專利名稱:新型嘌呤衍生物及其藥學(xué)上允許的鹽的制作方法
本發(fā)明涉及具有鼻液分泌抑制作用的新型嘌吟衍生物及其藥學(xué)上允許的鹽和以該化合物作為有效成分的醫(yī)藥組合物。
所謂過敏性是指基于抗原反應(yīng)體反應(yīng)的生物體的過敏狀態(tài)，根據(jù)其反應(yīng)機構(gòu)可分成Ⅰ型-Ⅳ型四種類型。為許多人感到煩惱的代表性的過敏性疾病——支氣管哮喘，過敏性鼻炎，蕁麻疹等是由Ⅰ型過敏性反應(yīng)(即時型，過敏癥型)引起的。在Ⅰ型過敏反應(yīng)中，一旦結(jié)合在肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的細(xì)胞表面的IgE上結(jié)合有抗原，就會引起脫顆粒現(xiàn)象，釋放出組胺、白三烯等炎癥介體、并呈現(xiàn)出各種過敏性癥狀。
例如，近年患者增加的過敏性鼻炎主要分為以室塵為主抗原的常年性過敏，和以柳樹花粉為主的季節(jié)性過敏(花粉癥)，而前者從幼兒開始就持繼癥狀，因而尤其需要持續(xù)地治療，需要可長期投用的副作用少的治療·預(yù)防劑。在過敏性鼻炎等鼻炎中，消除因鼻液分泌亢進(jìn)而引起的不快感是重要的治療法。因而，優(yōu)良的鼻液分泌抑制劑可用作有效的鼻炎治療劑。
關(guān)于嘌吟衍生物的藥理作用，在特公昭60-58726號公報和特公昭61-26527號公報中，公開了2,8-二羥基嘌吟具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗過敏作用等，但這些化合物對水性及非水性溶劑任何一種的溶解性都極差，很難作為實際醫(yī)藥等使用。
本發(fā)明者們，對可長期持續(xù)投用的鼻炎治療劑進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明嘌吟衍生物具有優(yōu)良的鼻液分泌抑制作用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的，是提供具有鼻液分泌抑制作用并能作為醫(yī)藥使用的新型嘌吟衍生物及其藥學(xué)上允許的鹽。
本發(fā)明是含有以下通式(Ⅰ)表示的化合物及其藥學(xué)上允許的鹽以及以該化合物中至少一種作為有效成分的醫(yī)藥組合物。
〔式中，R表示烷基或環(huán)烷基或者也可以具有取代基的苯基或苯烷基，R＇表示氫或-COOX,X表示烷基、鏈烯基、烷氧基烷基、苯基或苯烷基〕。
上述通式(Ⅰ)中，作為R或X中的烷基，最好是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等直鏈或支鏈狀的碳數(shù)為1至20的烷基。作為R的環(huán)烷基，最好是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等碳數(shù)為3至8的環(huán)烷基。
R或X中的苯烷基，最好是在甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等直鏈或支鏈狀的碳數(shù)為1至4的烷基上鍵合有苯基的。R的苯基或苯烷基也可以具有取代基，作為這種取代基，可以列舉烷基，最好是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等直鏈或支鏈狀的碳數(shù)為1至4的烷基；烷氧基，最好是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直鏈或支鏈狀的碳素為1至4的烷氧基或氟、氯、溴、碘等鹵素等。
作為X中的鏈烯基，可列舉乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、仲丁烯基、戊烯基、異戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、二甲基丁烯基等直鏈或支鏈狀的碳數(shù)為2至6的鏈烯基；作為烷氧基烷基，最好是在甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等直鏈或支鏈狀的碳數(shù)為1至4的烷基上鍵合有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直鏈或支鏈狀的碳數(shù)為1至4的烷氧基的基團(tuán)。
具有鼻液分泌抑制作用的、以上述通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明化合物的優(yōu)選實施方案可列舉如下。而且以下的實施方案也是鼻液分泌抑制劑有效成分的較佳實施方案。
(1)通式(Ⅰ)的R′是氫的本發(fā)明化合物。
(2)上述(1)所述的化合物中，R是烷基的本發(fā)明化合物。
(3)上述(2)所述的化合物中，R是異丙基的本發(fā)明化合物。
(4)通式(Ⅰ)的R＇是-COOX的本發(fā)明化合物。
(5)上述(4)所述的化合物中，R是烷基的本發(fā)明化合物。
(6)上述(5)所述的化合物中，R是乙基的本發(fā)明化合物。
(7)上述(5)所述的化合物中，R是丙基的本發(fā)明化合物。
(8)上述(5)所述的化合物中，R是異丙基的本發(fā)明化合物。
(9)上述(5)所述的化合物中，R是碳數(shù)為4的直鏈或支鏈狀烷基的本發(fā)明化合物。
(10)上述(4)至(9)中任一項所述的化合物中，X是烷基的本發(fā)明化合物。
(11)上述(10)所述的化合物中，X是碳數(shù)為1-6的直鏈或支鏈狀烷基的本發(fā)明化合物。
(12)上述(10)所述的化合物中，X是甲基的本發(fā)明化合物。
(13)上述(10)所述的化合物中，X是乙基的本發(fā)明化合物。
(14)上述(10)所述的化合物中，X是丙基的本發(fā)明化合物。
(15)上述(10)所述的化合物中，X是異丙基的本發(fā)明化合物。
(16)上述(10)所述的化合物中，X是碳數(shù)為4的直鏈或支鏈狀烷基的本發(fā)明化合物。
(17)上述(10)所述的化合物中，X是碳數(shù)為5的直鏈或支鏈狀烷基的本發(fā)明化合物。
(18)上述(10)所述的化合物中，X是碳數(shù)為6的直鏈或支鏈狀烷基的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明嘌吟衍生物，包括用上述通式表示的化合物的藥學(xué)上允許的鹽，例如可列舉與鈉、鉀等堿金屬，鈣、鎂等堿土金屬或鋁等金屬的鹽。
本發(fā)明嘌吟衍生物，包括其金屬配合物，例如可列舉與鋅、鎳、鈷、銅、鐵等的配合物。這些鹽或金屬配合物可通過公知的方法，由游離的本發(fā)明嘌吟衍生物制得或相互轉(zhuǎn)換。
在本發(fā)明化合物中有順—反異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體等立體異構(gòu)體存在的情況下，或以水合物狀態(tài)存在的情況下，本發(fā)明也包括其任何一種立體異構(gòu)體及其水合物。
通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明化合物，例如可用以下方法制造。
(a)取代基R′是氫的本發(fā)明化合物，可以通過被相當(dāng)于上述R的基團(tuán)取代的5-硝基-4-N-取代胞嘧啶用鈀-碳接觸還原后得到的4,5-二氨基體(ジㄕミノ體)與尿素溶融來合成。此外，使羥基二咪唑與5-氨基-4-N-取代胞嘧啶反應(yīng)也同樣能制得。
(b)取代基R′是-COOX的本發(fā)明化合物，可以通過在上述制法(a)制得的化合物的7位上導(dǎo)入-COOX基而制得。例如，通過使氯甲酸的各種酯類(相當(dāng)于-COOX基的X的酯類)，與取代基R＇是氫的本發(fā)明化合物反應(yīng)，就能獲得取代基R′是-COOX的本發(fā)明化合物。
所得本發(fā)明化合物，通過蒸餾，色譜法，重結(jié)晶等普通方法精制，由熔點，元素分析，IR、NMR、UV、質(zhì)譜分析等進(jìn)行鑒定。
〔實施例〕實施例1將3.5g的4-N-甲基-5-硝基胞嘧啶在0.7g的10％鈀-碳存在下，在400ml的甲醇中進(jìn)行接觸還原，制得二氨基體(ジㄕミノ體)。將它與7.4g尿素一起攪拌下加熱至150℃，將所得茶褐色的固形物溶解于1N氫氧化鈉溶液中并用活性炭處理。將用醋酸中和后析出的結(jié)晶濾取并水洗。同樣用活性炭處理數(shù)次進(jìn)行精制，獲得1,6g的9-甲基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物1)。熔點320℃以上。MS(m/z):166(M+)元素分析作為C6H6N4O2計算値C=43.38％、H=3.64％、N=33.72％実測値C=43.23％、H=3.74％、N=33.69％
按同樣方法，制得以下化合物。
9-乙基-1、2、7、8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物2)熔點320℃以上MS(m/z):180(M+)元素分析作為C7H8N4O2計算値C=46.67％、H=4.48％、N=31.10％実測値C=46.87％、H=4.65％、N=31.12％9-異丙基-1、2、7、8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物3)熔點320℃以上MS(m/z):194(M+)元素分析作為C8H10N4O2計算値C=49.48％、H=5.19％、N=28.85％実測値C=49.79％、H=5.36％、N=29.10％9-丁基-1、2、7、8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物4)熔點320℃以上MS(m/z):208(M+)元素分析作為C9H12N4O2計算値C=51.92％、H=5.81％、N=26.91％実測値C=52.10％、H=5.87％、N=26.98％9-(1,3-二甲基丁基)-1、2、7、8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物5)熔點320℃以上MS(m/z):236(M+)元素分析C11H16N4O2·0.2H2O計算値C=55.09％、H=6.89％、N=23.36％実測値C=55.27％、H=6.92％、N=23.07％9-環(huán)己基-1、2、7、8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物6)熔點320℃以上MS(m/z):234(M+)元素分析C11H14N4O2計算値C=56.40％、H=6.02％、N=23.92％実測値C=56.59％、H=6.05％、N=24.00％9-苯基-1、2、7、8-四氫-9H-嘌呤-2,8-二酮(化合物7)熔點320℃以上元素分析作為C11H8N4O2·0.1AcOH·0.4H2O計算値C=55.72％、H=3.84％、N=23.20％実測値C=55.87％、H=3.68％、N=23.14％9-芐基-1、2、7、8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物8)熔點320℃以上元素分析作為C12H10N4O2計算値C=59.50％、H=4.16％、N=23.13％実測値C=59.83％、H=4.10％、N=23.45％9-(2-苯乙基)-1、2、7、8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物9)熔點320℃以上元素分析作為C13H12N4O2計算値C=60.93％、H=4.72％、N=21.86％実測値C=61.07％、H=4.87％、N=22.12％9-(4-甲氧基苯基)-1、2、7、8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物10)熔點320℃以上元素分析C12H10N4O3·0.1AcOH·0.4H2O計算値C=53.98％、H=4.16％、N=20.64％実測値C=53.92％、H=3.97％、N=20.77％9-(2-氟芐基)-1、2、7、8-四氫-9H-嘌呤-2,8-二酮(化合物11)熔點320℃以上元素分析C12H9FN4O2計算値C=55.39％、H=3.49％、N=21.53％実測値C=55.33％、H=3.36％、N=21.37％實施例2將21g的5-氨基-4-N-異丙基胞嘧啶懸浮在200ml的二甲基甲酰胺中，室溫下添加22.3g的羰基二咪唑。反應(yīng)混合液于5分鐘后呈透明，攪拌30分鐘后，添加400ml的乙醚。濾取析出的結(jié)晶，用乙醚清洗后，使之干燥，獲得20.7g本發(fā)明的化合物3。
實施例3將3.50mg的化合物3懸浮在干燥二甲基甲酰胺及干燥二甲基亞砜的混合溶劑中，于氬氣氛下0℃添加76mg的氫氧化鈉。將此攪拌10分鐘后，于0℃滴加0.15ml的氯甲酸甲酯，然后于室溫攪拌30分鐘。添加飽和氯化銨水溶液，加水稀釋后，用氯仿萃取3次。將該萃取的氯仿層用水及飽和食鹽水洗凈，再用硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑，將所得粗結(jié)晶由乙醚-氯仿重結(jié)晶，獲得141mg白色結(jié)晶狀的9-異丙基-7-甲氧基羰基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8一二酮(化合物12)。熔點303-306℃MS(m/z):252(M+)元素分析C10H12N4O4計算値C=47.62％、H=4.80％、N=22.21％実測値C=47.65％、H=4.83％、N=22.18％按同樣方法，制得以下化合物。7-乙氧基羰基-9-異丙基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物13)熔點200-202℃MS(m/z):266(M+)元素分析C11H14N4O4計算値C=49.63％、H=5.30％、N=21.04％実測値C=49.57％、H=5.31％、N=20.95％
9-異丙基-7-丙氧基羰基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物14)熔點206-208℃MS(m/z):280(M+)元素分析C12H16N4O4計算値C=51.42％、H=5.75％、N=19.99％実測値C=51.12％、H=5.72％、N=19.94％9-異丙基-7-異丙氧基羰基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物15)熔點216-218℃MS(m/z):280(M+)元素分析C12H16N4O4·0.4H2O計算値C=50.13％、H=5.89％、N=19.49％実測値C=50.29％、H=5.61％、N=19.47％7-芳基羰基-9-異丙基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物16)熔點201-203℃MS(m/z):278(M+)元素分析C12H14N4O4計算値C=51.80％、H=5.07％、N=20.14％実測値C=51.46％、H=5.10％、N=19.84％
7-丁氧基羰基-9-異丙基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物17)熔點217-219℃MS(m/z):294(M+)元素分析C13H16N4O4として計算値C=53.05％、H=6.16％、N=19.04％実測値C=53.00％、H=6.14％、N=19.00％7-異丁氧基-9-異丙基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物18)熔點217-219℃MS(m/z):294(M+)元素分析C13H16N4O4として計算値C=53.05％、H=6.16％、N=19.04％実測値C=53.06％、H=6.14％、N=18.96％7-己氧基羰基-9-異丙基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物19)熔點189-191℃MS(m/z):322(M+)元素分析C15H22N4O4計算値C=55.89％、H=6.88％、N=17.38％実測値C=55.94％、H=6.84％、N=17.41％9-異丙基-7-辛氧基羰基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物20)熔點185-187℃MS(m/z):350(M+)元素分析C17H26N4O4計算値C=58.27％、H=7.48％、N=15.99％実測値C=58.19％、H=7.40％、N=16.02％7-(2-乙基己氧基羰基)-9-異丙基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物21)熔點油狀物MS(m/z):350(M+)元素分析C17H26N4O4計算直C=58.27％、H=7.48％、N=15.99％実測値C=58.20％、H=7.54％、N=16.02％7-十六烷氧基羰基-9-異丙基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌呤-2,8-二酮(化合物22)熔點141-143℃MS(m/z):462(M+)元素分析C25H42N4O4計算値C=64.90％、H=9.15％、N=12.11％実測値C=64.78％、H=9.18％、N=12.01％9-異丙基-7-(2-甲氧基乙氧基羰基)-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物23)熔點218-220℃MS(m/z):296(M+)元素分析C12H16N4O5計算値C=48.64％、H=5.44％、N=18.91％実測値C=48.64％、H=5.47％、N=18.90％9-異丙基-7-苯氧基羰基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌呤-2,8-二酮(化合物24)熔點255-257℃MS(m/z):314(M+)元素分析C15H14N4O4·0.5H2O計算値C=55.73％、H=4.68％、N=17.33％実測値C=55.32％、H=4.55％、N=17.21％
7-芐氧基羰基-9-異丙基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物25)熔點210-212℃元素分析C16H16N4O4計算値C=58.53％、H=4.91％、N=17.06％実測値C=58.21％、H=4.96％、N=16.86％實施例4使用化合物2、化合物4或化合物9等作為原料物質(zhì)，按與實施例3相同方法用氯甲酸乙酯處理，制得以下化合物。
7-乙氧基羰基-9-乙基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物26)熔點220-223℃MS(m/z):252(M+)元素分析C10H12N4O4·0.1H2O計算値C=47.28％、H=4.84％、N=22.06％実測値C=47.44％、H=4.73％、N=21.86％9-丁基-7-乙氧基羰基-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物27)熔點209-211℃MS(m/z):280(M+)元素分析C12H16N4O4計算値C=51.42％、H=5.75％、N=19.99％実測値C=51.33％、H=5.75％、N=19.88％7-乙氧基羰基-9-(2-苯乙基)-1,2,7,8-四氫-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物28)熔點235-237℃MS(m/z):328(M+)元素分析C16H16N4O4·0.2H2O計算値C=57.90％、H=4.98％、N=16.88％実測値C=58.01％、H=4.96％、N=16.89％1．鼻液分泌抑制作用1)蛋白白蛋白主動致敏引起的鼻粘膜過敏性豚鼠的制作將5mg的氫化鋁凝膠作為助劑，對豚鼠以2周為間隔，進(jìn)行6至7次的腹腔內(nèi)投入1μg蛋白白蛋白(溶解于1ml的生理食鹽水中)。進(jìn)而最終致敏2周后開始，每3至7日間在兩側(cè)鼻腔內(nèi)，將50μl的1％蛋白白蛋白溶液分5次以上滴入鼻內(nèi)，制成鼻粘膜過敏性豚鼠。
2)對抗原誘發(fā)鼻液分泌的抑制作用將0.25mg的蛋白白蛋白滴入一側(cè)的鼻腔內(nèi)從而誘發(fā)鼻過敏癥狀，將未誘發(fā)的另一側(cè)鼻液分泌量作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行藥效評價。被檢藥在鼻癥狀誘發(fā)60分鐘后經(jīng)口服用(1mg/kg)，按照使用染色鼻液系的浪松等方法〔Int Arch Allergy Immunol,95卷，29-34頁(1991)〕，測定鼻液分泌量，求出被檢藥的鼻液分泌抑制作用。
對本發(fā)明化合物的鼻液分泌作用，表1中示出結(jié)果的一例。
表 1被檢藥 鼻液分泌抑制率化合物2 14.2％化合物3 39.6％化合物4 15.6％化合物6 13.3％化合物8 15.4％化合物11 13.2％3)吸收到血中的吸收改善在通式(Ⅰ)中取代基R′是氫的本發(fā)明化合物，從上述表1的試驗結(jié)果可清楚地看出，通過口服而具有鼻液分泌抑制作用。這些化合物如果與2,8-二羥基嘌吟相比較，對各種溶劑的溶解性得以改善，但很難說易溶于水性溶劑中，不能說是充分吸收到血中。因此，通過在這些化合物的7位上導(dǎo)入-COOX基，來提高對水等水性溶劑的溶解性，提高在血中的吸收性。其結(jié)果顯然是，在7位上導(dǎo)入的-COOX基，在血中被吸收后，由于存在于血中的酯酶的加水分解，而脫離分解，并轉(zhuǎn)變成具有藥效的化合物(取代基R′是氫)。也就是，取代基-COOX在7位上的導(dǎo)入，可使本發(fā)明化合物易溶入溶劑中并改善在血中的吸收。如以下所示，發(fā)現(xiàn)R′是-COOX的本發(fā)明化合物，其口服對將有效成分吸收到血中的吸收狀況尤其得到改善，與R＇是氫的化合物相比，以較低的濃度達(dá)到上述鼻液分泌的抑制作用。
對7位上具有取代基-COOX的本發(fā)明化合物口服時在血中的吸收狀況進(jìn)行調(diào)查，將結(jié)果的一例示于以下。將本發(fā)明化合物51。5μmol/kg，經(jīng)口投入豚鼠中，血中的吸收率是以7位取代基脫離的化合物(相當(dāng)于化合物3)的血中濃度作為指標(biāo)來表示。
表2
<p>如表1所示，本發(fā)明化合物對蛋白白蛋白主動致敏的鼻膜過敏性豚鼠的抗原誘發(fā)鼻液分泌顯示出有效的抑制作用。從表2可清楚地看出，7位的取代基是-COOX的本發(fā)明化合物的情況下，經(jīng)口投入時有效成分在血中的吸收狀況顯著改善，還發(fā)現(xiàn)，對出現(xiàn)鼻液分泌作用的投入量也有改善。對于抗原刺激鼻粘膜過敏性豚鼠時的噴嚏反應(yīng)，本發(fā)明化合物也顯示出優(yōu)良的抑制作用。因此，本發(fā)明化合物作為對伴隨過敏性鼻炎等的鼻液分泌亢進(jìn)和噴嚏癥狀的各種鼻炎的治療·預(yù)防劑是有效的。而且，本發(fā)明化合物可經(jīng)口服用并且低毒性、副作用少而安全性高，因此可長期間持續(xù)投入，作為針對需要長期治療的過敏性鼻炎等各種鼻炎的藥劑，其實用性極高。
本發(fā)明化合物，可以與適宜的醫(yī)藥用載體或稀釋劑組合后做成藥劑，可通過普通的任何方法制劑化，作為片劑、膠囊劑、粉劑、液劑等的口服劑，或者皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、直腸內(nèi)、鼻腔內(nèi)投用的非口服劑而制劑化。還可以將本發(fā)明化合物的微粒子，以散布液、干粉或液狀霧體形式投入鼻、喉、氣管等粘膜上。
在處方中，也可將本發(fā)明化合物以其藥學(xué)上允許的鹽的形式使用，本發(fā)明化合物可單獨或組合后使用，也可作為與其它醫(yī)藥活性成分的配合劑使用。
作為口服制劑，可直接或與適宜的添加劑，例如與乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等慣用的賦形劑一起，與結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯樹膠、西黃蓍膠液、褐藻膠鈉液、明膠等粘結(jié)劑，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素鉀等崩解劑、滑石、硬脂酸鎂等潤滑劑、其它增量劑、濕潤劑、緩沖劑、防腐劑、香料等適宜組合后做成片劑、散劑、粒劑或膠囊劑。
可根據(jù)患者的狀態(tài)和疾病的種類，做成最適于其治療的除上述形式以外的劑形，例如坐劑、糊劑、軟膏劑等。
本發(fā)明化合物的理想投藥量，根據(jù)投藥對象(患者年齡、體重、癥狀等)、劑形、投藥方法、投藥期間而變化，但為了得到理想的效果，對于一般成人，通常是每天為0.02至200mg，優(yōu)選0.1至100mg，可分1次至數(shù)次口服。
注射劑等非口服用的情況下，由于吸收等的影響，其投藥量最好是上述口服量的3至10分之1的用量。對鼻腔內(nèi)進(jìn)行局部投藥時，將0.01至50mg的有效成分量每日分?jǐn)?shù)次向鼻腔內(nèi)局部投藥，即可獲得理想的效果。
以下示出含有本發(fā)明化合物作為有效成分的醫(yī)藥組合物處方例，但本發(fā)明并不受此限制。
表3處方例1(片劑) 成分 每1片本發(fā)明物質(zhì) 1mg乳糖 150mg
玉米淀粉 40mg硬脂酸鎂 10mg合計201mg
權(quán)利要求
1．以下通式(Ⅰ)表示的化合物及其藥學(xué)上允許的鹽，
式中R表示烷基或環(huán)烷基或者也可以具有取代基的苯基或苯烷基，R’表示氫或-COOX,X表示烷基、鏈烯基、烷氧基烷基、苯基或苯烷基；但是化合物2,8-二羥基-9-甲嘌呤除外。
2．含有以下通式(Ⅰ)表示的化合物及其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分的鼻液分泌抑制劑，
式中R表示烷基或環(huán)烷基或者也可以具有取代基的苯基或苯烷基，R’表示氫或-COOX,X表示烷基、鏈烯基、烷氧基烷基、苯基或苯烷基。
專利摘要
本發(fā)明嘌呤衍生物是以下通式(Ⅰ)表示的新型化合物。本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的鼻液分泌抑制作用，對伴隨過敏性鼻炎等鼻液分泌亢進(jìn)和噴嚏癥狀的各種鼻炎作為治療·預(yù)防劑是有效的。本發(fā)明化合物可口服且安全性高，因此可長期間持續(xù)投藥，作為醫(yī)藥的實用性極高(式中，R表示烷基或環(huán)烷基或者也可以具有取代基的苯基或苯烷基，R′表示氫或-COOX，X表示烷基、鏈烯基、烷氧基烷基，苯基或苯烷基)。
文檔編號A61K31/522GKCN1045443SQ95103575
公開日1999年10月6日 申請日期1995年3月24日
發(fā)明者岡本馨, 長谷川泰介, 浪松昭夫 申請人:日本臟器制藥株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan非專利引用 (1),