本發(fā)明涉及2-氮-叔丁氧羰基-8-(羥甲基)-5-氧-[3.4]辛烷的合成方法。
背景技術(shù)：
2-氮-叔丁氧羰基-8-(羥甲基)-5-氧-[3.4]辛烷及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有重要應(yīng)用，有極好前景。但目前暫無完整的合成路線報(bào)道。因此，開發(fā)一個(gè)便宜原料易得，操作方便，反應(yīng)易于批量生產(chǎn)控制，總體收率適合的合成方法極具意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料便宜，操作方便，可以放大，三步較高收率2-氮-叔丁氧羰基-8-(羥甲基)-5-氧-[3.4]辛烷的制備方法。主要解決目前該化合物沒有適于工業(yè)化制備方法的技術(shù)問題。
本發(fā)明的技術(shù)方案：一種2-氮-叔丁氧羰基-8-(羥甲基)-5-氧-[3.4]辛烷的制備方法，包括以下步驟：采用3步法合成，第一步，以2-氮-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯為起始原料通過三氟甲黃酸酐上三氟甲磺?；玫?-氮-叔丁氧羰基-7-三氟甲磺酰氧-5-氧[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯；第二步，2-氮-叔丁氧羰基-7-三氟甲磺酰氧-5-氧[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯在10%鈀碳及氫氣條件下還原得到2-氮-叔丁氧羰基-5-氧[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯；第三步，2-氮-叔丁氧羰基-5-氧[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯通過加硼氫化鋰或四氫鋁鋰攪拌反應(yīng)可得到2-氮-叔丁氧羰基-8-(羥甲基)-5-氧-[3.4]辛烷；反應(yīng)式如下：
上述工藝中，第一步：溶劑為無水二氯甲烷，反應(yīng)溫度為0-20℃；第二步，溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)；第三步，溶劑為無水四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0-80℃，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計(jì)合理，其采用了廉價(jià)易得、能規(guī)模化生產(chǎn)的原料—2-氮-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯，通過三步合成了2-氮-叔丁氧羰基-8-(羥甲基)-5-氧-[3.4]辛烷，節(jié)約了合成成本，并可大規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
氮-叔丁氧羰基-7-三氟甲磺酰氧-5-氧[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯的合成
將100克1加入到500毫升二氯甲烷溶液中，室溫加50克三乙胺，0℃下滴加三氟甲黃酸酐并在20℃下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系0℃下加水（1.0l）,二氯甲烷（500ml*2）,有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到化合物2黃色油狀物，產(chǎn)率：98％。
氮-叔丁氧羰基-5-氧[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯的合成
將100克化合物2溶解于1.5升乙醇溶液中，30℃下加20克10%鈀碳，30℃攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得到黃色油狀物，得到粗產(chǎn)品，產(chǎn)率：98％。
實(shí)施例1
2-氮-叔丁氧羰基-8-(羥甲基)-5-氧-[3.4]辛烷的合成
將5克化合物3溶解于50毫升無水四氫呋喃溶液中，0℃下分批加四氫鋁鋰0.67克，20℃下攪拌1小時(shí)后滴加水0.67毫升，質(zhì)量百分濃度10%氫氧化鈉0.67毫升溶液淬滅反應(yīng)，加硫酸鈉干燥，有機(jī)相減壓濃縮得到粗品，硅膠柱純化得到產(chǎn)品，產(chǎn)率：40％。
實(shí)施例2
2-氮-叔丁氧羰基-8-(羥甲基)-5-氧-[3.4]辛烷的合成
將5克化合物3溶解于50毫升無水四氫呋喃溶液中，0℃下分批加硼氫化鋰0.6克，0℃下攪拌1小時(shí)后滴加氯化銨飽和溶液（100ml）淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取（50ml*3），有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，硅膠柱純化得到產(chǎn)品，產(chǎn)率：90％。
實(shí)施例3
2-氮-叔丁氧羰基-8-(羥甲基)-5-氧-[3.4]辛烷的合成
將5克化合物3溶解于50毫升無水四氫呋喃溶液中，0℃下分批加硼氫化鋰0.6克，20℃下攪拌1小時(shí)后滴加氯化銨飽和溶液（100ml）淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃?。?0ml*3），有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，硅膠柱純化得到產(chǎn)品，產(chǎn)率：70％。
實(shí)施例4
2-氮-叔丁氧羰基-8-(羥甲基)-5-氧-[3.4]辛烷的合成
將5克化合物3溶解于50毫升無水四氫呋喃溶液中，20℃下分批加硼氫化鋰0.6克，80℃下攪拌1小時(shí)后滴加氯化銨飽和溶液（100ml）淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃?。?0ml*3），有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，硅膠柱純化得到產(chǎn)品，產(chǎn)率：25％。
1h-nmr(meod):4.05(m,1h),3.81(m,1h),3.81-3.87(m,4h),1.94-1.69(m,3h),1.38(s,9h)。