本發(fā)明涉及含氮雜環(huán)化合物、其藥物組合物及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病，如重度抑郁癥(mdd)、雙相情感障礙(bpd)和精神分裂癥等精神疾病，一直是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。目前可用的抗抑郁藥物、情緒穩(wěn)定劑和抗精神病藥物可以緩解一些患者的某些情緒障礙癥狀，但其對大量患者僅部分有效，許多患者使用現(xiàn)有藥物治療難以治愈。重性抑郁癥患者通常表現(xiàn)為至少兩周的普遍情緒低落，自尊心低下，對通常令人愉快的活動失去興趣或樂趣。雙相情感障礙患者通常表現(xiàn)為抑郁期和情緒異常升高期，每次持續(xù)數(shù)天至數(shù)周。精神分裂癥患者常表現(xiàn)為主動社交回避、被動社交退縮、情緒退縮和焦慮。在某些情況下，支持療法用于幫助緩解毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病的癥狀；然而，支持療法并不能直接治療這種疾病，也不是滿足患者醫(yī)療需求的長期解決方案。

2、調(diào)節(jié)毒蕈堿乙酰膽堿受體的化合物可用于治療與毒蕈堿乙酰膽堿受體活性相關(guān)的疾病，如重度抑郁癥、雙相情感障礙和精神分裂癥。毒蕈堿型乙酰膽堿受體是一種乙酰膽堿受體，在某些神經(jīng)元和其他細(xì)胞的細(xì)胞膜上形成g蛋白偶聯(lián)受體復(fù)合物。美國專利10604519描述了某些對m4毒蕈堿乙酰膽堿受體有活性的化合物，但仍需具有良好類藥性的新化合物來治療毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有技術(shù)中對m4毒蕈堿乙酰膽堿受體有活性的化合物結(jié)構(gòu)較為單一、類藥性低和代謝性質(zhì)差的缺陷。為此，本發(fā)明提供一種含氮雜環(huán)化合物、其藥物組合物及應(yīng)用，其具有以下一種或多種優(yōu)勢：結(jié)構(gòu)新穎、類藥性高和代謝性質(zhì)優(yōu)異。

2、本發(fā)明提供一種式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

3、

4、其中，r1、r2和r3獨(dú)立地為c1-6烷基。

5、在本發(fā)明某些優(yōu)選實施方案中，所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的某些基團(tuán)具有如下定義，未提及的基團(tuán)同本發(fā)明任一方案所述（簡稱“在本發(fā)明某一方案中”）。對于本發(fā)明的其他發(fā)明項，采用與本項發(fā)明相同的簡寫方式，不再進(jìn)行贅述。

6、在本發(fā)明某一方案中，r1、r2和r3獨(dú)立地為c1-3烷基，例如甲基。

7、在本發(fā)明某一方案中，r1為甲基。

8、在本發(fā)明某一方案中，r2為甲基。

9、在本發(fā)明某一方案中，r3為甲基。

10、在本發(fā)明某一方案中，所述式i化合物為。

11、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包括所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和，藥用輔料。

12、本發(fā)明還提供一種所述式i化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或所述藥物組合物在制備毒蕈堿乙酰膽堿受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。

13、本發(fā)明還提供一種所述式i化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或所述藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防精神疾病的藥物中的應(yīng)用；

14、所述精神疾病為重度抑郁癥、雙相情感障礙或精神分裂癥。

15、本發(fā)明還提供一種所述式i化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或所述藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

16、在本發(fā)明某一方案中，所述毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病為m4毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病。

17、在本發(fā)明某一方案中，所述毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病為阿爾茲海默癥、精神分裂癥、重度抑郁癥或雙相情感障礙。

18、在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

19、除非另有規(guī)定，本發(fā)明各術(shù)語可有如下定義：

20、術(shù)語“烷基”是指具有指定的碳原子數(shù)（例如c1-c6）的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基等。

21、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物與相對無毒的、藥學(xué)上可接受的酸或堿制備得到的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對酸性的功能團(tuán)時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學(xué)上可接受的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得堿加成鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對堿性的官能團(tuán)時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學(xué)上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。

22、術(shù)語“藥用輔料”是指除活性藥物成分以外，包含在藥物制劑中的所有物質(zhì)，一般分為賦形劑和附加劑兩大類?？蓞⒁娭腥A人民共和國藥典（2020年版）四部、或、handbookof?pharmaceutical?excipients?(raymond?c?rowe,?2009?sixth?edition)。

23、術(shù)語“治療”指治療性療法。涉及具體病癥時，治療指：(1)緩解疾病或者病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(2)干擾(a)導(dǎo)致或引起病癥的生物級聯(lián)中的一個或多個點(diǎn)或(b)病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(3)改善與病癥相關(guān)的一種或多種癥狀、影響或副作用，或者與病癥或其治療相關(guān)的一種或多種癥狀、影響或副作用，或(4)減緩病癥或者病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)發(fā)展。

24、術(shù)語“預(yù)防”是指在對象中相對于本文提及的疾病或病癥保持健康一定的時間段。應(yīng)當(dāng)理解的是，所述時間段取決于已經(jīng)施用的藥物化合物的量以及本說明書中其它地方討論的對象的個體因素。應(yīng)當(dāng)理解，在用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療的所有對象中，預(yù)防可能不是有效的。然而，術(shù)語要求優(yōu)選地有效防止隊列或群體的統(tǒng)計學(xué)上顯著部分的對象患有本文所指的疾病或病癥或其伴隨癥狀。優(yōu)選地，在這種情況下，預(yù)想一組或一群對象，其通常即在不采取根據(jù)本發(fā)明預(yù)防措施的情況下，將發(fā)展本文所指的疾病或病癥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用本說明書中其它地方討論的各種眾所周知的統(tǒng)計評價工具來立即確定一部分是否是統(tǒng)計學(xué)上顯著的。

25、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

26、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明提供的含氮雜環(huán)化合物具有以下一種或多種優(yōu)勢：結(jié)構(gòu)新穎、類藥性高和代謝性質(zhì)優(yōu)異。

技術(shù)特征：

1.一種式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2.如權(quán)利要求1所述的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，r2和r3獨(dú)立地為c1-3烷基。

3.如權(quán)利要求2所述的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，r2和r3獨(dú)立地為甲基。

4.如權(quán)利要求1所述的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述式i化合物為。

5.一種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1-4中任一項所述的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和，藥用輔料。

6.一種如權(quán)利要求1-4中任一項所述的式i化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或如權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備毒蕈堿乙酰膽堿受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。

7.一種如權(quán)利要求1-4中任一項所述的式i化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或如權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防精神疾病的藥物中的應(yīng)用；所述精神疾病為重度抑郁癥、雙相情感障礙或精神分裂癥。

8.一種如權(quán)利要求1-4中任一項所述的式i化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或如權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病為m4毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病。

10.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病為阿爾茲海默癥、精神分裂癥、重度抑郁癥或雙相情感障礙。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種含氮雜環(huán)化合物、其藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明具體公開了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有以下一種或多種優(yōu)勢：結(jié)構(gòu)新穎、類藥性高和代謝性質(zhì)優(yōu)異。

技術(shù)研發(fā)人員：陳德恒,吳凌云,趙樂樂,賈海飛,申華瓊
受保護(hù)的技術(shù)使用者：紐歐申醫(yī)藥（上海）有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21