本發(fā)明涉及一種簡便、高效的以青蒿砜、二級胺和cs2為原料制備青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

目前對青蒿素類化合物的研究主要有以下兩個(gè)方面：一是為了提高抗瘧活性，在保留過氧橋鍵的基礎(chǔ)上，引入一些親水親脂基團(tuán)，來增加其活性，已合成了幾百種新型青蒿素類衍生物；二是針對已有青蒿素衍生物進(jìn)行其他生理活性方面的研究，并已發(fā)現(xiàn)青蒿素類衍生物具有多種生物活性，如抗孕、抗腫瘤、抗吸血、提高免疫力和抗心律失常等多種藥理活性。青蒿素及其衍生物雖然在臨床上應(yīng)用多年，但仍存在油溶性和水溶性不佳、對熱不穩(wěn)定、易受濕、熱和還原性物質(zhì)的影響而分解、臨床復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)使其應(yīng)用受到限制。

在有機(jī)合成中，氨基硫代甲酸酯類衍生物是一類含硫且結(jié)構(gòu)特殊的重要有機(jī)合成中間體，經(jīng)常被用于合成各種雜環(huán)類化合物，在藥物合成方面，氨基硫代甲酸酯類衍生物也被用于抗菌、抗氧化、抗病毒等藥物的研發(fā)中。在農(nóng)業(yè)方面，氨基硫代甲酸酯類衍生物是除草劑、殺蟲劑等農(nóng)藥的有效成分之一，可以用于防治70余種農(nóng)作物的相關(guān)病原體，病原體數(shù)目可達(dá)400多種。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種在溫和的條件下，青蒿砜、二硫化碳與二級胺“一鍋煮”的方法，簡便、高效地制備氨基二硫代甲酸酯。

本發(fā)明通過如下方式實(shí)現(xiàn)：

本發(fā)明提供了一種青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯的制備方法，以含碘的青蒿砜化合物、二硫化碳和二級胺為原料，使用甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氫呋喃中的一種或他們不同比例的混合物作為反應(yīng)溶劑，在溫度為：0℃～60℃的條件下，加入催化劑反應(yīng)制得青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯。

優(yōu)選地，催化劑含三乙胺、三甲胺、三丁胺、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、咪唑中的一種。

優(yōu)選地，使用的二級胺是哌嗪、二乙胺、二丙胺、二丁胺中一種。

優(yōu)選地，使用的溶劑是甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氫呋喃中的一種或他們不同比例的混合物。

優(yōu)選地，使用的溫度為0℃至60℃。

優(yōu)選地，反應(yīng)的時(shí)間是0.5小時(shí)至3小時(shí)。

優(yōu)選地，含碘的青蒿砜與哌嗪的摩爾比是1：1至1：10。

本發(fā)明有如下效果：

反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間簡短；實(shí)驗(yàn)操作簡便，降低了能耗；具有較高的底物轉(zhuǎn)化率。

具體實(shí)施方式

在不背離本發(fā)明精神或基本特征的前提下，本發(fā)明可以以幾種形式實(shí)施。本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求確定，而并非由具體說明確定。因此落在權(quán)利要求書等同特征的意圖和范圍內(nèi)的所有實(shí)施例應(yīng)被權(quán)利要求書包含。

實(shí)施例1：青蒿砜碘化物與n—甲基哌嗪制備氨基二硫代甲酸酯，反應(yīng)方程式如下：

室溫下，向圓底燒瓶中依次加入0.25mmoln—甲基哌嗪、1ml二硫化碳、1ml無水氯仿以及0.25mmol三乙胺，攪拌三分鐘后，加入0.5mmol青蒿砜碘化物，加熱升溫至回流，反應(yīng)3h，tlc跟蹤，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：v（二氯甲烷）：v（甲醇）=15：1]純化得到黃色液體，產(chǎn)率60%；[а]+140(c0.50,ch2cl2);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:5.29(s,j=5.1hz,1h),4.36(s,2h),4.18(d,j=10.2hz,1h),3.97(s,2h),3.48(d,j=12.7hz,1h),3.42–3.34(m,2h),3.34–3.26(t,4h),3.11–2.96(t,1h),2.87(d,j=13.4hz,1h),2.60–2.46(m,5h),2.39–2.31(m,4h),2.07–1.97(m,2h),1.91–1.83(dd,1h),1.76–1.67(t,4h),1.62–1.55(t,1h),1.49–1.42(m,4h),1.37(m,j=9.2hz,6h),1.25(t,j=5.5hz,3h),0.95(d,j=6.2hz,3h),0.80ppm(d,j=8.2hz,3h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:197.32,104.04,91.80,90.96,80.02,60.68,54.19,53.30,51.29,45.46,45.41,37.23,36.90,36.01,34.02,29.52,29.19,28.95,28.82,28.34,28.32,25.75,24.61,23.23,22.52,21.44,20.06,13.94ppm;ir(kbr)ν:2940,2844,1686,1467,1375,1258,1100,1014,734cm^-1;hrmsm/z:calcdforc31h53n3nao6s：682.2982,found682.2989[m+na]⁺。

實(shí)施例2：青蒿砜碘化物與n—乙基哌嗪制備氨基二硫代甲酸酯，反應(yīng)方程式如下：

室溫下，向圓底燒瓶中依次加入0.25mmoln—乙基哌嗪、1ml二硫化碳、1ml無水氯仿以及0.25mmol三乙胺，攪拌三分鐘后，加入0.5mmol青蒿砜碘化物，加熱升溫至回流，反應(yīng)3h，tlc跟蹤，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：v（二氯甲烷）：v（甲醇）=15：1]純化得到黃色液體，產(chǎn)率55%；[а]+100(c0.50,ch2cl2);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:5.27(s,j=5.1hz,1h),4.35(s,2h),4.16(d,j=10.2hz,1h),3.95(s,2h),3.71–3.57(m,1h),3.46(d,j=7.0hz,1h),3.38–3.24(m,5h),3.10–2.99(t,1h),2.85(d,j=13.4hz,1h),2.67–2.39(m,7h),2.39–2.27(t,1h),2.03–1.95(m,2h),1.90–1.80(m,1h),1.73–1.65(m,4h),1.60–1.51(m,3h),1.45–1.39(m,4h),1.36(m,4h),1.23(t,j=8.6hz,5h),1.13–1.08(m,3h),0.93(d,j=6.2hz,3h),0.77(d,j=7.1hz,3h).1.13-1.08(m,3h),0.93(d,3h),0.77ppm(d,3h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:197.55,104.27,92.03,91.17,80.53,52.16,51.98,51.50,45.68,37.45,37.11,36.32,34.24,29.74,29.17,29.04,28.55,26.54,25.99,20.99,13.55ppm;ir(kbr)ν:2925,2848,1674,1478,1410,1379,1276,1121,1008,743cm^-1;hrmsm/z:calcdforc32h55n3nao6s3696.3140,found696.3145[m+na]⁺。

實(shí)施例3：青蒿砜碘化物與n—吡啶基哌嗪制備氨基二硫代甲酸酯，反應(yīng)方程式如下：

室溫下，向圓底燒瓶中依次加入0.25mmoln—吡啶基哌嗪、1ml二硫化碳、1ml無水氯仿以及0.25mmol三乙胺，攪拌三分鐘后，加入0.5mmol青蒿砜碘化物，加熱升溫至回流，反應(yīng)3h，tlc跟蹤，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：v（二氯甲烷）：v（甲醇）=15：1]純化得到黃色液體，產(chǎn)率56.5%；[а]+233(c0.50,ch2cl2);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.19(dd,j=4.8,1.3hz,1h),7.51(m,j=8.8,6.5,1.9hz,1h),6.72–6.57(m,2h),5.28(s,j=5.0hz,1h),4.44(m,j=16.7,7.5hz,2h),4.16(d,j=10.2hz,1h),3.82–3.57(m,5h),3.42–3.20(m,4h),3.11–2.95(m,1h),2.86(d,j=13.4hz,1h),2.63–2.50(m,1h),2.00(m,j=9.7,6.3hz,1h),1.91–1.80(m,1h),1.71(m,j=13.7,7.0hz,3h),1.58–1.49(m,3h),1.49–1.31(m,8h),1.24(m,j=11.3,5.2hz,2h),0.96(dd,j=19.0,4.8hz,2h),0.77ppm(d,j=7.1hz,2h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:197.83,158.68,148.21,148.17,137.95,137.88,114.27,114.03,107.14,107.01,104.38,92.13,91.27,80.33,61.00,51.60,45.78,44.71,37.55,37.15,36.32,34.34,29.26,29.15,28.66,28.63,26.65,26.09,24.93,23.56,21.76,20.39,13.66ppm;ir(kbr)ν:2933,2846,1734,1675,1588,1559,1472,1419,1309,1262,1221,1105,1023,988,918,755cm^-1;hrmsm/z:calcdforc35h54n4nao6s3745.3098,found745.3085[m+na]⁺。

實(shí)施例4：青蒿砜碘化物與n—叔丁氧羰基哌嗪制備氨基二硫代甲酸酯，反應(yīng)方程式如下：

室溫下，向圓底燒瓶中依次加入0.25mmoln—吡啶基哌嗪類化合物、1ml二硫化碳、1ml無水氯仿以及0.25mmol三乙胺，攪拌三分鐘后，加入0.5mmol青蒿砜碘化物，加熱升溫至回流，反應(yīng)3h，tlc跟蹤，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：v（二氯甲烷）：v（甲醇）=15：1]純化得到黃色液體，產(chǎn)率60.0%；[а]+250(c0.50,ch2cl2);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.28–5.20(s,1h),4.13(d,j=10.2hz,1h),3.54–3.44(m,4h),3.35–3.19(m,4h),3.04–2.93(m,1h),2.83(d,j=13.4hz,1h),2.58–2.45(m,1h),2.30(m,j=14.1,3.9hz,1h),1.97(m,j=14.5,4.8hz,2h),1.85–1.78(m,1h),1.66(m,j=14.9,7.6hz,3h),1.57–1.47(m,2h),1.46–1.40(m,10h),1.32(d,j=10.8hz,5h),1.21(m,j=15.8,5.4hz,2h),0.92(t,j=10.0hz,3h),0.75ppm(t,j=8.1hz,3h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:198.19,145.71,104.47,92.20,91.53,80.79,80.42,61.09,51.67,45.85,37.64,37.30,36.40,34.41,29.34,28.72,28.66,28.58,26.74,26.17,25.01,23.64,21.84,20.48,13.74ppm;ir(kbr)ν:2933,2864,1698,1448,1402,1268,1215,1157,1111,1046,1005,936,738cm^-1;hrmsm/z:calcdforc35h59n3nao8s3768.3346,found768.3356[m+na]⁺。