥狀、頭痛、皮瘆等現(xiàn)象，減量或停藥后可消失。
[0007] 1979年發(fā)現(xiàn)并提取了洛伐他汀，1987年作為第一個他汀類藥物獲FDA批準上市。 此后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀等他汀類新藥不 斷被推出。
[0008] 美伐他汀，又名康百汀（Compactin)、ML-236B，分子式C23H 34O5，化學名為： (S) -2-甲基丁酸-(IS, 7S，8S，8aR) -1，2, 3, 7, 8, 8a-六氫-7-甲基-8- {2- [ (2R，4R) -4-羥 基-6-氧代-2H-四氫吡喃基]-乙基}-1_萘酯。結構見下：
[0009]
【主權項】
1. 一種化合物，其為以下式I化合物的萘環(huán)羥基與C1Jl酸或者C 酸形成的酯，
其中η = 6?14的整數(shù)，例如η是6、7、8、9、10、11、12、13、或14。
2. 根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述Cη燒酸是直鏈的Cη燒酸，例如C 6~ 12燒酸，例如 C6 ~ 1(|烷酸；和/或，所述C Jt酸是直鏈的C η稀酸，例如C 6 ~ 12烯酸，例如C 6 ~ 1(|烯酸。
3. 根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述CJ^酸選自：正己酸、正庚酸、正辛酸、正壬酸、 正癸酸、正十一酸、正十二酸、正十四酸；所述直鏈Cjt酸包括1個至η-2個雙鍵，例如其中 包括1個至η-3個雙鍵，例如其中包括1個至η-4個雙鍵；所述C n稀酸是直鏈的己烯酸，其 中包括1?2個雙鍵；例如選自：2-己烯酸、3-己烯酸、4-己烯酸、5-己烯酸、2, 4-己二烯 酸、3, 5-己二烯酸；所述Cjt酸是直鏈的庚烯酸，其中包括1?3個雙鍵；例如選自：2_庚烯 酸、3-庚烯酸、4-庚烯酸、5-庚烯酸、6-庚烯酸、2, 4-庚二烯酸、2, 5-庚二烯酸、2, 6-庚二烯 酸、3, 5-庚二烯酸、3, 6-庚二烯酸、2, 4, 6-庚三烯酸；所述Cn稀酸是直鏈的辛烯酸，其中包 括1?4個雙鍵；例如選自：2-辛烯酸、3-辛烯酸、4-辛烯酸、5-辛烯酸、6-辛烯酸、2, 4-辛 二烯酸、2, 5-辛二烯酸、2, 6-辛二烯酸、3, 5-辛二烯酸、3, 6-辛二烯酸；所述Cjt酸是直鏈 的壬烯酸，其中包括1?5個雙鍵；例如選自：2-壬烯酸、3-壬烯酸、4-壬烯酸、5-壬烯酸、 6-壬烯酸、2, 4-壬二烯酸、2, 5-壬二烯酸、2, 6-壬二烯酸、3, 5-壬二烯酸、3, 6-壬二烯酸。
4. 根據(jù)權利要求1的化合物，其選自：
以及它們的藥用鹽、溶劑合物、酯、前藥。
5. 制備權利要求1-4任一項所述化合物的方法，其包括以下步驟： i)使下式化合物吡喃環(huán)上的羥基與叔丁基二甲基氯硅烷（TBDMSC1)反應 得到下式化合物：
與(；燒酸或者C 酸反應，形成下式所示的酯化合物：
iii)使與TBAF反應以脫除TBDMS基團，得到下式所示目標化合 物：
其中，R為Clri燒基或者Clri烯基，η具有如權利要求1所述的含義。
6. 權利要求1-4任一項所述化合物在制備用于治療或預防血脂異常的藥物中的用途。
7. 權利要求1-4任一項所述化合物在制備用于治療或預防高膽固醇血癥或混合型高 脂血癥的藥物中的用途。
8. -種藥物組合物，其包括權利要求1-4任一項所述化合物，選自下列的糖類：葡萄 糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇及其組合，以及任選的藥用輔料。
9. 根據(jù)權利要求8的藥物組合物，其中所述化合物與所述糖類的重量比為1 :1?10。
10. 使化合物穩(wěn)定的方法，該方法包括使化合物與糖類混合以制成混合物的步驟，所述 糖類選自：葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇及其組合，所述化合物如權利要求1-4任一 項所述；進一步地，所述穩(wěn)定是使所述化合物維持化學穩(wěn)定性；進一步地，所述化合物與糖 類是以重量比1 :1?10的比例混合以制成混合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。具體涉及一種化合物，其為以下式I化合物的萘環(huán)羥基與Cn烷酸或者Cn烯酸形成的酯，其中n＝6～14的整數(shù)。本發(fā)明化合物可以有效地用于治療或預防血脂異常，例如可以有效地治療或預防高膽固醇血癥或混合型高脂血癥。
【IPC分類】A61P3-00, C07D309-30, A61P3-06, A61K31-366
【公開號】CN104529971
【申請?zhí)枴緾N201410843872
【發(fā)明人】溫光輝, 宛六一
【申請人】北京藍貝望生物醫(yī)藥科技股份有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月30日