本發(fā)明涉及一種prmt7靶點抑制劑及其應用，屬于藥物化學領域。

背景技術：

1、蛋白質(zhì)精氨酸甲基化因其介導的細胞生物學過程及其參與的生理和疾病過程而備受人們關注，作為這一翻譯后修飾的酶促反應——蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（prmts）逐漸成為藥物發(fā)現(xiàn)領域中備受人們關注的重要靶點。

2、哺乳動物中已鑒定出九種序列相關的prmt亞型（prmt1-9），根據(jù)甲基化反應產(chǎn)物將其分為三類（i型、ii型和iii型）。i型prmts（prmt1、prmt2、prmt3、prmt4、prmt6和prmt8）催化形成單甲基精氨酸（rme1）和不對稱二甲基精氨酸（rme2a），ii型prmts（prmt5和prmt9）催化形成rme1和對稱二甲基精氨酸（rme2s），而iii型prmt（prmt7）僅催化形成rme1。prmt蛋白家族的九個成員具有一個共同的rossmann-like結(jié)構，包括由α-螺旋連接的七個β-折疊和一個β-桶狀結(jié)構域。它們和一些非set結(jié)構域的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（例如dot1l）被歸類為i類s-腺苷甲硫氨酸（sam）依賴性甲基轉(zhuǎn)移酶，這些酶具有相同的基本結(jié)構域。然而，關于這種甲基轉(zhuǎn)移酶人們知之甚少。除prmt7和prmt9外的其他prmts僅含有一個甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構域，而這兩種甲基轉(zhuǎn)移酶均含有一個由祖先基因重復產(chǎn)生的兩個串聯(lián)結(jié)構域。單個的c-末端結(jié)構域沒有催化活性，但與n-末端結(jié)構域一起折疊形成的假二聚體對于酶的活性是必要的。

3、prmt7在正常的生理過程中發(fā)揮著重要的生物學功能，它的失調(diào)與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。在乳腺癌中，prmt7的高表達會促進腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移，是乳腺癌治療的潛在靶點。在慢性髓系白血?。╟ml）中，prmt7通過調(diào)控甘氨酸代謝以維持腫瘤干細胞（csc）的存活，基因敲除prmt7可以有效殺傷cml細胞而不影響正常細胞，是cml的一個十分有前景的治療靶點。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種prmt抑制劑，主要是i型prmt抑制劑，包括選擇性和非選擇性抑制劑，以及prmt5抑制劑。szewczyk等人在2020年報道了第一個prmt7選擇性抑制劑sgc3027，對prmt7的抑制活性（ic50）達到2.5?nm，但其為腺苷類似物，成藥性差，且毒副作用大。最近，yang等人報道了一類新型的5-氟4-胺基嘧啶衍生物，對prmt7活性僅在數(shù)微摩級別，最優(yōu)化合物js1310在prmts家族中選擇性地抑制prmt7，ic50為5?μm。因此，通過藥物化學方法和手段設計、合成得到高選擇性、高活性、低毒、成藥性好的新型pmrt7抑制劑具有重要的意義。

技術實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術問題是提供了一種具有活性高、治療效果好等優(yōu)點的prmt7靶點抑制劑及其應用。

2、技術方案：為解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種抑制prmt7蛋白活性的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物的通式如式（i）~（v）任一項所示：

3、

4、；

5、其中，當x1、x2獨立的選自硫原子、ch；

6、r1選自以下基團：；

7、其中，r2、r3、r4、r5、r6獨立的選自甲氧基、乙基、氫；

8、a、b獨立的選自ch或n。

9、其中，當x1為硫原子時，x2為ch；當x1為ch時，x2為硫原子；

10、r1選自以下基團：。

11、本發(fā)明還提供一種抑制prmt7蛋白活性的化合物或其藥學上可接受的鹽，其結(jié)構式如下所示：

12、

13、

14、

15、

16、

17、

18、

19、

20、。

21、其中，所述藥學上可接受的鹽為所述化合物的酸加成鹽。

22、其中，用于成鹽的酸為無機酸或有機酸，所述無機酸包括鹽酸、硫酸或磷酸；有機酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、馬來酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、丙二酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、樟腦酸、二葡糖酸、天冬氨酸、酒石酸或甲磺酸。

23、本發(fā)明還提供一種藥用組合物，其包含所述化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、藥學上可接受的載體。

24、本發(fā)明還提供所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或所述的藥用組合物在制備prmt7靶點抑制劑藥物中的應用。

25、本發(fā)明還提供所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或所述的藥用組合物在制備用于預防和/或治療癌癥或腫瘤相關疾病的藥物中的應用。

26、其中，所述癌癥或腫瘤相關疾病包括前列腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、膠質(zhì)瘤或胰腺癌。

27、本發(fā)明通過多個藥物化學方法和手段設計，合成得到了多個prmt7新型抑制劑，并測試了它們對prmt7的抑制活性，以及對多種腫瘤細胞系的抗增殖活性。

28、有益效果：與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下顯著優(yōu)點：本發(fā)明提供了多種具有新穎結(jié)構的的化合物，能夠抑制prmt7進而抗腫瘤，具有活性高、治療效果好等優(yōu)點，可用于制備抗腫瘤藥物。

技術特征：

1.一種抑制prmt7蛋白活性的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物的通式如式（i）~（v）任一項所示：

2.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，

3.一種抑制prmt7蛋白活性的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，其結(jié)構式如下所示：

4.根據(jù)權利要求1~3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽為所述化合物的酸加成鹽。

5.根據(jù)權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，用于成鹽的酸為無機酸或有機酸，所述無機酸包括鹽酸、硫酸或磷酸；有機酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、馬來酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、丙二酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、樟腦酸、二葡糖酸、天冬氨酸、酒石酸或甲磺酸。

6.一種藥用組合物，其特征在于，其包含權利要求1~5任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、藥學上可接受的載體。

7.權利要求1~5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或權利要求6所述的藥用組合物在制備prmt7靶點抑制劑藥物中的應用。

8.權利要求1~5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或權利要求6所述的藥用組合物在制備用于預防和/或治療癌癥或腫瘤相關疾病的藥物中的應用。

9.根據(jù)權利要求8所述應用，其特征在于，所述癌癥或腫瘤相關疾病包括前列腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、膠質(zhì)瘤或胰腺癌。

技術總結(jié)
本發(fā)明公開了一種PRMT7靶點抑制劑及其應用，所述化合物的通式如式（I）~（V）任一項所示，本發(fā)明公開了多種具有新穎結(jié)構的的化合物，能夠抑制PRMT7進而抗腫瘤，具有活性高、治療效果好等優(yōu)點，可用于制備抗腫瘤藥物。

技術研發(fā)人員：楊鵬,李嘉興,塔吾思,王曉,袁凱,孫程亮,王麗萍
受保護的技術使用者：中國藥科大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/10/21