本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年10月12日，申請(qǐng)?zhí)枮?01410005700.x，發(fā)明名稱(chēng)為“遞送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、組合物和載體”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

申請(qǐng)日為2007年10月12日，申請(qǐng)?zhí)枮?01410005700.x，發(fā)明名稱(chēng)為“遞送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、組合物和載體”的申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年10月12日，申請(qǐng)?zhí)枮?00780037964.1的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求2006年10月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第us60/851,039號(hào)以及2007年4月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第us60/911,459號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其通過(guò)引用并入本文。

本發(fā)明涉及用于在受治療者，優(yōu)選人類(lèi)受治療者中，遞送3-氨基-1-丙磺酸(3aps)的方法、化合物、組合物和載體。本發(fā)明包括體外或體內(nèi)產(chǎn)生或者生成3aps的化合物。優(yōu)選的化合物包括3aps的氨基酸前體藥物，用于包括但不限于預(yù)防和治療阿爾茨海默病。

背景技術(shù)：

阿爾茨海默病(ad)是一種主要與老齡化相關(guān)的大腦進(jìn)行性退化性疾病。2000年ad在美國(guó)的患病率接近450萬(wàn)人。據(jù)估計(jì)，約十分之一的65歲以上個(gè)體及近一半的85歲以上個(gè)體患有阿爾茨海默病。僅在美國(guó)，每年大約360,000例患者被診斷為患有ad。

ad的臨床表現(xiàn)，特征為記憶、認(rèn)知、推理、判斷和定向的喪失。隨著病情的發(fā)展，運(yùn)動(dòng)、感知及語(yǔ)言的能力也受到影響，直至存在多重認(rèn)知功能的全面損害。這些認(rèn)知的喪失逐漸地發(fā)生，但是通常在四至十二年的時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重的損害和最終的死亡。

阿爾茨海默病表征為大腦內(nèi)的兩個(gè)主要病理學(xué)觀察：神經(jīng)原纖維纏結(jié)和β淀粉樣(或神經(jīng)炎)斑，主要由被稱(chēng)作aβ的肽片段聚集體所組成?；加衋d的個(gè)體表現(xiàn)為在大腦(β淀粉樣斑)和大腦血管(β淀粉樣血管病)中的特征性β-淀粉樣沉淀以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)。神經(jīng)原纖維纏結(jié)不僅發(fā)生于阿爾茨海默病中，也發(fā)生在其他癡呆誘導(dǎo)的疾病中。

3-氨基-1-丙磺酸(3aps，tramiprosate，alzhemed^tm)是一種用于治療阿爾茨海默病、有前途的試驗(yàn)性候選產(chǎn)品，目前在北美和歐洲處于iii期臨床試驗(yàn)階段(wright,t.m.,drugsoftoday(2006),42(5):291-298)。該產(chǎn)品由neuchem公司(拉瓦爾市，魁北克省，加拿大)開(kāi)發(fā)，據(jù)信它通過(guò)結(jié)合至可溶性aβ肽來(lái)減少大腦內(nèi)淀粉樣蛋白的沉積和/或負(fù)荷而發(fā)揮作用。為了提高3aps的治療有效性，期望提高3aps的生物利用率、穩(wěn)定性和/或穿過(guò)血腦屏障。這些及其他需要可以通過(guò)本文的前體藥物形式3-氨基-1-丙磺酸(3aps)、藥物組合物和其治療各種醫(yī)學(xué)疾病的用途的公開(kāi)而得到滿(mǎn)足。

早期的代謝穩(wěn)定性研究已證實(shí)3aps不存在體外代謝。這些研究包括：3aps在混合的人肝細(xì)胞，人、大鼠和犬肝臟微粒體，人腸內(nèi)微生物系，混合的人肝臟細(xì)胞液，以及人類(lèi)芳胺n-乙?；D(zhuǎn)移酶中的代謝穩(wěn)定性。

發(fā)明概述

令人驚奇地，目前已發(fā)現(xiàn)3aps在體內(nèi)和體外都被代謝。的確，如更詳細(xì)的下文中所描述的，最近的體內(nèi)研究表明了3aps的大量代謝，特別是首過(guò)和/或系統(tǒng)的代謝。從至少一種類(lèi)型的生物種類(lèi)中鑒定出三個(gè)潛在的代謝物：2-羧基乙磺酸、3-羥基-1-丙磺酸和3-乙酰氨基-1-丙磺酸。進(jìn)一步的研究證實(shí)在小鼠、大鼠、犬、和人類(lèi)中2-羧基乙磺酸是3aps唯一的主要代謝物。

不希望被理論所束縛，據(jù)推測(cè)3aps的代謝主要是由轉(zhuǎn)氨酶和/或單胺氧化酶所導(dǎo)致的，產(chǎn)生了作為主要代謝物的2-羧基乙磺酸和作為次要代謝物的3-羥基-1-丙磺酸。n-乙酰-3-氨基丙磺酸是另一個(gè)可能的次要代謝物，而且據(jù)信它是由乙?；?aps的酶產(chǎn)生的。這些推測(cè)得到了體外實(shí)驗(yàn)(參見(jiàn)，例如，實(shí)施例5)的支持，實(shí)驗(yàn)表明在原代神經(jīng)元培養(yǎng)基中3aps向2-羧基乙磺酸的轉(zhuǎn)化被氨己烯酸(一種經(jīng)典的gaba轉(zhuǎn)氨酶抑制劑)顯著地抑制。丙酰芐胺異煙肼，一種單胺氧化酶抑制劑，同樣減少2-羧基乙磺酸(來(lái)自3aps)的形成，但程度較小。

因此本發(fā)明的一方面涉及了能通過(guò)將3aps相關(guān)代謝(例如，首過(guò)代謝)最小化而遞送3aps的化合物和組合物，更特別涉及會(huì)阻滯或保護(hù)3aps氨基以便于3aps避免被例如轉(zhuǎn)氨酶和/或單胺氧化酶代謝的化合物。

本發(fā)明的第一方面提供了一種選自下述組的化合物或其藥學(xué)上可接

受的鹽或溶劑化物：

a)式i化合物：

b-l-a(i)

其中

b是藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分，該部分任選地直接地或者通過(guò)另外的連接基團(tuán)l間接地結(jié)合至a；

a是3-氨基-1-丙磺酸部分；并且

l是可裂解型鍵合，用于共價(jià)地且可分離地、經(jīng)由nh2基團(tuán)將b偶聯(lián)至a，借此l可以是直接的鍵或者是提供可裂解型鍵合的另外化學(xué)結(jié)構(gòu)；

b)式i-a化合物：

其中，

r^x和r^y獨(dú)立地選自氫和保護(hù)基，其中r^x和r^y不都是氫；并且

l¹和l²各自為可裂解型鍵合；其中，當(dāng)r^x是h時(shí)l¹不存在，并且當(dāng)r^y是h時(shí)則l²不存在；

c)式ii化合物：

其中，aa是天然或非天然氨基酸殘基或含有2、3或更多個(gè)天然或非天然氨基酸殘基的肽；

d)式vii化合物：

其中，

r⁵是選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2和c(o)(c1-c6烷基)的取代或未取代的基團(tuán)；

r⁶是氫或者選自c(o)nh2、c(o)nh(c1-c6烷基)、c(o)n(c1-c6烷基)2和c(o)(c1-c6烷基)的取代或未取代的基團(tuán)；或者r⁵和r⁶與相鄰的碳原子一起形成取代的或未取代的c3-c12雜環(huán)烷基；

m選自由氧、硫、氮或者不存在所組成的組；

e)式viii化合物：

其中，

r⁷是取代的或未取代的基團(tuán)，其選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基、c7-c12芳烷基、c7-c12雜芳烷基及其組合；

f)式ix化合物：

其中，

r⁸是選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基的取代或未取代的基團(tuán)；并且

r⁹是氫或者取代或未取代的c(o)(c1-c6烷基)、c(o)nh2、c(o)nh(c1-c6烷基)或c(o)n(c1-c6烷基)2；或者r⁸和r⁹與相鄰碳原子一起形成取代的或未取代的c3-c12雜環(huán)烷基；

g)式x化合物：

其中，

r¹⁰是糖類(lèi)、糖類(lèi)衍生物或糖類(lèi)衍生多元醇的殘基，例如，c5-6飽和或者部分或全部未飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，任選并優(yōu)選地含有-o-基團(tuán)，其被3至5個(gè)各自獨(dú)立地選自-oh、-oac、-ch2oh、-och3、-ch2oac和＝o的取代基所取代；

l是連接部分或者不存在，例如，可為飽和的或未飽和的烷基、優(yōu)選低級(jí)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)-o-和/或-nh-基團(tuán)所中斷，而且任選地被一個(gè)或多個(gè)＝o、-oh和/或-nh2基團(tuán)取代；

h)式xi化合物：

其中，

r¹¹是氫或選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基、c(o)r¹²和c(o)or¹³的取代或未取代的基團(tuán)；并且

r¹²和r¹³獨(dú)立地選自取代或未取代的c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基和c5-c15雜芳基；

i)式xii化合物：

其中，

d是羰基、氨基酸殘基、或取代的亞甲基基團(tuán)；并且x選自o、nh和s；

j)式xiii化合物：

其中，

r¹⁵和r¹⁶獨(dú)立地選自氫或者選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基和c5-c15雜芳基的取代的或未取代的基團(tuán)；以及

k)式i-p化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

a-(l^x-a)p-l^x-a(i-p)

其中：

a是3-氨基-1-丙磺酸部分；

l^x是可裂解型鍵合，用于共價(jià)地且可分離地將兩個(gè)相鄰3aps部分偶聯(lián)在一起，并且

p是0、或可從1至5變化的整數(shù)，例如2、3、4或5。

在一些實(shí)施方案中，所述式ii化合物可選自如下所組成的組：

a)式iii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中：

aa¹是天然或非天然氨基酸殘基；

aa²和aa³各自獨(dú)立地是天然或非天然氨基酸殘基或不存在；

b)式iv化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中：

aa¹是天然或非天然氨基酸殘基；

aa²是天然或非天然氨基酸殘基或不存在；

c)式v化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中：

aa¹是天然或非天然氨基酸；以及

d)式v-a化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中，aa^x是氨基酸殘基，該氨基酸殘基選自纈氨酸、脯氨酸、賴(lài)氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、d-甲硫氨酸、絲氨酸、丙氨酸、d-丙氨酸、甘氨酸、異亮氨酸、組氨酸、氨基異丁酸、苯基甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、o-芐基絲氨酸、o-芐基谷氨酰胺、或γ-氨基丁酸。

在一些實(shí)施方案中，所述aa¹、aa²和aa³可以是式vi的氨基酸殘基：

其中：

r¹和r²各自獨(dú)立地選自由h和取代或未取代的基團(tuán)所組成的組，所述取代或未取代的基團(tuán)選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2和c(o)(c1-c6烷基)；或者r¹和r²與相鄰碳原子一起形成取代的或未取代的c3-c12雜環(huán)烷基；

r³選自由h和取代的或未取代的基團(tuán)所組成的組，所述取代或未取代的基團(tuán)選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基、c(o)(c1-c6烷基)和c(o)(c6-c10芳基)；或者當(dāng)至少兩個(gè)氨基酸殘基存在時(shí)，r³是兩個(gè)氨基酸殘基間的鍵；

r⁴選自由h和取代的或未取代的基團(tuán)所組成的組，所述取代或未取代的基團(tuán)選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；或者r¹和r⁴與相鄰碳和氮原子一起形成c3-c10雜環(huán)烷基；并且

n是選自1至10的整數(shù)。

在一些實(shí)施方案中，所述式xii化合物可以是式xii-a化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中，

r¹⁴是取代的或未取代的基團(tuán)，其選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基。

在一些實(shí)施方案中，所述式i-p化合物可選自下列所組成的組：

a)式i-p2化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和溶劑化物：

l^y(a)m(i-p2)

其中：

m為2至5的整數(shù)；

a為3-氨基-1-丙磺酸部分；

l^y為多價(jià)載體部分，用于共價(jià)地和可分離地在a的氨基或者磺酸端偶聯(lián)2至5個(gè)a部分，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；

b)式i-c化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中，l³為二價(jià)連接體，其使用與本文所述相同的或不同的鍵合，在它們的氨基基團(tuán)上連接兩個(gè)3aps分子，所述鍵合包括但不限于酰胺鍵合和氨基甲酸酯鍵合；

c)式i-d化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中，l⁴為二價(jià)連接體，其使用與本文所述的相同或不同的鍵合，在它們的磺酸基團(tuán)上連接兩個(gè)3aps分子，所述鍵合包括但不限于當(dāng)x是氧時(shí)的酯鍵合或酸酐鍵合，或者當(dāng)x是氮(nh或nr)時(shí)的磺酰胺鍵合，或者當(dāng)x是硫時(shí)的硫代磺酸酯鍵合，p是氫或者n-保護(hù)基團(tuán)；以及

d)式i-e化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中，l⁵為二價(jià)連接體，其使用式i-c中所定義的鍵合在一個(gè)3aps的氨基基團(tuán)上并使用式i-d中所定義的鍵合在另一個(gè)3aps的磺酸基團(tuán)上連接兩個(gè)3aps分子，p是氫或者本文所定義的n-保護(hù)基。

在一些實(shí)施方案中，所述化合物可選自下列所組成的組：

本發(fā)明包括在受治療者，優(yōu)選在人類(lèi)受治療者中，遞送3-氨基-1-丙磺酸或其鹽的方法、化合物、組合物和載體。3-氨基-1-丙磺酸(又稱(chēng)作3aps，tramiprosate，alzhemed^tm)具有這樣的結(jié)構(gòu)：

一方面，本發(fā)明涉及在受治療者中用藥后產(chǎn)生或生成3aps的化合物或組合物。在一種實(shí)施方案中，產(chǎn)生或生成3aps的化合物是3aps的氨基酸前體藥物。在另一種實(shí)施方案中，產(chǎn)生或生成3aps的化合物是3aps的氨基甲酸酯前體藥物。在另一種實(shí)施方案中，產(chǎn)生或生成3aps的化合物是3aps的酰胺前體藥物。在另一種實(shí)施方案中，產(chǎn)生或生成3aps的化合物是3aps的糖類(lèi)衍生的前體藥物。在另一種實(shí)施方案中，產(chǎn)生或生成3aps的化合物是n-羥基前體藥物。在另一種實(shí)施方案中，產(chǎn)生或生成3aps的化合物是環(huán)狀雙重保護(hù)的前體藥物。在另一種的實(shí)施方案中，產(chǎn)生或生成3aps的化合物是3aps聚合物(例如，由兩個(gè)或更多連接在一起的3aps組成的分子)。在另一種的實(shí)施方案中，產(chǎn)生或生成3aps的化合物是3aps孿二聚物(geminidimer)。在某些實(shí)施方案中，能夠在體外或體內(nèi)產(chǎn)生或者生成3aps的3aps氨基酸前體藥物具有本文所公開(kāi)的一般或特定分子式或者結(jié)構(gòu)之一。本發(fā)明包括了這些化合物、含有這些化合物的藥物組合物、以及在治療各種醫(yī)學(xué)疾病如阿爾茨海默病中應(yīng)用這樣的化合物或組合物的方法

本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。

本發(fā)明的第二方面提供了一種藥物組合物，其包含本發(fā)明第一方面所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。

在一些實(shí)施方案中，所述化合物可選自下列所組成的組：

或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明另外涉及一種提高3aps治療有效性的方法，包括對(duì)受治療者，優(yōu)選人類(lèi)受治療者，施用有效量的本發(fā)明的前體藥物。

本發(fā)明的第三方面提供了一種3-氨基-1-丙磺酸的前體藥物，所述前體藥物是本發(fā)明第一方面所述的化合物。

本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損害唐氏綜合征、具有荷蘭型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病、退化性癡呆、血管性和退化性起源混合型癡呆、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆、與進(jìn)行性核上麻痹相關(guān)的癡呆、與皮質(zhì)基底退化相關(guān)的癡呆、或者彌漫性路易體類(lèi)型的阿爾茨海默病的方法，該方法包括對(duì)有相應(yīng)需要的人類(lèi)受治療者施用治療上有效量的本發(fā)明第一方面所述的化合物。

本發(fā)明還提供了將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為3aps的方法。3aps的轉(zhuǎn)化和/或產(chǎn)生包括將本發(fā)明的任意化合物與例如血液、血漿和/或腦細(xì)胞接觸。該轉(zhuǎn)化可發(fā)生于體外或體內(nèi)。該轉(zhuǎn)化還可發(fā)生在能夠裂解胺鍵的酶存在的條件下，所述的酶如肽酶，或者適合于本文其他結(jié)構(gòu)的其他酶，包括在血液、血漿和/或大腦中發(fā)現(xiàn)的那些。

本發(fā)明的第四方面提供了一種用于本發(fā)明第一方面所述的化合物轉(zhuǎn)化為3-氨基-1-丙磺酸的方法，該方法包括將所述化合物與將所述化合物在體外或體內(nèi)代謝為3aps的酶相接觸。

在一些實(shí)施方案中，該方法可包括將所述化合物與血漿、血液和/或腦細(xì)胞相接觸。

本發(fā)明的另一方面還提供了一種用于在人類(lèi)受治療者中增加3aps的治療性生物分布的方法，該方法包括減少當(dāng)對(duì)人類(lèi)受治療者施用3aps時(shí)發(fā)生的3aps代謝。

在一些實(shí)施方案中，所述代謝可以是首過(guò)代謝。

在一些實(shí)施方案中，3aps可以是通過(guò)如下方式施用的：經(jīng)呼吸系統(tǒng)，氣管內(nèi)，鼻內(nèi)，經(jīng)由粘膜或粘膜下，經(jīng)由耳，經(jīng)直腸或經(jīng)陰道，或者經(jīng)植入體、噴霧劑、鼻噴劑、咀嚼膠、滴眼劑、滴耳劑、栓劑、灌腸劑、或者陰道用乳膏或洗劑。

在一些實(shí)施方案中，3aps的生物利用率、3aps的auc、3aps的大腦水平、3aps的csf水平、3aps的cmax、3aps的tmax或3aps的生物吸收中至少一種可被提高。在一些實(shí)施方案中，3aps的口服auc被提高了至少20％。在一些實(shí)施方案中，阿爾茨海默病可被治療或預(yù)防。

在一些實(shí)施方案中，該方法可提高所述人類(lèi)受治療者大腦中3aps的水平。

本發(fā)明的其他方面還提供了一種用于在人類(lèi)受治療者中減少或預(yù)防3aps的胃腸道不耐性副作用的方法，該方法包括減少當(dāng)對(duì)人類(lèi)受治療者施用3aps時(shí)發(fā)生的3aps代謝。

在一些實(shí)施方案中，3aps可以是以在對(duì)所述人類(lèi)受治療者施用后產(chǎn)生或生成3aps的3aps前體藥物的形式施用的。

在一些實(shí)施方案中，所述前體藥物可以是本發(fā)明第三方面所述的前體藥物。

本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制造藥品的用途。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損害、唐氏綜合征、具有荷蘭型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病、其他退化性癡呆、血管性和退化性起源混合型癡呆、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆、與進(jìn)行性核上麻痹相關(guān)的癡呆、與皮質(zhì)基底退化相關(guān)的癡呆、或者彌漫性路易體型阿爾茨海默病的用途。本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防上述疾病的方法，包括對(duì)有相應(yīng)需要的受治療者，優(yōu)選人類(lèi)受治療者，施用治療上有效量的本發(fā)明化合物或者含有它的組合物。更優(yōu)選地，所述的疾病為阿爾茨海默病。因此，本發(fā)明的一個(gè)相關(guān)方面涉及通過(guò)對(duì)有相應(yīng)需要的人類(lèi)受治療者施用有效量的本發(fā)明化合物或組合物，在人類(lèi)受治療者中預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病。

在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明包括經(jīng)由粘膜或粘膜下、鼻(鼻內(nèi))、口腔、或眼，例如通過(guò)鼻用噴霧劑、咀嚼膠、或滴眼劑；經(jīng)由耳，例如通過(guò)滴耳劑；通過(guò)使用植入物；經(jīng)直腸，例如以栓劑或灌腸劑；經(jīng)陰道，例如通過(guò)乳膏或洗劑；或通過(guò)呼吸系統(tǒng)，例如通過(guò)鼻內(nèi)或氣管內(nèi)吸入而施用3aps。

在另一方面，本發(fā)明包括經(jīng)由任何模式和/或載體(包含本文所公開(kāi)的全部模式和/或載體)施用本發(fā)明的化合物，例如，經(jīng)由鼻、粘膜，經(jīng)皮地，經(jīng)貼劑地等施用3aps前體藥物。

在各種方面，本發(fā)明涉及下列編號(hào)的方面：

方面1.一種式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物：

b-l-a(i)

其中

b是藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分，該部分任選地，直接或者通過(guò)另外的連接基團(tuán)l間接結(jié)合至a；

a是3-氨基-1-丙磺酸部分(即被結(jié)合至l-b的3aps)，以及

l是用于共價(jià)地且可分離地將b偶聯(lián)至a(優(yōu)選并通常經(jīng)由nh2基團(tuán))的可裂解型鍵合，或者不存在，借此l可以是直接的鍵或者提供可裂解型鍵合的另外化學(xué)結(jié)構(gòu)。

方面2.根據(jù)方面1的化合物，其中

l是當(dāng)在體外或體內(nèi)代謝或者水解時(shí)產(chǎn)生3aps的鍵合，和/或

b是對(duì)人類(lèi)受治療者施用式i化合物后增加3aps治療性生物分布的部分。

方面3.根據(jù)方面1的化合物，其中b是3-氨基-1-丙磺酸部分。

方面4.根據(jù)方面1的化合物，其中

b是氨基酸或肽，以及

l是可水解的鍵合。

方面5.根據(jù)方面1的化合物，它是下文所述式(i)、(i-a)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-p)、(i-p2)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xii-a)或(xiii)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

方面6.一種含有方面1化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。

方面7.一種用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損害唐氏綜合征、具有荷蘭型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病、退化性癡呆、血管性和退化性起源混合型癡呆、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆、與進(jìn)行性核上麻痹相關(guān)的癡呆、與皮質(zhì)基底退化相關(guān)的癡呆、或者彌漫性路易體型阿爾茨海默病的方法，包括對(duì)有相應(yīng)需要的人類(lèi)受治療者施用治療上有效量的方面1化合物。

方面8.一種將方面1化合物轉(zhuǎn)化為3aps的方法，包括使所述化合物與使所述化合物在體外或體內(nèi)代謝為3aps的酶接觸。

方面9.根據(jù)方面8的方法，包括使所述化合物與血漿、血液和/或腦細(xì)胞接觸。

方面10.一種在人類(lèi)受治療者中增加3aps的治療性生物分布的方法，包括減少對(duì)人類(lèi)受治療者施用3aps時(shí)發(fā)生的3aps代謝，例如首過(guò)代謝。

方面11.一種減少3aps在人類(lèi)受治療者中副作用(例如，減少或預(yù)防胃腸道不耐性)的方法，包括減少對(duì)人類(lèi)受治療者施用3aps時(shí)發(fā)生的3aps代謝，例如首過(guò)代謝。

方面12.根據(jù)方面10的方法，其中3aps是以3aps前體藥物的形式施用的，該前體藥物在被施用于所述人類(lèi)受治療者后產(chǎn)生或生成3aps。

方面13：根據(jù)方面10的方法，其中前體藥物是式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物：

b-l-a(i)

其中

b是藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分，該部分任選地，直接或者通過(guò)另外的連接基團(tuán)l間接結(jié)合至a；

a是3-氨基-1-丙磺酸部分(即被結(jié)合至l-b的3aps)，以及

l是用于共價(jià)地且可分離地將b偶聯(lián)至a(優(yōu)選并通常經(jīng)由nh2基團(tuán))可裂解型鍵合，或者不存在，借此l可以是直接的鍵或者提供可裂解型鍵合的另外化學(xué)結(jié)構(gòu)。

方面14.根據(jù)方面10的方法，其中3aps通過(guò)呼吸系統(tǒng)，氣管內(nèi)，鼻內(nèi)，經(jīng)由粘膜或粘膜下，經(jīng)由耳，經(jīng)直腸，或經(jīng)陰道，或通過(guò)植入物、噴霧劑、鼻用噴霧劑、咀嚼膠、滴眼劑、滴耳劑、栓劑、或陰道用乳膏或洗劑施用。

方面15.根據(jù)方面10的方法，其中，3aps的生物利用率、3aps的auc、3aps的大腦水平、3aps的csf水平、3aps的cmax、3aps的tmax、和/或3aps的生物吸收被提高。

方面16.根據(jù)方面10的方法，其中，阿爾茨海默病被治療或預(yù)防。

方面17.根據(jù)方面10的方法，其中，在選取的人體組織中3aps有效治療性水平被提高。

方面18.根據(jù)方面17的方法，它提高所述人類(lèi)受治療者大腦中3aps的水平。

方面19.根據(jù)方面10的方法，它提高3aps的治療有效性。

方面20.根據(jù)方面10的方法，它減少3aps的首過(guò)代謝。

方面21.根據(jù)方面10的方法，它減少3aps的副作用。

方面22.根據(jù)方面10的方法，其中，3aps的口服auc被增加了至少20％。

方面23.一種在人類(lèi)受治療者中增加3aps治療性生物分布的方法，包括以前體藥物的形式或者以3aps孿二聚體形式施用3aps。

方面24.一種在人類(lèi)受治療者中增加3aps治療性生物分布的方法，包括非口服或非腸道施用3aps。

方面25.根據(jù)方面10的方法，其中，應(yīng)用將3aps的肝首過(guò)代謝最小化的途徑(經(jīng)皮，s.c.，鼻內(nèi)，等)或載體(貼劑，植入物，噴霧劑，制劑，等)遞送3aps。

方面26.根據(jù)方面1的化合物，其中，所述的可裂解型鍵合被選定用于在體外或體內(nèi)產(chǎn)生或生成3aps或3aps衍生物，例如，其中鍵合是可水解或酶促裂解的。

方面27.根據(jù)方面1的化合物，其中，所述的藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分被選定用于對(duì)人類(lèi)受治療者施用式i化合物時(shí)增加3aps的治療性生物分布。

方面28.一種式i前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝物或溶劑化物：

b-l-a(i)

其中

b是藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分，該部分任選地，直接或者通過(guò)另外的連接基團(tuán)l間接結(jié)合至a；

a是3-氨基-1-丙磺酸部分(即被結(jié)合至l-b的3aps)，以及

l是用于共價(jià)地且可分離地將b偶聯(lián)至a(優(yōu)選并通常經(jīng)由nh2基團(tuán))可裂解型鍵合，或者不存在，借此l可以是直接的鍵或者提供可裂解型鍵合的另外化學(xué)結(jié)構(gòu)

其中，所述前體藥物的代謝物可以是3aps和/或其他代謝物，包括但不限于本文其他地方(例如實(shí)施例中)鑒定的代謝物。

當(dāng)閱讀下列示例性但不解釋為限制本發(fā)明范圍的優(yōu)選實(shí)施方案的非限制性描述時(shí)，本發(fā)明另外的目的、優(yōu)點(diǎn)和特征將會(huì)變得更顯然。

i.定義

本文所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有同本發(fā)明所屬領(lǐng)域中普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。為了方便，下面提供了本文所用的某些術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)的含義。

對(duì)于在本文通過(guò)引用所并入的出版物、專(zhuān)利、和專(zhuān)利申請(qǐng)中的術(shù)語(yǔ)定義與本說(shuō)明書(shū)中所闡述的定義相反的情況，以本說(shuō)明書(shū)中定義為準(zhǔn)。本文所用的章節(jié)標(biāo)題只是為了組織的目的而使用，并不解釋為限制所公開(kāi)主題。

應(yīng)當(dāng)注意的是，單數(shù)形式的一(a)、一(an)和該(the)包括兩個(gè)以上的指示物，文中另有明確說(shuō)明除外。因此，例如，提及包含“一種化合物”的組合物則包括了兩種或更多化合物的混合物。同樣應(yīng)當(dāng)注意的是，術(shù)語(yǔ)“或”通常應(yīng)用的是其包括了“和/或”的含義，文中另有明確說(shuō)明除外。

本文的化學(xué)結(jié)構(gòu)是根據(jù)本領(lǐng)域已知的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)而繪制的。因此，在所繪制的原子(諸如碳原子)表現(xiàn)為具有未滿(mǎn)足價(jià)鍵時(shí)，即使沒(méi)有清楚地繪出氫原子，也認(rèn)為該價(jià)鍵是由氫原子來(lái)滿(mǎn)足的。應(yīng)當(dāng)將氫原子解釋為該化合物的部分。

符號(hào)“-”通常代表鏈中兩個(gè)原子間的鍵。因此，ch3-o-ch3-ch(ri)-ch3代表2-取代的-1-甲氧丙烷化合物。此外，符號(hào)“-”代表取代基連接至化合物的位置。因此，例如芳基(c1-c6)-烷基表示在烷基部分上被連接至化合物的芳烷基基團(tuán)，例如芐基。

當(dāng)表示多個(gè)取代基被連接至一個(gè)結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為，該取代基可以是相同或不同的。因此，例如，“任選用1、2或3個(gè)rq基團(tuán)取代的rm”表示rm是用1、2或3個(gè)rq基團(tuán)取代的，此處的rq基團(tuán)可以是相同或不同的。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”及等同的表達(dá)是指用于至少一個(gè)本發(fā)明目的的本文所提及的化合物，例如，下列結(jié)構(gòu)式包含的那些：諸如(i)、(i-a)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-p2)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xii-a)和(xiii)，而且包括本文所提及的特定化合物，諸如a1至a35、c1至c26、b1至b14、h1至h4、g1至g11、s1至s14和d1至d8等，及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。本文的實(shí)施方案可以排除一個(gè)或多個(gè)的本發(fā)明化合物。化合物也可以用它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名確認(rèn)。當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名沖突時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)決定該化合物的身份。本文所述的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)的手性中心和/或雙鍵，所以，可以作為立體異構(gòu)體諸如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體存在。因此，本文所公開(kāi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含了示例性化合物所有可能的對(duì)映體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)體純的形式(例如，幾何異構(gòu)體純的，對(duì)映體純的，或者非對(duì)映異構(gòu)體純的)以及對(duì)映體的和立體異構(gòu)體的混合物?？梢詰?yīng)用技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)將對(duì)映體的和立體異構(gòu)體的混合物拆分成它們的組成對(duì)映體或立體異構(gòu)體，然后將手性鹽或酯用常規(guī)手段交換或裂解以回收所需的異構(gòu)體，所述技術(shù)例如手性色譜法(諸如手性hplc)、免疫檢驗(yàn)技術(shù)，或者應(yīng)用分別形成可用常規(guī)方法(諸如色譜法、蒸餾、結(jié)晶或升華)分離的非對(duì)映異構(gòu)體混合物的共價(jià)(諸如，mosher酯)和非共價(jià)(諸如：手性鹽)結(jié)合手性試劑，。化合物還可以幾種互變異構(gòu)的形式存在，包括烯醇式、酮式、和其混合物。因此，本文所描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含了示例性化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。所公開(kāi)的化合物還包括同位素標(biāo)記化合物，該化合物中一個(gè)或多個(gè)原子具有與自然界中發(fā)現(xiàn)最豐富的原子量不同的原子量。可加入本發(fā)明化合物中的同位素實(shí)例包括，但不限于，²h(d)，³h(t)，¹¹c，¹³c，¹⁴c，¹⁵n，¹⁸o，¹⁷o等?；衔锟梢晕慈軇┗问揭约叭軇┗问?，包括水合形式存在。一般地，化合物可能是水合的或溶劑化的。某些化合物可能以多晶型或無(wú)定形形式存在。通常，就本文所考慮的用途而言，所有的物理形式是等同的，而且預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，當(dāng)說(shuō)明示例化合物的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，括號(hào)或等同物表示部分結(jié)構(gòu)連接至分子其余部分的位置。

術(shù)語(yǔ)“前體藥物”及等同表達(dá)是指可在體外或體內(nèi)直接或者間接轉(zhuǎn)化為活性形式的物質(zhì)(參見(jiàn)，例如，r.b.silverman,1992,“theorganicchemistryofdrugdesignanddrugact(藥物設(shè)計(jì)和藥物作用的有機(jī)化學(xué)),”academicpress,第八章；bundgaard,hans；編輯.荷蘭(1985),"designofprodrugs(前體藥物的設(shè)計(jì))".360頁(yè).elsevier,阿姆斯特丹；stella,v.；borchardt,r.；hageman,m.；oliyai,r.；maag,h.；tilley,j.(編輯)(2007),"prodrugs:challengesandrewards(前體藥物：挑戰(zhàn)與回報(bào)),xviii,1470頁(yè).springe)。對(duì)于特定的藥劑而言，前體藥物可用于改變生物分布(例如，使通常不進(jìn)入蛋白酶的活性部位的藥劑進(jìn)入蛋白酶的活性部位)或藥物動(dòng)力學(xué)。各種各樣的基團(tuán)已被用于修飾化合物，以形成前體藥物，例如酯、醚、磷酸酯等。當(dāng)對(duì)受治療者施用前體藥物時(shí)，該基團(tuán)被酶促地或非酶促地，還原地，氧化地，或水解地，或其他方式裂解，以展現(xiàn)活性形式。如本文所用的，“前體藥物”包括其藥學(xué)上可接受的鹽、或藥學(xué)上可接受的溶劑化物以及前述的任何的晶形。盡管非必須，但前體藥物常常是藥理學(xué)上無(wú)活性的，直至被轉(zhuǎn)化為母體藥物。

術(shù)語(yǔ)“孿二聚體”以及等同的表達(dá)是指一種合成化合物，該化合物含有偶聯(lián)在一起的、至少兩部分的相同藥劑或藥物。關(guān)于孿二聚體的背景，參見(jiàn)：hammelldc,hamadm,vaddihk,crookspa,stinchcombal.aduplex"gemini"prodrugofnaltrexonefortransdermaldelivery(一種用于經(jīng)皮遞送的納曲酮雙“孿”前體藥物).jcontrolrelease.2004.97(2):283-90。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的孿二聚體是由兩個(gè)鍵合的3aps分子制成的，該分子可在體外或體內(nèi)直接或者間接地被轉(zhuǎn)化，以釋放至少一個(gè)，優(yōu)選地兩個(gè)，藥學(xué)上活性的3aps分子。

術(shù)語(yǔ)“氨基甲酸酯”是指被結(jié)合至氨基以形成含有(-oc(o)n(或nh)-)基的基團(tuán)的氧羰基殘基(-oc(o)-)。氨基甲酸酯基團(tuán)可以是仲胺(nh)或叔胺(n)。在章節(jié)ii-b(a)中，該術(shù)語(yǔ)被進(jìn)一步地定義。

術(shù)語(yǔ)“酰胺”是指含有被連接至胺基以形成含有(-c(o)n(或nh)-)基的基團(tuán)的羰基(-c(o)-)的有機(jī)化合物。酰胺基團(tuán)可以是仲胺(nh)或叔胺(n)。在章節(jié)ii-a中，該術(shù)語(yǔ)被進(jìn)一步地定義。術(shù)語(yǔ)“非氨基酸酰胺”是指一種酰胺基團(tuán)，其中羰基(-c(o)-)沒(méi)有形成部分的氨基酸殘基。在章節(jié)ii-b(b)中，該術(shù)語(yǔ)被進(jìn)一步地定義。

術(shù)語(yǔ)“糖類(lèi)衍生的”是指其中連接至例如3aps的基團(tuán)本身是或衍生自多羥基醛、多羥基酮、或多元醇，可以經(jīng)簡(jiǎn)單的化學(xué)轉(zhuǎn)變(例如水解、氧化或還原)而變化為這類(lèi)基團(tuán)的有機(jī)基團(tuán)的化合物。這些基團(tuán)包括，例如，糖、淀粉、纖維素和膠。在章節(jié)ii-c中，該術(shù)語(yǔ)被進(jìn)一步地定義。術(shù)語(yǔ)“n-羥基-衍生的”是指含有羥基或羥基衍生基團(tuán)(例如，烷氧基、芐氧基、苯氧基、酰氧基，等)以形成(ro-n(或nh)-)的化合物。在章節(jié)ii-d(a)中，該術(shù)語(yǔ)被進(jìn)一步地定義。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀雙保護(hù)的”是指其中保護(hù)基結(jié)合至3aps的胺和磺酸的化合物。在章節(jié)ii-d(b)中，該術(shù)語(yǔ)被進(jìn)一步地定義。

術(shù)語(yǔ)“酯”是指式可由rcoor(羧酸酯)或式rso3r’(磺酸酯)表示的化合物，其中，基團(tuán)r可以是，例如，3aps或其3-氨基丙烷部分，而基團(tuán)r’可以是另一個(gè)有機(jī)基團(tuán)。這些化合物通常分別由羧酸或磺酸與醇間反應(yīng)所形成，通常伴有水的消除。

術(shù)語(yǔ)“氨基酸”一般是指含有羧酸基和氨基的有機(jī)化合物。術(shù)語(yǔ)“氨基酸”包括了“天然的”和“非自然的(unnatural)”或者“非天然(non-natural)”氨基酸。此外，術(shù)語(yǔ)氨基酸包括o-烷基化或n-烷基化氨基酸，以及具有含氮或氧原子側(cè)鏈的氨基酸(例如lys，orn，或ser)，該側(cè)鏈中氮或氧原子已被?；蛲榛?。氨基酸可以是純的l或d異構(gòu)體或l與d異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物?？傊?，氨基酸是以式v的殘基表示。

術(shù)語(yǔ)“天然氨基酸”及等同表達(dá)是指在天然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)中常見(jiàn)的l-氨基酸。天然氨基酸的實(shí)例非限制性地包括，丙氨酸(ala)，半胱氨酸(cys),天冬氨酸(asp),谷氨酸(glu),苯丙氨酸(phe),甘氨酸(gly),組氨酸(his),異亮氨酸(ile),賴(lài)氨酸(lys),亮氨酸(leu),甲硫氨酸(met),天冬酰胺(asn),脯氨酸(pro),谷氨酰胺(gln),精氨酸(arg),絲氨酸(ser),蘇氨酸(thr),纈氨酸(val),色氨酸(trp),酪氨酸(tyr),β-丙氨酸(β-ala),以及γ-氨基丁酸(gaba)。

術(shù)語(yǔ)“非自然氨基酸(unnaturalaminoacid)”是指天然氨基酸的任何衍生物，包括d構(gòu)型，以及α-和β-氨基酸衍生物。術(shù)語(yǔ)“非自然氨基酸(unnaturalaminoacid)”和“非天然氨基酸(non-naturalaminoacid)”本文可互換使用，而且意味著包含相同的部分。應(yīng)當(dāng)注意的是，本文被分類(lèi)為非天然氨基酸的某些氨基酸，例如羥基脯氨酸，可天然地在某種有機(jī)體或特殊蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)。具有許多不同保護(hù)基、適于在固相肽合成中直接應(yīng)用的氨基酸是可商業(yè)途徑獲得的。除了二十種最常見(jiàn)的天然氨基酸，可以根據(jù)本發(fā)明使用如下實(shí)例的非天然氨基酸和氨基酸衍生物(括號(hào)內(nèi)為通常的縮寫(xiě))：2-氨基酸己二酸(aad),3-氨基己二酸(β-aad),2-氨基丁酸(2-abu),α,β-脫氫-2-氨基丁酸(8-au),1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸(acpc),氨基異丁酸(aib),3-氨基異丁酸(β-aib),2-氨基-噻唑啉-4-羧酸,5-氨基戊酸(5-ava),6-氨基己酸(6-ahx),2-氨基庚酸(ahe),8-氨基辛酸(8-aoc),11-氨基十一烷酸(11-aun),12-氨基十二烷酸(12-ado),2-氨基苯甲酸(2-abz),3-氨基苯甲酸(3-abz),4-氨基苯甲酸(4-abz),4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸(statine,sta),氨基氧乙酸(aoa),2-氨基四氫化萘-2-羧酸(atc),4-氨基-5-環(huán)己基-3-羥基戊酸(achpa),對(duì)-氨基苯丙氨酸(4-nh2-phe),2-氨基庚二酸(apm),聯(lián)苯丙氨酸(bip),對(duì)-溴代苯丙氨酸(4-br-phe),鄰-氯代苯丙氨酸(2-cl-phe),間-氯代苯丙氨酸(3-cl-phe),對(duì)-氯代苯丙氨酸(4-cl-phe),間-氯代酪氨酸(3-cl-tyr),對(duì)-苯甲酰苯丙氨酸(bpa),叔-丁基甘氨酸(tlg),環(huán)己基丙氨酸(cha),環(huán)己基甘氨酸(chg),鎖鏈素(des),2,2-二氨基庚二酸(dpm),2,3-二氨基丙酸(dpr),2,4-二氨基丁酸(dbu),3,4-二氯代苯丙氨酸(3,4-cl2-phe),3,4-二氟代苯丙氨酸(3,4-f2-phe),3,5-二碘代酪氨酸(3,5-i2-tyr),n-乙基甘氨酸(etgly),n–乙基天冬酰胺(etasn),鄰-氟代苯丙氨酸(2-f-phe),間-氟代苯丙氨酸(3-f-phe),對(duì)-氟代苯丙氨酸(4-f-phe),間-氟代酪氨酸(3-f-tyr),高絲氨酸(hse),高苯丙氨酸(hfe),高酪氨酸(htyr),羥基賴(lài)氨酸(hyl),別-羥基賴(lài)氨酸(ahyl),5-羥基色氨酸(5-oh-trp),3-或4-羥基脯氨酸(3-或4-hyp),對(duì)-碘代苯丙氨酸(4-i-phe),3-碘代酪氨酸(3-i-tyr),二氫吲哚-2-羧酸(idc),異鎖鏈素(ide),別-異亮氨酸(a-ile),異哌啶甲酸(inp),n-甲基異亮氨酸(meile),n-甲基賴(lài)氨酸(melys),間-甲基酪氨酸(3-me-tyr),n-甲基纈氨酸(meval),1-萘丙氨酸(1–nal),2-萘丙氨酸(2-nal),對(duì)-硝基苯丙氨酸(4-no2-phe),3-硝基酪氨酸(3-no2-tyr),正亮氨酸(nle),正纈氨酸(nva),鳥(niǎo)氨酸(orn),鄰-磷酸酪氨酸(h2po3-tyr),八氫吲哚-2-羧酸(oic),青霉胺(pen),五氟苯丙氨酸(f5-phe),苯基甘氨酸(phg),哌可酸(pip),炔丙基甘氨酸(pra),焦谷氨酸(pglu),肌氨酸(sar),四氫異喹啉-3-羧酸(tic),噻吩基丙氨酸,以及噻唑烷-4-羧酸(硫代脯氨酸,th)。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“無(wú)環(huán)的”是指沒(méi)有環(huán)體系的有機(jī)部分。

術(shù)語(yǔ)“脂肪族基團(tuán)”包括特征為直鏈或支鏈、通常具有1至15個(gè)碳原子的有機(jī)部分。脂肪族基團(tuán)包括非環(huán)的烷基基團(tuán)、烯基基團(tuán)和炔基基團(tuán)。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有一至十二個(gè)碳原子的飽和烴類(lèi)，包括直鏈的、支鏈的以及環(huán)狀的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)的實(shí)例非限制性地包括，，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、異丙基、叔丁基、仲丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。術(shù)語(yǔ)烷基包括未取代的烷基基團(tuán)和取代的烷基基團(tuán)。其中n是2至12的整數(shù)的術(shù)語(yǔ)“c1-cn烷基”，是指具有1至指定數(shù)“n”個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有二至十二個(gè)碳原子的不飽和烴類(lèi)，包括直鏈的、支鏈的、以及環(huán)狀的非芳香烯基基團(tuán)，并且包含一至六個(gè)碳-碳雙鍵。烯基基團(tuán)的實(shí)例非限制性地包括，乙烯基、烯丙基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-3-基，1-丁烯-4-基、2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、1,3-戊二烯-5-基、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、乙基環(huán)戊烯、乙基環(huán)己烯等。術(shù)語(yǔ)烯基包括未取代的烯基基團(tuán)和取代的烯基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“c2-cn烯基”，其中n是3至12的整數(shù)，是指具有2至指定數(shù)“n”個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有二至十二個(gè)碳原子的不飽和烴類(lèi)，包括直鏈的、支鏈的、以及環(huán)狀的非芳香炔基基團(tuán)，并且包含一至六個(gè)碳-碳三鍵。炔基基團(tuán)的的實(shí)例非限制性地包括，乙炔基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基、2-丁炔-4-基、1-戊炔-5-基、1,3-戊二炔-5基等。術(shù)語(yǔ)炔基包括未取代的炔基基團(tuán)和取代的炔基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“c2-cn炔基”，其中n是3至12的整數(shù)，是指具有2至指定數(shù)“n”個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)。

除非另外規(guī)定了碳數(shù)，本文所用的，如在“低級(jí)脂肪族的”、“低級(jí)烷基”、“低級(jí)烯基”和“低級(jí)炔基”中的“低級(jí)”含義為該部分具有至少一個(gè)(對(duì)于烯基和炔基，二個(gè))和等于或少于6個(gè)碳原子。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”、“脂環(huán)的”、“碳環(huán)的”及等同的表述是指在具有三至十五元環(huán)的單個(gè)、螺(共享一個(gè)原子)、或稠合(共享至少一個(gè)鍵)碳環(huán)體系中包含飽和的或部分未飽和的碳環(huán)的基團(tuán)。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯-1-基、環(huán)戊烯-2-基、環(huán)戊烯-3-基、環(huán)己基、環(huán)己烯-1-基、環(huán)己烯-2-基、環(huán)己烯-3-基、環(huán)庚基、雙環(huán)[4,3,0]壬烷基、降冰片基及類(lèi)似物。術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基包括未取代的環(huán)烷基基團(tuán)和取代的環(huán)烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“c3-cn環(huán)烷基”，其中n是4至15的整數(shù)，是指具有3至指定數(shù)“n”個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。除另外規(guī)定碳數(shù)，本文所用的“低級(jí)環(huán)烷基”基團(tuán)在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有至少3個(gè)和等于或小于8個(gè)的碳原子。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”及等同的表達(dá)是指在具有三至十五元環(huán)的單個(gè)、螺(共享一個(gè)原子)、或稠合(共享至少一個(gè)鍵)碳環(huán)體系中包含飽和的或部分未飽和的碳環(huán)并包括了一至六個(gè)雜原子(例如，n,o,s,p)或者含有這樣雜原子的基團(tuán)(例如，nh,nrx(rx是烷基、?；⒎蓟?、雜芳基或環(huán)烷基)，po2,so,so2,及類(lèi)似物)的基團(tuán)。雜環(huán)烷基基團(tuán)可以是在有這種可能的位置上由c-連接的或者雜原子-連接的(例如，通過(guò)氮原子)。雜環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫二噻吩基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜庚烷基、二氮雜庚烷基、硫雜氮雜庚烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[4,1,0]庚烷基、3h-吲哚基、喹嗪基、以及糖及類(lèi)似物。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基包括未取代的雜環(huán)烷基基團(tuán)和取代的雜環(huán)烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“c3-cn雜環(huán)烷基”，其中n是4至15的整數(shù)，是指在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3至指定數(shù)“n”個(gè)原子，包含至少一個(gè)如上所述的雜基團(tuán)或原子的雜環(huán)烷基基團(tuán)。除另外規(guī)定碳數(shù)外，本文所用的“低級(jí)雜環(huán)烷基”基團(tuán)在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有至少3個(gè)和等于或小于8個(gè)的碳原子。

術(shù)語(yǔ)“芳基”和“芳環(huán)”是指在共軛單環(huán)的或多環(huán)(稠合或未稠合)的體系中具有“4n+2”π(pi)電子(這里n為1至3的整數(shù))、且具有六至十四個(gè)環(huán)原子的芳香基團(tuán)。多環(huán)的環(huán)體系包括至少一個(gè)芳香環(huán)。芳基可以是直接地連接的或者通過(guò)c1-c3烷基基團(tuán)(也稱(chēng)作芳基烷基或芳烷基)而連接的。芳基基團(tuán)的實(shí)例非限制性地包括，苯基、芐基、乙氧苯基、1-苯乙基、甲苯基、萘基、聯(lián)苯基、三聯(lián)苯基、茚基、苯并環(huán)辛烯基、苯并環(huán)庚烯基、薁基、苊基、芴基、菲基、蒽基及類(lèi)似物。術(shù)語(yǔ)芳基包括了未取代芳基基團(tuán)和取代的芳基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“c6-cn芳基”，其中n是6至15的整數(shù)，是指在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有6至指定數(shù)“n”個(gè)原子，包括至少一個(gè)如上所述的雜基團(tuán)或原子的芳基基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”和“雜芳基環(huán)”是指在共軛單環(huán)的或多環(huán)(稠合或未稠合)的體系中具有“4n+2”π(pi)電子(這里n為1至3的整數(shù))、且具有五至十四元環(huán)，包括了一至六個(gè)雜原子(例如，n,o,s)或者含有這樣雜原子的基團(tuán)(例如，nh,nrx(rx是烷基、?；⒎蓟?、雜芳基或環(huán)烷基)，so及類(lèi)似物)的芳香基團(tuán)。多環(huán)的環(huán)體系包括至少一個(gè)雜芳香環(huán)。雜芳基基團(tuán)可以是直接地連接的或者通過(guò)c1-c3烷基基團(tuán)(也被稱(chēng)為雜芳基烷基或雜芳烷基)。在有這種可能的位置上，雜芳基基團(tuán)可以是c-連接的或雜原子(例如，通過(guò)氮原子)連接的。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例非限制性地包括，吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基；異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚、酞嗪基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咕基、苯并呋咕基、苯并苯硫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹嗪基、喹諾酮基、異喹諾酮基、喹噁啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、伯啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基，及類(lèi)似物。術(shù)語(yǔ)雜芳基包括未取代的雜芳基基團(tuán)和取代的雜芳基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“c5-cn雜芳基”，其中n是6至15的整數(shù)，是指在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5至指定數(shù)“n”個(gè)原子的，包含至少一個(gè)如上所述的雜基團(tuán)或原子雜芳基基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”包括雜環(huán)烷基和雜芳基基團(tuán)。雜環(huán)的實(shí)例非限制地包括，吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基，苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4αh-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咕基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3h-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基,吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹唑啉基、喹噁啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6h-1,2,5-噻二嗪、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、1,3,4-噻二唑、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、呫噸基及類(lèi)似物。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)包括了未取代的雜環(huán)基團(tuán)和取代的雜環(huán)基團(tuán)。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“胺”或“氨基”是指式—nr^ar^b未取代的或取代的部分，其中r^a和r^b各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、或雜環(huán)基，或者，r^a和r^b同它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)。術(shù)語(yǔ)氨基包括其中氮原子被共價(jià)結(jié)合至至少一個(gè)碳原子或雜原子的化合物或部分。因此，本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”和“二烷基氨基”表示分別具有一個(gè)和至少兩個(gè)c1-c6烷基基團(tuán)連接其上的胺基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮被分別結(jié)合到至少一個(gè)或兩個(gè)芳基基團(tuán)的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“酰胺”或“氨基羰基”包括含有被結(jié)合到羰基或硫代羰基基團(tuán)的碳上的氮原子的化合物或部分。如本文所述，術(shù)語(yǔ)?；被侵副恢苯舆B接至?；鶊F(tuán)上的氨基基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“硝基”表示—no2；術(shù)語(yǔ)“鹵代”和“鹵素”是指溴、氯、氟或碘取代基；術(shù)語(yǔ)“硫醇基”、“硫基”或“巰基”表示sh；以及術(shù)語(yǔ)“羥基”或“羥”表示—oh；術(shù)語(yǔ)“烷硫基”是指具有硫氫基連接其上的烷基。適合的烷硫基基團(tuán)包括帶有1至約12個(gè)碳原子、優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷羧基”表示具有一個(gè)羧基連接其上的烷基基團(tuán)。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”或“低級(jí)烷氧基”表示帶有一個(gè)氧原子連接其上的烷基基團(tuán)。代表性烷氧基基團(tuán)包括具有1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基基團(tuán)等。術(shù)語(yǔ)烷氧基包括取代的或未取代的烷氧基基團(tuán)，等，以及全鹵代烷氧基基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“羰基”或“羧基”包括含有經(jīng)雙鍵連接至氧原子的碳的化合物和部分。含有羰基部分的實(shí)例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。

術(shù)語(yǔ)“酰基”是指通過(guò)它的碳原子而被連接到氫(即，甲?；?、脂肪族基團(tuán)(c1-c6烷基，c1-c6烯基，c1-c6炔基，例如，乙?；?、環(huán)烷基基團(tuán)(c3-c8環(huán)烷基)、雜環(huán)基團(tuán)(c3-c8雜環(huán)烷基和c5-c6雜芳基)、芳香基團(tuán)(c6芳基，例如，苯甲?；?及類(lèi)似物的羰基。?；鶊F(tuán)可以是未取代的或取代的?；鶊F(tuán)(例如，水楊酰)。

應(yīng)當(dāng)理解為，“取代”或“以…取代”包括了隱含的條件，即這種取代是遵循被取代原子和取代基的允許價(jià)鍵，而且取代得到了穩(wěn)定的化合物，例如，它不自發(fā)進(jìn)行轉(zhuǎn)變，諸如通過(guò)重排、環(huán)化、消除等。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“取代的”含義為包括了有機(jī)化合物的所有允許取代基。在更廣闊的方面，允許的取代基包括有機(jī)化合物的無(wú)環(huán)的和環(huán)狀的、支鏈的和無(wú)支鏈的、碳環(huán)的和雜環(huán)的、芳香的和非芳香的取代基。允許的取代基可以是一個(gè)或多個(gè)。術(shù)語(yǔ)“取代的”，當(dāng)與上述的任何基團(tuán)相聯(lián)系時(shí)，是指在一個(gè)或多個(gè)的位置上被取代基取代的基團(tuán)，該取代基諸如氨基(包括簡(jiǎn)單的氨基，單和二烷基氨基，單和二芳基氨基，以及烷芳基氨基)，酰基氨基(包括氨基甲?；?，和脲基)，烷羰氧基，芳羰氧基，烷氧羰氧基，烷氧羰基，羧基，羧酸酯，氨基羰基，單和二烷基氨基羰基，氰基，疊氮基，鹵素，羥基，硝基，三氟甲基，硫基，烷硫基，芳硫基，烷硫代羰基，硫代羧酸酯，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，低級(jí)烷氧基，芳氧基，芳氧羰氧基，芐氧基，芐基，亞硫酰基，烷亞硫?；?，磺?；蛩狨?，磺酸酯，磺酰胺，磷酸酯，磷酰，亞磷酰，氧代，胍，亞胺基，甲?；?，及類(lèi)似物。如果允許，任何上述取代基可以被進(jìn)一步取代，例如，如果該基團(tuán)包含烷基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或其他。

術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”是指本發(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子(無(wú)論是有機(jī)的還是無(wú)機(jī)的)的物理締合。這種物理締合包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下，溶劑化物是能夠分離的，例如，當(dāng)一個(gè)或多個(gè)的溶劑分子被摻入到結(jié)晶固體的晶格內(nèi)時(shí)?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗟暮涂煞蛛x的溶劑化物。示例性溶劑化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物，半乙醇化物及類(lèi)似物。

化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”表示化合物的鹽是藥學(xué)上可接受的化合物。理想的化合物鹽保留或改進(jìn)如本文所述母體化合物游離酸和堿的生物學(xué)有效性和性質(zhì)，或者利用該分子上內(nèi)在的堿性、酸性或帶電的官能性，并且不是生物學(xué)上或其他方面所不期望的。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例還被描述于，例如，berge等，“藥學(xué)的鹽”，j.pharm.sci.66,1-19(1977)。這些鹽包括：

(1)酸加成鹽，通過(guò)加入無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸、碳酸鹽形成劑及類(lèi)似物)在堿性或帶正電荷的官能性上形成；或者通過(guò)有機(jī)酸形成，有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、乳酸、草酸、乙醇酸、特戊酸、叔丁基乙酸、β-羥基丁酸、戊酸、已酸、環(huán)戊丙酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥乙磺酸、環(huán)己氨基磺酸、苯磺酸、磺氨酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、3-苯基丙酸、十二烷基磺酸、十二烷基硫酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、撲酸(帕莫酸)、十六烷酸(palmoicacid)、泛酸、乳糖酸、褐藻酸、半乳糖二酸、乳糖醛酸、葡糖酸、葡庚糖酸、谷氨酸、萘甲酸、羥基萘甲酸(hydroxynapthoicacid)、水楊酸、抗壞血酸、硬脂酸、粘康酸及類(lèi)似物；

(2)堿加成鹽，當(dāng)母體化合物存在的酸性質(zhì)子被包括堿金屬離子(例如，鋰、鈉、鉀)、堿土金屬離子(例如，鎂、鈣、鋇)或其他金屬離子(例如鋁、鋅、鐵及類(lèi)似物)的金屬離子所替換，或者絡(luò)合于有機(jī)堿(例如氨、乙胺、二乙胺、乙二胺、n,n’-二芐基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺、哌嗪、氯普魯卡因、普魯卡因、膽堿、賴(lài)氨酸及類(lèi)似物)時(shí)形成。

通過(guò)常規(guī)的化學(xué)方法，從含有堿性或酸性部分的母體藥劑可合成藥學(xué)上可接受的鹽。通常，這種鹽是通過(guò)將這些藥劑的游離酸或堿形式與化學(xué)等當(dāng)量的適宜堿或酸在水中或有機(jī)溶劑中、或者兩者的混合物中反應(yīng)而制備的。鹽可以在藥劑的最終分離或純化過(guò)程中原位制備，或者將游離酸或堿形式的已純化的本發(fā)明化合物單獨(dú)地與所期望的相應(yīng)堿或酸反應(yīng)并分離由此形成的鹽而制備。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”還包括含有共價(jià)結(jié)合至陰離子基團(tuán)的陽(yáng)離子基團(tuán)的兩性離子化合物，它們被作為是“內(nèi)鹽”。

作為本發(fā)明的化合物，包括了所述化合物的所有酸、鹽、堿、以及其他離子的和非離子的形式。例如，如果本文一種化合物表示為一種酸，該化合物的鹽形式也包括在內(nèi)。同樣地，如果一種化合物表示為一種鹽，那么酸和/或堿形式也包括在內(nèi)。

“aβ”、“aβ”或“β-淀粉樣”定義為β分泌酶介導(dǎo)β淀粉樣前體蛋白(app)裂解所得到的任何的肽，包括例如37、38、39、40、41、42以及43個(gè)氨基酸的肽，并且從β分泌酶裂解位點(diǎn)延長(zhǎng)至氨基酸37、38、39、40、41、42或43。它還包括上述肽的n-末端截短類(lèi)型，諸如焦谷氨酸形式pe3-40、pe3-42、pe3-43、pe11-42、pe11-43及類(lèi)似形式。為了便于命名，“aβ1-42”本文可以稱(chēng)為“aβ(1-42)”或簡(jiǎn)稱(chēng)為“aβ42”(而且，對(duì)于本文所述的任何其他淀粉樣肽，也是一樣地)。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“aβ”、“aβ”、“β-淀粉樣”“淀粉樣-β”是同義的，共同是指在app的β-和γ-裂解位點(diǎn)間序列的截短和未截短的肽類(lèi)型。

術(shù)語(yǔ)“淀粉樣-β疾病”或“淀粉樣-β相關(guān)疾病”可被用于輕度認(rèn)知損害；血管性癡呆；早期阿爾茨海默??；阿爾茨海默病，包括偶發(fā)性(非遺傳性)阿爾茨海默病和家族性(遺傳性)阿爾茨海默??；年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退；大腦淀粉樣血管病變("caa")；遺傳性大腦出血；老年性癡呆；唐氏綜合征；包涵體肌炎("ibm")；或年齡相關(guān)性黃斑退化("armd")、輕度認(rèn)知損害("mci")、大腦淀粉樣血管病("caa")、年齡相關(guān)性黃斑變性退化(armd)。

“auc”是曲線下的面積，該曲線表示受治療者的生物樣品中濃度作為對(duì)受治療者施用化合物后時(shí)間的函數(shù)。生物樣品的實(shí)例包括生物的流體如血漿和血液，或者器官勻漿如大腦或肝勻漿。應(yīng)用諸如液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(lc/ms/ms)的方法，以各種時(shí)間間隔測(cè)量生物樣品中化合物的濃度，并計(jì)算濃度對(duì)時(shí)間曲線下的面積，可以確定auc。計(jì)算藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線auc的適宜方法是本領(lǐng)域內(nèi)熟知的。關(guān)于本文公開(kāi)的內(nèi)容，3aps的auc可通過(guò)在對(duì)受治療者口服施用式(i)、(i-a)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-p)、(i-p2)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vl)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)或(xii-a)的化合物后，檢測(cè)受治療者血漿、血液或大腦勻漿中3aps濃度確定，。除本文另外說(shuō)明外；如實(shí)施例4中進(jìn)一步所定義的，auc表示auc0-∞。

“生物利用率”是指在對(duì)患者施用藥物或其前體藥物后達(dá)到受治療者體循環(huán)的藥物的速度和數(shù)量，并且可通過(guò)評(píng)估例如藥物的血漿或血液濃度對(duì)時(shí)間分布來(lái)確定。用于表征血漿或血液濃度與時(shí)間曲線的參數(shù)包括曲線下面積(auc)、達(dá)峰濃度的時(shí)間(tmax)、以及最大藥物濃度(cmax)。生物利用率常被表示為f(％)，是指特定施用模式(例如，口服)的化合物auc對(duì)iv施用后化合物auc的百分比。

“生物等效性”是指對(duì)患者施用相同劑量藥物或前體藥物后藥物的吸收速度和程度的等效性。如本文所用的，如果兩種分布的平均響應(yīng)率90％的置信區(qū)間在0.8至1.25限值內(nèi)，則兩種血漿或血液濃度分布是生物等效的。平均響應(yīng)包括分布的至少一種特征參數(shù)如cmax、tmax和auc。

“cmax”是對(duì)受治療者施用一定劑量的藥物或前體藥物后，受治療者的生物樣品中藥物的最大濃度。

“tmax”是對(duì)受治療者施用一定劑量的藥物或前體藥物后，受治療者的生物樣品中達(dá)到最大藥物濃度(cmax)的時(shí)間。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”是指對(duì)患者單或多劑量施用后，在進(jìn)行診斷或治療的患者中提供所期望效果的化合物量或劑量。作為本領(lǐng)域的技術(shù)人員，主治診斷醫(yī)師通過(guò)應(yīng)用已知的技術(shù)和通過(guò)觀察類(lèi)似狀況下獲得的結(jié)果，能夠容易地確定有效量。在確定化合物施用的有效量或劑量時(shí)，主治診斷醫(yī)師考慮許多因素，包括，但不限于：受治療者的大小、年齡以及總健康狀況；所涉及的特定疾??；疾病的牽涉程度或嚴(yán)重度；個(gè)體受治療者的反應(yīng)；施用的特定化合物；施用模式；施用制品的生物利用率特征；選定的用藥方案；同步藥物治療的使用；以及其他相關(guān)情況。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“3aps的治療性生物分布”是指影響3aps治療活性的、一個(gè)或多個(gè)的3aps藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這種藥物動(dòng)力學(xué)(pk)參數(shù)實(shí)例包括但不限于：3aps的生物利用率、3aps的auc、3aps的大腦水平、3aps的csf水平、3aps的cmax、3aps的tmax、和/或3aps的生物吸收等。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“被提高的(或類(lèi)似術(shù)語(yǔ)，例如提高的、在…中的提高，等)3aps治療有效性”以及“被增強(qiáng)的(或類(lèi)似術(shù)語(yǔ)，例如，增強(qiáng)的，增強(qiáng)，等)3aps治療有效性”是指提高的3aps有效性，例如通過(guò)列于上面“3aps的治療性生物分布”之下的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)測(cè)量提高例如5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、125％等，乃至更高，例如，2、或4倍，乃至更高(當(dāng)對(duì)受治療者例如動(dòng)物或人類(lèi)施用時(shí))，這種提高是相對(duì)于以水溶液的形式、口服施用等摩爾劑量的3aps。優(yōu)選地，相對(duì)于以2005年4月12日提交的、ussn11/103,656的表3制劑口服施用3aps，這樣％提高也可實(shí)現(xiàn)。有效性還可以例如根據(jù)對(duì)疾病如阿爾茨海默病特征的作用(例如根據(jù)大腦中斑或者aβ負(fù)荷的減少)，或者根據(jù)選定疾病表現(xiàn)(例如記憶喪失、認(rèn)知、推理、判斷、定向等)的改善來(lái)檢測(cè)，參見(jiàn)2005年4月12日提交的ussn11/103,656，詳述了如何檢測(cè)對(duì)這種疾病特征的作用。

術(shù)語(yǔ)“減少3aps的代謝”(或者相關(guān)的術(shù)語(yǔ)，如減小、較少、降低的、減少的、被降低的，等)是指3aps在胃腸道或肝臟中首過(guò)代謝的程度或量減少例如5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、或甚至100％(通過(guò)對(duì)受治療者非口服施用的方式，或用特殊的口服制劑或者以前體藥物的形式)，這種減少是相對(duì)于以水溶液形式口服施用等摩爾劑量3aps時(shí)所發(fā)生的3aps代謝的程度或量的。優(yōu)選地，相對(duì)于以2005年4月12日提交的ussn11/103,656的表3制劑口服施用3aps，這樣％減少也可實(shí)現(xiàn)。

術(shù)語(yǔ)“3aps的副作用減少”是指3aps一種或多種副作用的量或嚴(yán)重度減少例如5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、或99.9％、或甚至100％，這種減少是相對(duì)于以水溶液形式、口服施用等摩爾劑量的3aps時(shí)所顯示的3aps副作用量或嚴(yán)重度。優(yōu)選地，相對(duì)于以2005年4月12日提交的ussn11/103,656的表3制劑口服施用3aps，這樣％減少也可實(shí)現(xiàn)。

更一般地，術(shù)語(yǔ)減少等、提高等在本文的上下文中是指百分比的變化，例如，變化5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、125％等，乃至更高，例如2、或4倍，乃至更高。

2005年4月12日提交的ussn11/103,656中所有的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)都通過(guò)引用并入本文，包括實(shí)施例1和表3的數(shù)據(jù)，例如，用于形成本發(fā)明所取得效果的比較基礎(chǔ)。

當(dāng)提及產(chǎn)生“3aps”(例如，從制劑或前體藥物中釋放)時(shí)，包括了所有形式的3aps，例如其溶劑化物，其離子離解形式，其帶電荷形式，等。

“藥學(xué)上可接受的”是指該術(shù)語(yǔ)所描述的藥物、藥品、惰性成分等，適合用于與人和低等動(dòng)物的組織相接觸，而沒(méi)有異常毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱(chēng)。它優(yōu)選地指聯(lián)邦或州政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或可批準(zhǔn)的、或者在美國(guó)藥典或其他通常公認(rèn)的藥典中所列出的用于動(dòng)物和更特別地用于人類(lèi)的化合物或組合物。

“藥學(xué)上可接受的載體”是指與化合物一起被施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。

“藥物組合物”是指至少一種化合物和至少一種借此將所述化合物施用于患者的藥學(xué)上可接受的載體。

“預(yù)防(preventing)”或“預(yù)防(prevention)”意圖指至少減少獲得疾病或病癥(即，引起至少一種在患者中尚未發(fā)展的疾病臨床癥狀，該患者可能被曝露于或易患該疾病，但是尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)該疾病的癥狀)的風(fēng)險(xiǎn)可能性(易感性)。

任何疾病或病癥的“治療(treating)”或“治療(treatment)”是指，在一些實(shí)施方案中，改善至少一種疾病或病癥(即，停止或減少疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在某些實(shí)施方案中，治療(treating)”或“治療(treatment)是指改善至少一種可以是或者可不是患者可分辨的物理參數(shù)。在某些實(shí)施方案中，治療(treating)”或“治療(treatment)是指物理上(例如，可分辨癥狀的穩(wěn)定)、生理上(物理參數(shù)的穩(wěn)定)、或者兩者地抑制疾病或病癥。某些實(shí)施方案中，治療(treating)”或“治療(treatment)是指推遲疾病或病癥的發(fā)作。術(shù)語(yǔ)“治療”是指在治療或改善損傷、病理或病狀中成功的任何指標(biāo)，包括任何客觀的或主觀的參數(shù)，諸如減輕；緩解；減少癥狀或者使受治療者更耐受損傷、病理學(xué)或病狀；減緩?fù)嘶蛩ネ说乃俣?；使退化的終點(diǎn)削弱性更??；改善受治療者的身體或精神的狀態(tài)；或者在一些情況下，預(yù)防癡呆的發(fā)作。癥狀的治療或改善可以基于客觀的或主觀的參數(shù)；包括體檢、精神學(xué)評(píng)價(jià)、或者認(rèn)知檢驗(yàn)如cdr、mmse、dad、adas-cog或本領(lǐng)域已知的另一種檢驗(yàn)。例如，通過(guò)延緩認(rèn)知衰退速度或減少其程度，本發(fā)明的方法成功地治療受治療者的癡呆。

“治療上有效量”表示為了治療或預(yù)防疾病對(duì)患者施用時(shí)，足以影響這種疾病治療或預(yù)防的化合物的量?！爸委熒嫌行Я俊笨梢愿淖?，取決于化合物，疾病及其嚴(yán)重度，和待治療或預(yù)防疾病患者的年齡、體重等。

現(xiàn)在將具體參考化合物和方法的某些實(shí)施方案。所公開(kāi)的實(shí)施方案意圖不是限制本發(fā)明。

在另一方面，本發(fā)明包括3aps的施用，它不經(jīng)由透皮貼劑，或不通過(guò)以組合物例如洗劑、乳膏、溶液、凝膠或固體形式而局部施用，或不通過(guò)皮下、靜脈下或腹腔內(nèi)注射，或者不是脊柱內(nèi)，或大腦內(nèi)地。

ii.本發(fā)明的化合物

本發(fā)明涉及用于在受治療者，優(yōu)選人類(lèi)受治療者中，遞送3-氨基-1-丙磺酸或其鹽(本文也稱(chēng)作3aps)的方法、化合物和組合物。本發(fā)明包括在體外或體內(nèi)產(chǎn)生或者生成3aps的化合物。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物包括一旦在人類(lèi)中施用將產(chǎn)生或者生成3aps的前體藥物。不希望被理論所束縛，在一些方面，根據(jù)本發(fā)明的前體藥物包含被共價(jià)但可分離地(例如通過(guò)下面的鍵合l)連接至3aps的“藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分”(例如下面的b)，一旦在血液、血漿或其他特定組織(例如，大腦)中它會(huì)被裂解，從而釋放3aps。

因此，一方面，本發(fā)明涉及式i化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝物和溶劑化物：

b-l-a(i)

其中：

b是藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分，其任選地也直接或者通過(guò)另外的連接基團(tuán)l間接結(jié)合至a；

a是3-氨基-1-丙磺酸部分(即被結(jié)合至l-b的3aps)，以及

l是可裂解型鍵合，用于共價(jià)地且可分離地將b偶聯(lián)至a(優(yōu)選并通常經(jīng)由nh2基團(tuán))，或者不存在，借此l可以是直接的鍵或者提供可裂解型鍵合的另外化學(xué)結(jié)構(gòu)。

適合的藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分(例如b)的部分包括氨基酸或肽部分，氨基甲酸酯部分，非氨基酸酰胺部分，糖類(lèi)衍生部分及類(lèi)似物如肌醇衍生部分，n-羥基及其衍生物(例如，其中，oh中的h被oh保護(hù)基置換)。b還可包含環(huán)狀雙重保護(hù)的3aps分子和前體(例如，其中部分連接3aps的nh2和so3h，例如亞磺酸，硫醇，硫化物，二硫化物等)及其組合。更一般地，b部分包括n-保護(hù)基。b還可以本身是3aps分子(參見(jiàn)孿二聚體)。

適合的鍵合l可以是如本文所述例如被本文所提到的酶或血液、血漿和或腦細(xì)胞中其他酶在體外或體內(nèi)裂解的任何一種。鍵合通常包含已知可如此裂解的鍵，諸如但不限于肽，酰胺，酯，硫化物，二硫化物，氨基甲酸酯(carboxamate)，脲，-n-o-等的鍵，以及在本文所公開(kāi)結(jié)構(gòu)中示例性說(shuō)明的其他鍵，所有這些一般都適于作為通?；衔镏械逆I合，l。使用本領(lǐng)域熟知的水解的、酶促的(例如，肽酶、脂酶)或基于代謝的檢測(cè)和檢驗(yàn)，可在體外和/或體內(nèi)評(píng)估連接體(linker)的實(shí)際裂解性。由于描述了可用于本發(fā)明的各種連接體，國(guó)際pct申請(qǐng)wo91/14434、公開(kāi)的申請(qǐng)us2005/0096317、us2006/0046967以及與本發(fā)明同時(shí)提交的臨時(shí)申請(qǐng)us60/xxx,xxx全部通過(guò)引用并入本文。

另一方面，本發(fā)明涉及式i-a(及其鹽、酯和溶劑化物)

其中，

r^x和r^y獨(dú)立地選自氫和保護(hù)基，其中r^x和r^y不都是氫；以及

l¹和l²各自為一種可裂解型鍵合；其中，當(dāng)r^x是h時(shí)，l¹不存在，以及當(dāng)r^y是h時(shí)，l²不存在。

術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”是指抑制和減少3aps中的氨基的代謝的基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例非限制性地包括，氨基酸殘基，氨基甲酸酯，非氨基酸酰胺，糖類(lèi)衍生的殘基，n-羥基-衍生的殘基，環(huán)狀雙重保護(hù)基，及類(lèi)似物。

根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的化合物顯示許多有利的性質(zhì)。在一種實(shí)施方案中，化合物是一種繞過(guò)與3aps本身施用相關(guān)的肝和/或消化道(例如腸(gut)，胃，腸(intestine))首過(guò)代謝的前體藥物，由此提高相比于施用等摩爾3aps本身的3aps的生物分布和/或生物利用率。繞過(guò)肝的首過(guò)代謝改進(jìn)、改善或提高3aps的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)諸如3aps的auc、cmax和/或tmax。在一種實(shí)施方案中，化合物是一種顯示出相比于施用等摩爾3aps本身，提高了胃腸道吸收的前體藥物。在一種實(shí)施方案中，化合物是提供3aps隨時(shí)間緩慢釋放的前體藥物。在另一種實(shí)施方案中，化合物是一種相比于施用等摩爾3aps本身時(shí)，提高3aps的大腦水平的前體藥物。在另一種實(shí)施方案中，化合物是一種減少與施用3aps本身相關(guān)的副作用的前體藥物。例如，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，前體藥物顯示比3aps更佳的胃腸道耐受性。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和/或組合物取得了如下益處的一種或多種：(1)減少對(duì)患者施用3aps的摩爾劑量(例如，因?yàn)楫?dāng)相比于3aps時(shí)改善了吸收，或者因?yàn)?aps首過(guò)代謝減少)；(2)避免了與口服施用3aps相關(guān)的、常見(jiàn)的副作用如胃腸道刺激；(3)改善3aps穿越bbb；(4)減少與3aps相關(guān)的副作用(例如，通過(guò)減少胃腸的問(wèn)題或者通過(guò)提高3aps到達(dá)大腦的相對(duì)數(shù)量)；(5)提高3aps在目的組織或流體(例如，大腦，csf)中的濃度或水平。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，其他的益處是顯然的。

本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的鹽形式以及酸/堿形式。例如，本發(fā)明不僅涉及本文所示作為鹽的化合物的特定鹽形式，而且本發(fā)明還包括其他藥學(xué)上可接受的化合物的鹽、以及酸和/或堿形式。本發(fā)明還涉及如本文所示化合物的鹽形式。本發(fā)明的化合物還表示于下面的表1、表2、表3、表4和表4b中。

本發(fā)明的化合物可顯示多晶現(xiàn)象。根據(jù)本發(fā)明，化合物的多晶型物可通過(guò)不同條件下結(jié)晶而制備。例如，使用不同的溶劑或不同的溶劑混合物重結(jié)晶；在不同的溫度下結(jié)晶；在結(jié)晶過(guò)程中從非?？斓椒浅Ｂ鋮s的各種冷卻模式。多晶型物還可通過(guò)在加熱或熔化前體藥物后逐漸或快速冷卻獲得。多晶型物的存在可以通過(guò)固體探針nmr光譜法、ir光譜法、差熱掃描熱法、粉末x射線衍射或其他這類(lèi)技術(shù)來(lái)測(cè)定。

本發(fā)明的化合物還可以溶劑化物的形式而存在，例如，水合物，乙醇化物，正丙醇化物(n-propanalate)，異丙醇化物，1-丁醇化物，2-丁醇化物，以及其他生理學(xué)上可接受的溶劑的溶劑化物，諸如在國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ich)產(chǎn)業(yè)指南，q3c雜質(zhì)：殘留溶劑(1997)中所描述的第3類(lèi)溶劑化物。本發(fā)明包括了每一種溶劑以及其混合物。

根據(jù)本發(fā)明，前體藥物的氨基酸或肽部分、氨基甲酸酯部分、非氨基酸酰胺部分、糖類(lèi)衍生的部分和類(lèi)似物(例如肌醇衍生的、n-羥基部分及衍生物)或者任何其他的藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分，包括環(huán)狀雙重保護(hù)3aps及前體(例如，亞磺酸，硫醇，硫化物，二硫化物，等)，以及其組合，在胃腸道吸收前(例如，在胃或腸內(nèi)腔內(nèi))和/或在胃腸道吸收后(例如，在哺乳動(dòng)物腸組織、血液、肝臟、或其他合適組織中)，是可被裂解的。在某些實(shí)施方案中，在載運(yùn)穿過(guò)腸粘膜屏障的過(guò)程中，3aps仍然是共價(jià)地連接至藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分以提供防止體循環(huán)前(presystemic)代謝的保護(hù)。在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明，藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分在腸或肝的細(xì)胞(例如，腸細(xì)胞，肝細(xì)胞)內(nèi)基本上不被代謝為相應(yīng)的3aps，但是一旦在體循環(huán)內(nèi)就生成母體3aps分子。在某些實(shí)施方案中，只有一旦在大腦內(nèi)，即在它已通過(guò)血腦屏障(bbb)之后，至少一些被施用的前體藥物生成相應(yīng)的3aps。根據(jù)本發(fā)明，在胃腸道吸收后，前體藥物藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分的裂解可使這些前體藥物通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、被動(dòng)擴(kuò)散、或者通過(guò)主動(dòng)和被動(dòng)過(guò)程的組合而被吸收至體循環(huán)。因此，在某些實(shí)施方案中，在對(duì)患者口服施用包含根據(jù)本發(fā)明的相應(yīng)化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物、制劑或劑型之后，本發(fā)明的藥物組合物、制劑或劑型能夠在患者血漿或血液中維持3aps的治療有效濃度至少1小時(shí)，至少2小時(shí)，至少3小時(shí)，至少4小時(shí)，至少約8小時(shí)，至少約12小時(shí)，至少約16小時(shí)，至少約20小時(shí)，而且在有些實(shí)施方案中，至少約24小時(shí)的時(shí)間段。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物、制劑或劑型能夠提高3aps的tmax至少2倍，或者至少3、4、5、6、7、8、9或10倍或更多。

根據(jù)本發(fā)明的某些化合物的藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分可以被化學(xué)地和/或酶促地裂解。在哺乳動(dòng)物的胃、腸內(nèi)腔、腸組織、血液、肝、大腦或者其他任何適合組織內(nèi)存在一種或多種酶，可酶促地裂解化合物的氨基酸或肽的部分。如果藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分在被胃腸道吸收后裂解，那么根據(jù)本發(fā)明的某些化合物可能有機(jī)會(huì)從大腸被吸收到體循環(huán)。在某些實(shí)施方案中，藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)部分在被胃腸道吸收后或在穿過(guò)bbb后裂解。

盡管本文討論了特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括化合物的所有的一般結(jié)構(gòu)式和特定名稱(chēng)和式的運(yùn)行原理，但除另外的特別說(shuō)明外，本發(fā)明不受限于任何這類(lèi)的原理。因此，本發(fā)明包括了所有新型化合物的全部用途，不考慮運(yùn)行的機(jī)理或原理。

ii-a.氨基酸前體藥物

在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是一旦被施用在人體中將會(huì)產(chǎn)生或生成3aps的氨基酸前體藥物。優(yōu)選的前體藥物包括通過(guò)酰胺鍵被連接至3aps氨基的氨基酸殘基。氨基酸殘基可以在體內(nèi)被酶如肽酶、或者通過(guò)任何其他機(jī)理裂解，以釋放3aps的胺基。

更具體地，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(ii)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中，aa是天然或非天然氨基酸殘基，或者含有2、3個(gè)或更多天然或非天然氨基酸殘基的肽。

本發(fā)明的其他方面涉及式(iii)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中：

aa¹是天然或非天然氨基酸殘基；

aa²和aa³各自獨(dú)立地為天然或非天然氨基酸殘基，或者不存在。

本發(fā)明的進(jìn)一步方面涉及式(iv)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中：

aa¹是天然或非天然氨基酸殘基；

aa²是天然或非天然氨基酸殘基，或者不存在。

本發(fā)明更進(jìn)一步方面涉及式(v)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中aa¹是天然或非天然氨基酸殘基。

本發(fā)明另外涉及式(v-a)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中aa^x是選自纈氨酸、脯氨酸、賴(lài)氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、d-甲硫氨酸、絲氨酸、丙氨酸、d-丙氨酸、甘氨酸、異亮氨酸、組氨酸、氨基異丁酸、苯基甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、o-芐基絲氨酸、o-芐基谷氨酰胺和γ-氨基丁酸的氨基酸殘基。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，aa^x是選自纈氨酸、賴(lài)氨酸、甲硫氨酸、絲氨酸和o-芐基絲氨酸的氨基酸殘基，或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

在一種實(shí)施方案中，氨基酸殘基是經(jīng)由酸末端偶聯(lián)的(c-偶聯(lián)的)。在一種實(shí)施方案中，氨基酸殘基是天然氨基酸殘基，或者其鹽或酯。在另一種實(shí)施方案中，氨基酸殘基是非天然氨基酸殘基，或者其鹽或酯。在另一種實(shí)施方案中，氨基酸殘基不是苯丙氨酸，例如在單個(gè)氨基被連接至n原子的情況下，在任何其他情況下也同理。在另一種實(shí)施方案中，式ii、式iii、式iv、式v、或式v-a的天然或非天然氨基酸殘基任選地用式(vi)表示：

其中：

r¹和r²各自獨(dú)立地選自由h和選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2和c(o)(c1-c6烷基)的取代或未取代的基團(tuán)所組成的組；或者，r¹和r²與相鄰碳原子一起形成取代的或未取代的c3-c12雜環(huán)烷基；

r³選自由h和選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基、c(o)(c1-c6烷基)和c(o)(c6-c10芳基)的取代或未取代的基團(tuán)所組成的組；或者當(dāng)至少兩個(gè)氨基酸殘基存在時(shí)，r³是在兩個(gè)氨基酸殘基間的鍵；

r⁴選自由h和選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基的取代或未取代的基團(tuán)所組成的組；或者r¹和r⁴與相鄰碳和氮原子一起形成c3-c10雜環(huán)烷基；以及n是1、2或3，或者更大的數(shù)。

在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含式vi的氨基酸殘基，其中r²是h，并且所有其他的基團(tuán)如前所述。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含式vi的氨基酸殘基，其中r²和r³各自為h，并且所有其他的基團(tuán)如前所述。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含式vi的氨基酸殘基，其中，當(dāng)r²和r³各自為h時(shí)，那么r¹不是芳基取代的c1烷基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含式vi的氨基酸殘基，其中，當(dāng)r²和r³各自為h時(shí)，那么r¹不是-ch2芳基基團(tuán)。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含式vi的氨基酸殘基，其中，當(dāng)r²是h而且r³是h或鍵時(shí)，那么r¹不是-ch2苯基基團(tuán)。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式v化合物，條件為aa¹不是苯丙氨酸。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式iv化合物，條件為aa¹和aa²不都是d-苯丙氨酸。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式iv化合物，條件為aa¹和aa²不都是l-苯丙氨酸。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式iv化合物，條件為當(dāng)aa¹和aa²中一個(gè)是d-苯丙氨酸時(shí)，那么另一個(gè)不是d-苯丙氨酸或d-酪氨酸。在另外一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式iv化合物，條件為當(dāng)aa¹和aa²中一個(gè)是l-苯丙氨酸時(shí)，那么另一個(gè)不是d-苯丙氨酸或者l或d-酪氨酸。

表1：根據(jù)本發(fā)明的示例性氨基酸前體藥物

優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的氨基酸前體藥物為化合物a2、a4、a6、a7和a18(如上述所述)，及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

ii-b.氨基甲酸酯、非氨基酸酰胺及相關(guān)的前體藥物

本發(fā)明的某些方面涉及式(vii)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中，

r⁵是選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2、或c(o)(c1-c6烷基)的取代或未取代的基團(tuán)；

r⁶是氫或者選自c(o)nh2、c(o)nh(c1-c6烷基)、c(o)n(c1-c6烷基)2、或c(o)(c1-c6烷基)的取代或未取代的基團(tuán)；或者r⁵和r⁶與相鄰的碳原子一起形成取代的或未取代的c3-c12雜環(huán)烷基；

m是選自由氧、硫和氮(nh或n(c1-c6烷基))所組成的組，或者不存在。

本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的鹽形式和酸/堿形式。例如，本發(fā)明不僅涉及本文所示為鹽的化合物的特定鹽形式，而且本發(fā)明還包括該化合物其他藥學(xué)上可接受的鹽，以及酸和/或堿形式。本發(fā)明還涉及本文所示的化合物鹽形式。

在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式vii化合物，其中，當(dāng)m不存在而且r⁶是h時(shí)，那么r⁵不是1-(4-異丁基苯基)乙基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式vii化合物，其中，當(dāng)r⁶為h而且m是nh或不存在時(shí)，那么r⁵不是1-(4-異丁基苯基)乙基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式vii化合物，其中，當(dāng)r⁶是h而且m是nh時(shí)，那么r⁵不是芐基、二苯甲基、己基、十二烷基、金剛烷基和叔丁基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式vii化合物，其中，當(dāng)r⁶是h而且m是nh時(shí)，那么r⁵不是氫、1,4-二氫-5,6-二甲基-4-氧-2-嘧啶基、和5-乙氧羰基-1-戊基(penthyl)。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式vii化合物，其中，當(dāng)m是nh且r⁵和r⁶與相鄰碳原子一起形成取代的或未取代的c3-12雜環(huán)烷基時(shí)，那么該雜環(huán)烷基不是苯并咪唑-2-酮、四氫-2,4,6-三氧-1,3,5-三嗪、2,4-二氧-1-咪唑烷、2,4-二氧-(二或四氫)-苯并[g]蝶啶、4,10-二氫-10-甲基-2,4-二氧代嘧啶并[4,5b]喹啉、2-氧-1-咪唑烷基、以及3,4-二氫-2,4-二氧-1(2h)嘧啶。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式vii化合物，其中，當(dāng)m是nh時(shí)，那么r⁵和r⁶未與相鄰的碳原子一起形成取代的或未取代的c3.12雜環(huán)烷基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式vii化合物，其中當(dāng)r⁶是h而且m是o時(shí)，那么r⁵不是叔丁基和芐基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式vii化合物，其中，當(dāng)r⁶是h和m是o時(shí)，那么r⁵不是異丁基和9h-芴-9-基甲基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式vii化合物，其中，當(dāng)r⁶是h而m是不存在時(shí)，那么r⁵不是芐基、苯基、3-吡啶基、3-n-甲基吡啶鹽、甲基、三氟甲基、五氟乙基、五氟苯基、和叔丁基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式vii化合物，其中，當(dāng)r⁶是h而且m不存在時(shí)，那么r⁵不是正丁基、異丁基、正丙基、異丙基、乙烯基、2-丙烯基、2-(1-癸烯基)、2-(1-十二烯基)、1-(8-十一烯基)、辛烷基、癸烷基、十一烷基、十三烷基、十五烷基、十七烷基、4-(n-氧-2,2,6,6-四甲哌啶基)、5-(1,3-二氫-1,3-二氧-2-苯并呋喃基)、4-硝基苯基、和3-苯氧基苯基。

a)氨基甲酸酯前體藥物

在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是一旦在人類(lèi)中施用將產(chǎn)生或者生成3aps的氨基甲酸酯前體藥物。優(yōu)選的前體藥物包括經(jīng)由氨基甲酸酯鍵(-oc(o)-nh-)連接至3aps的胺基團(tuán)的氧羰基殘基(oc(o)-)。胺殘基可以在體內(nèi)被酶或通過(guò)任何其他機(jī)理(包括水解)所裂解，以釋放3apsa的胺基。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是一旦在人中施用就會(huì)產(chǎn)生或生成3aps的氨基甲酸酯前體藥物。

更具體地，本發(fā)明的某些方面涉及式(viii)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中，

r⁷是選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基、c7-c12芳烷基、c7-c12雜芳烷基、及其組合的取代或未取代的基團(tuán)，。

在一種實(shí)施方案中，r⁷定義為取代的或未取代的1-(烷羧基)烷基基團(tuán)。在另一種實(shí)施方案中，r⁷是取代的或未取代的芐基基團(tuán)。在另一種實(shí)施方案中，r⁷是取代的或未取代的雜環(huán)烷基亞甲基基團(tuán)。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式viii化合物，條件為r⁷不是叔丁基或芐基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式viii化合物，條件為r⁷不是異丁基或9h-芴-9-基甲基。

本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的鹽形式和酸/堿形式。例如，本發(fā)明不僅涉及本文所示為鹽的化合物的特定鹽形式，本發(fā)明還包括化合物的其他藥學(xué)上可接受的鹽、以及酸和/或堿形式。本發(fā)明還涉及如本文所示的化合物鹽形式。本發(fā)明化合物還示于下面表2中。

表2：根據(jù)本發(fā)明的示例性氨基甲酸酯

b)非氨基酸酰胺前體藥物

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是一旦對(duì)人施用將會(huì)產(chǎn)生或生成3aps的非氨基酸酰胺前體藥物。優(yōu)選的前體藥物包括經(jīng)由酰胺鍵連接至3aps的胺基團(tuán)的含羰基的殘基。含羰基的殘基在體內(nèi)可被酶或者被任何其他機(jī)理裂解，以釋放3aps的胺基團(tuán)。

優(yōu)選的前體藥物包括經(jīng)由酰胺鍵連接至3aps的胺基團(tuán)的含羰基的殘基，而且這種含羰基的基團(tuán)具有諸如羧酸或醇的親核體，能夠內(nèi)部裂解酰胺鍵。氨基酸殘基可在體內(nèi)被酶或被任何其他機(jī)理裂解，以釋放3aps的胺基團(tuán)。

更具體地，本發(fā)明某些方面涉及式(ix)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中，

r⁸是選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基的取代或未取代的基團(tuán)；以及

r⁹是氫或者取代的或未取代的c(o)(c1-c6烷基)、c(o)nh2、c(o)nh(c1-c6烷基)或c(o)n(c1-c6烷基)2；或者r⁸和r⁹與相鄰碳原子一起形成取代的或未取代的c3-c12雜環(huán)烷基。

在一種實(shí)施方案中，r⁸是取代的c1-c12烷基。在另一種實(shí)施方案中，r⁸是被選自羥基羰基、烷氧羰基、烷羰氧基、取代或未取代的2-羥基苯基、取代或未取代的2-烷羰氧苯基或其組合的取代基所取代的c1-c12烷基。在另一實(shí)施方案中，r⁸是取代的或未取代的芐基基團(tuán)。在另一種實(shí)施方案中，r⁸選自表3中所描述的基團(tuán)。

在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式ix化合物，其中r⁹是h。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式ix化合物，其中r⁸和r⁹與相鄰碳原子一起形成取代的或未取代的c3-c12雜環(huán)烷基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式ix化合物，其中r⁸和r⁹與相鄰的碳原子一起形成取代的或未取代的鄰苯二甲酰亞胺。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式ix化合物，其中r⁸和r⁹與相鄰的碳原子一起形成取代的或未取代的c3-c12雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)不是鄰苯二甲酰亞胺。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式ix化合物，其中，當(dāng)r⁹是h時(shí)，那么r⁸不是芐基、苯基、3-吡啶基、3-n-甲基吡啶鹽、甲基、三氟甲基、五氟乙基、三氟苯基、以及叔丁基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式ix化合物，其中，當(dāng)r⁹是h時(shí)，那么r⁸不是正丁基、異丁基、正丙基、異丙基、乙烯基、2-丙烯基、2-(1–癸烯基)、2-(1-十二烯基)、1-(8-十一烯基)、辛烷基、癸烷基、十一烷基、十三烷基、十五烷基、十七烷基、4-(n-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶基)、5-(1,3-二氫-1,3-二氧-2-苯并呋喃基)、4-硝基苯基、以及3-苯氧苯基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式ix化合物，其中，r⁸選自正丁基、異丁基、正丙基、異丙基、乙烯基、2-丙烯基、2-(1-癸烯基)、2-(1-十二烯基)、1-(8-十一烯基)、辛烷基、癸烷基、十一烷基、十三烷基、十五烷基、十七烷基、4-(n-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶基)、5-(1,3-二氫-1,3-二氧-2-苯并呋喃基)、4-硝基苯基、和3-苯氧苯基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式ix化合物，其中，當(dāng)r⁹是h時(shí)，那么r⁸c(o)不是24-氧代膽甾烷-24-基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式ix化合物，其中，當(dāng)r⁹是h時(shí)，那么r⁸c(o)不是(3α,5β)-3-羥基-24-氧代膽甾烷-24-基、(3α,5β,12α)-3,12-二羥基-24-氧代膽甾烷-24-基、(3α,5β,7α)-3,7-二羥基-24-氧代膽甾烷-24-基、或(3α,5β,7α,12α)-3,7,12-三羥基-24-氧代膽甾烷-24-基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式ix化合物，其中，r⁸c(o)選自(3α,5β)-3-羥基-24-氧代膽甾烷-24-基、(3α,5β,12α)-3,12-二羥基-24-氧代膽甾烷-24-基、(3α,5β,7α)-3,7-二羥基-24-氧代膽甾烷-24-基、和(3α,5β,7α,12α)-3,7,12-羥基-24-氧代膽甾烷-24-基。

本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的鹽形式和酸/堿形式。例如，本發(fā)明不僅涉及本文所示為鹽的化合物的特定鹽形式，本發(fā)明還包括化合物的其他藥學(xué)上可接受的鹽、以及酸和/或堿形式。本發(fā)明還涉及如本文所示化合物的鹽形式。本發(fā)明化合物還示于下面表3中。

表3：本發(fā)明的示例性非氨基酸酰胺前體藥物

ii-c.糖類(lèi)衍生的前體藥物

在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是一旦在人中施用將會(huì)產(chǎn)生或生成3aps糖類(lèi)衍生的前體藥物。根據(jù)本文所公開(kāi)的本發(fā)明，優(yōu)選的前體藥物包括經(jīng)由鍵合(例如，酰胺、氨甲酰酯、脲、或可裂解型烷基基團(tuán))被連接至3aps的胺基團(tuán)的糖類(lèi)或多元醇類(lèi)似物殘基。在一種實(shí)施方案中，糖類(lèi)衍生的部分是，例如，一種糖類(lèi)衍生物諸如己糖，戊糖，糖類(lèi)衍生的多元醇，肌醇或肌醇衍生的部分，糖類(lèi)衍生的羧酸，抗壞血酸，核酸，或核苷酸。鍵合和/或糖類(lèi)衍生的殘基在體內(nèi)可被酶或者被任何其他機(jī)理裂解，以釋放3aps的胺基團(tuán)。

更具體地，本發(fā)明某些方面涉及式(x)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中，

r¹⁰是糖類(lèi)、糖類(lèi)衍生物或糖類(lèi)衍生多元醇的殘基，例如，任選并優(yōu)選地含有被各自獨(dú)立地選自-oh、-oac、-ch2oh、-och3、-ch2oac或＝o的3至5個(gè)取代基所取代的-o-基團(tuán)的c5-6飽和或者部分或全部未飽和的環(huán)烴基(alkyl)基團(tuán)。

l是連接部分或者不存在，例如，任選被一個(gè)或多個(gè)-o-和/或-nh-基團(tuán)中斷并任選被一個(gè)或多個(gè)＝o、-oh和/或-nh2基團(tuán)取代的飽和或未飽和的烴基(alkyl)基團(tuán)、優(yōu)選低級(jí)烴基(alkyl)基團(tuán)。

在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式x化合物，其中，當(dāng)l不存在時(shí)，那么r¹⁰不是2-脫氧-2-d-葡萄糖。

本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的鹽形式和酸/堿形式。例如，本發(fā)明不僅涉及本文所示為鹽的化合物的特定鹽形式，本發(fā)明還包括其他藥學(xué)上可接受的鹽、以及化合物的酸和/或堿形式。本發(fā)明還涉及如本文所示化合物的鹽形式。本發(fā)明化合物還示于下面表4a中。

表4a：根據(jù)本發(fā)明的示例性糖類(lèi)衍生的前體藥物

ii-d.其他的前體藥物

在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，作為一旦在人中施用將會(huì)產(chǎn)生或生成3aps的前體藥物，本發(fā)明的化合物是3aps的n-羥基前體藥物及衍生物、環(huán)狀雙重保護(hù)的前體藥物、前體。

a)n-羥基-衍生的前體藥物

更具體地，本發(fā)明某些方面涉及式(xi)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中，

r¹¹是氫或選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基、c(o)r¹²、和c(o)or¹³的取代或未取代的基團(tuán)；以及

r¹²和r¹³獨(dú)立地選自取代或未取代的c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基。

在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式xi化合物，其中，r¹¹不是羥基。

本發(fā)明的化合物包括化合物：

b)環(huán)狀雙重保護(hù)的前體藥物

更具體地，本發(fā)明某些方面涉及式(xii)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中，

d是羰基、氨基酸殘基、或取代的亞甲基基團(tuán)；以及

x選自o、nh和s。

更具體地，本發(fā)明某些方面涉及式(xii-a)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中，

r¹⁴是選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基的取代或未取代的基團(tuán)。

本發(fā)明化合物包括下列化合物：

c)亞胺前體藥物

更具體地，本發(fā)明某些方面涉及式(xiii)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物：

其中，

r¹⁵和r¹⁶獨(dú)立地選自氫或者選自c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c15環(huán)烷基、c3-c15雜環(huán)烷基、c6-c15芳基、c5-c15雜芳基的取代或未取代的基團(tuán)。

在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式xiii化合物，其中，當(dāng)r¹⁵和r¹⁶都是取代的或未取代的芳基時(shí)，那么r¹⁵和r¹⁶中至少一個(gè)是在鄰位上被羥基取代的。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式xiii化合物，其中，當(dāng)r¹⁵和r¹⁶都是取代的或未取代的芳基時(shí)，那么r¹⁵和r¹⁶中一個(gè)也沒(méi)有在鄰位被羥基取代的。

本發(fā)明化合物包括下列化合物：

在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，作為一旦在人中施用將會(huì)產(chǎn)生或生成3aps的前體藥物，本發(fā)明的化合物包括在本文章節(jié)ii-a至ii-d中所述的任何前體藥物的組合。本發(fā)明進(jìn)一步涉及在章節(jié)ii-a至ii-d中所提及的任何前體藥物的磺酸前體，包括磺酸酯、磺酰胺、亞磺酸、硫化物、二硫化物及類(lèi)似物。

ii-e.寡聚物及孿二聚物

在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的式i化合物可以包括被連接在一起的兩個(gè)或更多個(gè)3aps分子。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及3aps的聚合物，即含有，或者基本組成為，或組成為用可裂解型鍵合連接在一起的兩個(gè)或更多個(gè)3aps分子的分子。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式i-p化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、代謝物和溶劑化物，

a-(l^x-a)p-l^x-a(i-p)

其中：

a是3-氨基-1-丙磺酸部分；

l^x是可裂解型鍵合，用于共價(jià)地且可分離地將兩個(gè)相鄰3aps部分偶聯(lián)在一起，而且

p是0、或1至5的整數(shù)。

本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解的是，對(duì)于三個(gè)或更多個(gè)3aps部分偶聯(lián)在一起，可存在大量可能的變化或方向(可能性的數(shù)量為2^n-1，n等于3時(shí)為三聚體(4種可能性)，n＝4時(shí)為四聚體(8種可能性)，等)。的確，如下文用孿二聚體詳細(xì)示例的，這種連接可以經(jīng)由3aps分子的nh2基團(tuán)或so3h基團(tuán)獲得。例如，關(guān)于3aps三聚體(即三個(gè)分子的3aps)，存在4種不同的可能性：

1)◆-＊◆-＊◆-；2)◆-＊◆-＊◆-；3)◆-＊-◆*◆-；4)◆-＊-◆＊-◆；

符號(hào)"◆"表示3aps分子的nh2基團(tuán)，符號(hào)"—"為3aps分子的so3h基，和符號(hào)"*"表示鍵合的位置。

可選地，本發(fā)明涉及式i-p2化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和溶劑化物，：

l^y(a)m(i-p2)

其中：

m為從2至5的整數(shù)；

a為3-氨基-1-丙磺酸部分；

l^y為多價(jià)載體部分，用于共價(jià)和可分離地在a的氨基或者磺酸端上偶聯(lián)兩個(gè)至五個(gè)a部分。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式i-p化合物包含或者是“孿二聚體”，即它們包含用可裂解型鍵合連接在一起的兩個(gè)3aps分子。因此，另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式i-c化合物(及其鹽、酯和溶劑化物)：

其中，l³為在它們的氨基基團(tuán)上使用如本文所述相同的或不同的鍵合連接兩個(gè)分子3aps的二價(jià)連接體，包括，但不限于，酰胺鍵合和氨基甲酸酯鍵合。

另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式i-d化合物(及其鹽、酯和溶劑化物)：

其中，l⁴為在它們的磺酸基團(tuán)上使用如本文所述的相同或不同的鍵合連接兩個(gè)3aps分子的二價(jià)連接體，包括，但不限于，酯鍵合或酸酐鍵合(此處x是氧)、或磺酰胺鍵合(此處x是氮(nh或nr))或硫代磺酸酯鍵合(此處x是硫)。p是氫或者如本文所述的n-保護(hù)基。

另一方面，本發(fā)明涉及式i-e化合物(及其鹽、酯和溶劑化物)：

其中，l⁵為在一個(gè)3aps的氨基基團(tuán)上使用如式i-c中所述的鍵合和在另一個(gè)3aps的磺酸基團(tuán)上使用如式i-d中所述的鍵合連接兩個(gè)3aps分子的二價(jià)連接體。p是氫或者如本文所述的n-保護(hù)基。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，選擇連接體l^x、l³、l⁴、或l⁵、或者載體部分l^y，以便于二個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)被連接的3aps部分可在體外或體內(nèi)直接地或間接地轉(zhuǎn)化，釋放兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)藥學(xué)活性的3aps分子。釋放母體3aps分子的能力是可以檢測(cè)的，而且在許多情況下，它是可預(yù)計(jì)的。更優(yōu)選地，連接體被設(shè)計(jì)為通過(guò)它們的氮原子結(jié)合3aps分子(用于改進(jìn)抗首過(guò)代謝的保護(hù))，但是如上文中所示例的，經(jīng)由它們磺酸酯基團(tuán)的氧原子(例如，通過(guò)一種酯類(lèi)型的鍵合)或者經(jīng)它們的硫原子(例如，連接二聚體的磺酰胺)結(jié)合3aps分子也是有可能的。上述的各種排列同樣是可能的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠選擇適宜的連接體和鍵合位點(diǎn)，并檢測(cè)所得產(chǎn)品的功效和在各種化學(xué)和/或生物學(xué)條件下裂解的能力。本發(fā)明化合物還示于下面表4b中。

表4b：根據(jù)本發(fā)明的示例性孿二聚體

本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的鹽形式和酸/堿形式。例如，本發(fā)明不僅涉及本文所示為鹽的化合物的特定鹽形式，本發(fā)明還包括其他藥學(xué)上可接受的鹽、以及化合物的酸和/或堿形式。本發(fā)明還涉及如本文所示化合物鹽的形式。

iii.本發(fā)明化合物的合成

一般而言，本發(fā)明的所有化合物都可以使用易于獲得的和/或可常規(guī)制備的原料、試劑和常規(guī)的合成程序，通過(guò)下文實(shí)施例中所示方法和/或其他常規(guī)方法制備。在這些反應(yīng)中，還可以利用本身是已知的、但本文未提及的變體。在實(shí)施例章節(jié)中描述了制備本發(fā)明化合物的某些新的和示例性方法。這類(lèi)方法在本發(fā)明的范圍內(nèi)。還包括具有相同的一般性質(zhì)的本文所述化合物的功能和結(jié)構(gòu)等效物，其中，對(duì)取代基進(jìn)行一種或多種不負(fù)面影響化合物的基本性質(zhì)或效用的簡(jiǎn)單變化。

更具體地，本發(fā)明的氨基酸前體藥物可以通過(guò)下文實(shí)施例1-a和通用反應(yīng)路線中(諸如，例如在路線1和2中所述的)所示的方法或通過(guò)其改進(jìn)來(lái)制備。

本發(fā)明的氨基甲酸酯前體藥物可以用下文實(shí)施例1-b中所示的方法或通過(guò)其改進(jìn)來(lái)制備。

本發(fā)明的非氨基酸前體藥物可以通過(guò)下文實(shí)施例1-c和在一般反應(yīng)路線中(諸如，例如，路線1和2中所述的酰胺偶聯(lián)步驟)所示的方法或通過(guò)其改進(jìn)來(lái)制備。

糖類(lèi)衍生的前體藥物可以通過(guò)下文實(shí)施例1-d中所示的方法，或者通過(guò)取決于所用鍵合(氨基甲酸酯、脲、酰胺，等)的已知的偶聯(lián)反應(yīng)，或者通過(guò)其改進(jìn)來(lái)制備。

n-羥基前體藥物及它們的衍生物可以通過(guò)胺基團(tuán)的氧化，以及通過(guò)在需要時(shí)烷基化這種n-羥基基團(tuán)來(lái)制備。對(duì)于熟練技術(shù)人員而言，完成這些反應(yīng)的程序是易于獲得的和已知的

環(huán)狀雙重保護(hù)前體藥物依據(jù)這種基團(tuán)環(huán)化的標(biāo)準(zhǔn)程序(取決于所用的d和x基團(tuán))制備。

根據(jù)本文所述的在所提供的特定程序中說(shuō)明的合成路線和方案，可以容易地制備本發(fā)明的化合物。但是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，可以使用生成本發(fā)明化合物的其他合成途徑，下述的僅作為實(shí)例提供，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。參見(jiàn)，例如，r.larock的“comprehensiveorganictransformation(有機(jī)轉(zhuǎn)化大全)”，vch出版社(1989)。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，作為本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)的各種保護(hù)和脫保護(hù)策略將被使用(參見(jiàn)，例如greene和wuts的“protectivegroupsinorganicsynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”，(1991))。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，任何特定保護(hù)基(例如，氨基、羥基、巰基以及羧基保護(hù)基)的選擇將取決于被保護(hù)部分對(duì)于后續(xù)反應(yīng)條件的穩(wěn)定性，并且懂得適當(dāng)?shù)倪x擇。

下面大量的化學(xué)文獻(xiàn)示例進(jìn)一步說(shuō)明了本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)：jp.greenstein和m.winitz,的“氨基酸化學(xué)(chemistryoftheaminoacids)”，johnwiley&sonsinc.,紐約(1961)；j.march的“高等有機(jī)化學(xué)：反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)(advancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure)，第四版，johnwiley&sons(1992)；t.d.ocain等，j.med.chem.,31,2193-99(1988)；e.m.gordon等,j.med.chem.31,2199-10(1988)；m.bodansky和a.bodanszky的“肽合成的實(shí)用(practiceofpeptidesynthesis)，springer-verlag,紐約(1984)；g.m.coppola和h.f.schuster的“不對(duì)稱(chēng)合成：使用氨基酸構(gòu)建手性分子(asymmetricsynthesis:constructionofchiralmoleculesusingaminoacids)”johnwiley&sons,公司，紐約(1987)；j.jones的“肽的化學(xué)合成(thechemicalsynthesisofpeptides)”，牛津大學(xué)出版社，紐約(1991)；以及p.d.bailey的“肽化學(xué)入門(mén)(introductionofpeptidechemistry)”,johnwiley&sonsinc.，紐約(1992)。

本發(fā)明化合物的合成優(yōu)選地在溶劑中進(jìn)行。適合的溶劑在環(huán)境室溫和壓力下為液態(tài)，或者在反應(yīng)中所用溫度和壓力條件下仍然是液態(tài)。溶劑的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般技能范圍內(nèi)的，而且取決于反應(yīng)條件，例如，溫度，試劑和原料的性質(zhì)，試劑和原料的溶解性及穩(wěn)定性，反應(yīng)的類(lèi)型及類(lèi)似因素。根據(jù)情況，可以將溶劑蒸餾或脫氣。溶劑可以是，例如，脂肪族烴類(lèi)(例如，己烷，庚烷，石腦油，石油醚，環(huán)己烷或甲基環(huán)己烷)和鹵代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯或者二氯苯)；芳香烴(例如，苯，甲苯，四氫萘，乙苯，或二甲苯)；醚類(lèi)(例如，二甘醇二甲醚，甲叔丁醚，甲叔戊醚，乙叔丁醚，二乙基醚，二異丙醚，四氫呋喃或甲基四氫呋喃，二氧六環(huán)，二甲氧乙烷，或者二乙二醇二甲醚)；酰胺(例如，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺)；腈(例如，乙腈)；酮(例如，丙酮)；酯(例如，乙酸甲酯，或乙酸乙酯)；醇(例如，甲醇，乙醇，異丙醇)；水，及其混合物。

“活化酯”及等同表達(dá)可以用式cox表示，此處x是一種離去基團(tuán)，該基團(tuán)的代表性實(shí)例包括n-羥基硫代琥珀酰亞胺基和n-羥基琥珀酰亞胺基團(tuán)；吸電子基團(tuán)(例如，對(duì)硝基、五氟代、五氯代、對(duì)氰基或?qū)θ谆?取代的芳氧基基團(tuán)；以及通過(guò)碳二亞胺或其他常規(guī)偶聯(lián)試劑活化以形成酸酐或混合酸酐(例如-ocor^a或-ocnr^anhr^b，本文r^a和r^b獨(dú)立地為c1-c6烷基、c5-c8烷基(例如，環(huán)己基)、c1-c6全氟代烷基或者c1-c6烷氧基團(tuán))的羧酸。活化酯可以是原位合成，或者可以是可分離的試劑。酯的離去基團(tuán)可以是，例如，硫代琥珀酰亞胺酯，五氟代硫代苯酚酯，硫代四氟苯酚，取代或未取代的c1-c6烷基(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)，或者取代或未取代的c6-c14芳基或雜環(huán)基團(tuán)(諸如2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2,2-二溴乙基，2,2,2-三氯乙基，3-氟丙基，4-氯丁基，甲氧甲基，1,1-二甲基-1-甲氧甲基，乙氧甲基，n-丙氧甲基，異丙氧甲基，n-丁氧甲基，叔丁氧甲基，1-乙氧乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-(異丙氧)乙基，3-甲氧丙基-4-甲氧丁基，氟甲氧甲基，2,2,2-三氯乙氧甲基，雙(2-氯乙氧)甲基，3-氟丙氧甲基，4-氯丁氧乙基，二溴甲氧乙基，2-氯乙氧丙基，氟甲氧丁基，2-甲氧乙氧甲基，乙氧甲氧乙基，甲氧乙氧丙基，甲氧乙氧丁基，芐基、苯乙基、3-苯丙基，4-苯丁基，α-萘甲基，β-萘甲基，二苯甲基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基(naphthyldipheylmethyl)，9-蒽甲基，4-甲基芐基，2,4,6-三甲基芐基，3,4,5-三甲基芐基，4-甲氧芐基，4-甲氧苯基二苯甲基，2-硝基芐基，4-硝基芐基，4-氯代芐基，4-溴代芐基，4-氰基芐基，4-氰基芐基二苯甲基或雙(2-硝基苯基)甲基基團(tuán))。

iii.根據(jù)本發(fā)明的氨基酸前體藥物的示例性合成

下面路線用于示例說(shuō)明的目的，而不是限制性的。3-氨基-1-丙磺酸與首個(gè)氨基酸的偶聯(lián)可以一般用方案1表示：

方案1：

其中，r¹、r²和r⁴如前面所公開(kāi)的，r^z是r³或者保護(hù)基團(tuán)，并且x是活化酯的離去基團(tuán)。

在方案1中，3-氨基-1-丙磺酸的單氨基酸前體藥物是通過(guò)它的游離氨基(或者保護(hù)的磺酸酯變體)與所需氨基酸的活化酯(它可以是n-保護(hù)的)反應(yīng)來(lái)制備的?；罨サ腸(o)x基團(tuán)可以是酰鹵、混合酸酐、琥珀酰亞胺酯，或者可以是通過(guò)肽偶聯(lián)劑(例如，碳二亞胺(諸如edc(1-(3-二甲胺基丙基)-3-二異丙基乙基碳二亞胺))和鎓鹽類(lèi)(諸如hatu(o-氮雜苯并三氮唑-1-基)n,n,n’,n’-四甲基六氟磷酸脲)))在堿(例如，胺(諸如dipea(n,n-二異丙基乙基胺),氫氧化物(諸如氫氧化鈉),碳酸酯類(lèi)(諸如碳酸鉀),等)以及任選地催化劑(例如4-(二甲氨基)吡啶(dmap)、1-羥基苯并三氮唑(hobt))存在下活化的羧酸。堿和催化劑的選擇主要取決于活化酯的性質(zhì)。

在此階段，保護(hù)基團(tuán)(氨上的r^z或者在r¹和r²基團(tuán)中雜原子上存在的保護(hù)基團(tuán))可以除掉。如果需要進(jìn)一步偶聯(lián)氨基酸，除氨以外雜原子上的保護(hù)基團(tuán)不可以除掉(見(jiàn)方案2)。氧原子的保護(hù)基團(tuán)可包括芐基和硅烷基醚、縮醛和酯，氮的保護(hù)基團(tuán)可包括氨基甲酸酯和芴衍生物。用常用的程序可將它們裂解(參見(jiàn)，例如，greene和wuts(1991),同上)。

方案2:

其中r¹、r²和r⁴分別地定義為r¹、r²和r⁴，但可以或可以不與上面方案中的r¹、r²和r⁴相同，而且r¹、r²、r⁴、r^z和x如前面所公開(kāi)的。

方案2用于生產(chǎn)含有兩個(gè)或更多個(gè)連接至3aps的氨基酸的前體藥物。偶聯(lián)的條件通常與方案1中所述的相同。隨著每個(gè)偶聯(lián)步驟間胺基團(tuán)的脫保護(hù)，后續(xù)的氨基酸以同樣的方式被添加。如果在殘基雜原子上存在其他保護(hù)基，那么可在最后的化學(xué)步驟中將它們除掉。

一般而言，在反應(yīng)完全后，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)品。例如，用蒸發(fā)或過(guò)濾(如果產(chǎn)物是固體時(shí))，任選地在減壓下，除掉溶劑。在反應(yīng)完成后，可向殘留物加入水，以得到酸性的或堿性的水層，并且過(guò)濾沉淀化合物，但是當(dāng)處理水敏感化合物時(shí)應(yīng)小心地進(jìn)行。同樣地，可以將水同疏水性溶劑一起加至反應(yīng)混合物，以萃取目標(biāo)化合物?？梢杂盟逑从袡C(jī)層，無(wú)水硫酸鎂或硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑從而得到目標(biāo)化合物。因此，必要時(shí)可將得到的目標(biāo)化合物純化，例如，用重結(jié)晶、再沉淀、色譜法，或者通過(guò)添加一種酸或堿將其轉(zhuǎn)化成鹽。

iv.通過(guò)最小化或減少肝首過(guò)代謝而遞送3aps的替代途徑和載體

如下文所述，本發(fā)明一個(gè)方面涉及減少3aps肝首過(guò)代謝的施用新途徑(例如，經(jīng)皮，皮下，鼻內(nèi)等)和新的藥物載體(例如，貼劑，植入物，噴霧劑，制劑(包括用于口服施用的))

經(jīng)皮的藥物遞送裝置

以經(jīng)皮途徑遞送藥物是逐漸關(guān)注的領(lǐng)域，提供了使藥物延長(zhǎng)地、穩(wěn)定地輸入血液的優(yōu)點(diǎn)。3aps經(jīng)皮遞送是本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案，因?yàn)樗梢员苊馀c3aps施用相關(guān)的肝首過(guò)代謝，并因此提高了3aps的治療有效性。經(jīng)皮遞送還有助于避免與注射相關(guān)的疼痛，并且可提高用藥的依從性。

因此，本發(fā)明的某些方面涉及一種遞送根據(jù)本發(fā)明的化合物(優(yōu)選地3aps)的方法以改善化合物在治療認(rèn)知障礙中有效性。本發(fā)明另外涉及一種遞送依據(jù)本發(fā)明的化合物(優(yōu)選地3aps)的方法，其中該化合物可以是以經(jīng)皮貼劑施用的。

根據(jù)本發(fā)明的本發(fā)明的經(jīng)皮藥物遞送裝置可以使用技術(shù)人員熟知的技術(shù)和組件來(lái)制造。經(jīng)皮藥物遞送裝置主要包括可任選地包括著色聚酯薄膜的背襯層，藥物儲(chǔ)庫(kù)，控制藥物從系統(tǒng)遞送至皮膚表面速度的微孔膜，以及將遞送系統(tǒng)附著到受治療者的粘合劑。任選地，該粘合劑可包括藥物，因此，對(duì)受治療者應(yīng)用貼劑時(shí)提供了更直接的化合物團(tuán)。

經(jīng)皮的藥物遞送裝置還通常包括將待遞送藥物摻入其中的載體(諸如液體，凝膠，或固體基質(zhì)，或者壓敏性粘合劑)。然后，將含有藥物的載體置于皮膚上，藥物連同任何的佐劑和賦形劑一起被遞送至皮膚。通常，與受治療者皮膚沒(méi)有接觸的載體部分用背襯覆蓋。背襯用于保護(hù)載體(以及載體中所含的組份，包括藥物)隔離周?chē)h(huán)境，并且防止藥物遞送裝置的成份丟失至周?chē)h(huán)境。因?yàn)橐阎琴|(zhì)層水化作用增強(qiáng)某些藥物透過(guò)皮膚的運(yùn)輸，所以為了在藥物遞送裝置覆蓋部位保持濕度，有時(shí)需要背襯具有相對(duì)較低的濕氣轉(zhuǎn)移速度。為了在長(zhǎng)期穿戴過(guò)程中(例如超出一天的時(shí)期)通過(guò)允許皮膚呼吸而保持被覆蓋皮膚的健康，還需要背襯具有相對(duì)高的透氧性。此外，由于背襯與載體的組份，包括藥物和任何佐劑以及賦形劑相接觸，為了背襯保持其結(jié)構(gòu)的完整性、拉伸強(qiáng)度以及對(duì)皮膚的舒適性，背襯對(duì)這種組份穩(wěn)定是非常重要的。還需要背襯不從載體中吸收藥物或其他賦形劑。在制備某些儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮的藥物遞送裝置時(shí)，還需要背襯在相對(duì)自身和各種其他聚合物底物而言較低的溫度下可以熱封。已發(fā)現(xiàn)用于經(jīng)皮藥物遞送裝置中的背襯材料包括金屬箔、金屬化塑料薄膜、以及單層和多層聚合物薄膜(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,264,219)。

在經(jīng)皮貼劑構(gòu)造中有用的膜是本領(lǐng)域內(nèi)已知的，而且包括但不限于，可以從3m買(mǎi)到的cotran^tm膜，諸如cotran^tm9701、9702、9705、9706、9715、9716、9726，以及cotran^tm9728膜。在經(jīng)皮貼劑構(gòu)造中有用的背襯是本領(lǐng)域內(nèi)已知的，而且包括但不限于，可以從3m買(mǎi)到的背襯材料，諸如cotran^tm和scotchpak^tm背襯。同樣地，內(nèi)襯是本領(lǐng)域內(nèi)熟知的，并且可從許多商業(yè)來(lái)源獲得。任選地，膠凝劑可以任選以最多20％體積添加。膠凝劑包括，但不限于：交聯(lián)丙烯酸聚合物(諸如“卡波姆”系列的聚合物，例如，可以商品名carbopol^tm購(gòu)買(mǎi)的羧酸聚烯烴)；親水性聚合物(諸如聚乙烯氧化物、聚乙烯-聚丙烯共聚物以及聚乙烯醇)；纖維素聚合物(諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯，以及甲基纖維素)；咀嚼膠(諸如黃耆和黃原膠)；褐藻酸鈉；以及明膠。

本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員將容易地確定背襯層、藥物儲(chǔ)庫(kù)、膜、載體、背襯、滲透促進(jìn)劑、膠凝劑等的適當(dāng)組合和/或濃度。必要時(shí)，可參考關(guān)于該主題的大量出版物，包括專(zhuān)利文獻(xiàn)，諸如ep1602367，us2005/019384，us2005/0074487和us2005/175680，都描述了經(jīng)皮藥物遞送裝置及相關(guān)內(nèi)容。例如，穿過(guò)人皮膚的藥物吸收可用于確定具有特定載體或載體的經(jīng)皮遞送的可行性。例如，使用玻璃擴(kuò)散池，可體外檢測(cè)根據(jù)本發(fā)明的化合物(優(yōu)選3aps)穿過(guò)人表皮的滲透。因此，通過(guò)使用本文所公開(kāi)的和本領(lǐng)域已知的制劑作為滲透促進(jìn)劑，可實(shí)現(xiàn)化合物吸收的優(yōu)化。其他熟知的檢測(cè)和檢驗(yàn)包括滲透性速度研究，吸收研究，擴(kuò)散檢驗(yàn)，用于穿過(guò)人表皮滲透的時(shí)間-過(guò)程分布(time-courseprofilingforpenetrationacrosshumanepidermis)，刺激性研究，等。

臨床研究表明，3aps口服用藥約100和/或150mg每日兩次，對(duì)認(rèn)知障礙如ad可產(chǎn)生有益的治療。由于根據(jù)本發(fā)明的化合物(優(yōu)選3aps)的經(jīng)皮施用被認(rèn)為經(jīng)歷減少的首過(guò)代謝，因此，當(dāng)經(jīng)皮施用時(shí)3aps的劑量可減小。另一方面，經(jīng)皮施用有助于通過(guò)避免與口服施用該藥物相關(guān)的常見(jiàn)副作用如胃腸道刺激來(lái)提高3aps的劑量。

經(jīng)皮劑型的優(yōu)點(diǎn)包括因施用減少的可能性而改善受治療者的依從性。例如，可配制一種本發(fā)明的經(jīng)皮貼劑，以提供一天、兩天、三天、四天、五天、六天或七天的用藥。在一種示例性實(shí)施方案中，在需要更換貼劑前，經(jīng)皮貼劑提供了約三天的用藥。在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，在需要更換貼劑前，經(jīng)皮貼劑提供了七天的用藥。此外，可以用根據(jù)本發(fā)明的化合物的任何需要?jiǎng)┝颗渲平?jīng)皮的劑量。例如，經(jīng)皮劑量可提供與口服施用100mg每日兩次、150mg每日兩次、200mg每日兩次、250mg每日兩次、300mg每日兩次、350mg每日兩次、或400mg每日兩次等同的劑量。因而，在所需時(shí)段，例如四個(gè)星期，可對(duì)受治療者施用具有與口服施用150mg每日兩次等同劑量的經(jīng)皮貼劑，然后，在所需時(shí)段，可施用具有與口服施用200mg每日兩次等同劑量的一貼或多貼。

在本發(fā)明中還包括一種藥盒，它可包含所需的貼劑供給，例如經(jīng)皮貼劑的一個(gè)月供給。任選地，可將藥盒組織成多個(gè)例如三個(gè)不同標(biāo)識(shí)(編號(hào)，著色或類(lèi)似標(biāo)識(shí))的部分，其中，第一部分的內(nèi)含物首先施用，然后施用第二部分的內(nèi)含物，這之后施用第三部分的內(nèi)含物。替代地，藥盒可包含貼劑和口服制劑的組合。

v.受治療者及患者群

術(shù)語(yǔ)“受治療者”包括其中可能發(fā)生aβ-淀粉樣變性，或者易患aβ-淀粉樣疾病例如阿爾茨海默病等的活有機(jī)體。受治療者的實(shí)例包括人類(lèi)、雞、鴨、北京鴨、鵝、猴、鹿、牛、兔、綿羊、山羊、犬、貓、小鼠、大鼠、及其轉(zhuǎn)基因的品種。術(shù)語(yǔ)“受治療者”優(yōu)選地包括易患特征為神經(jīng)細(xì)胞死亡的狀態(tài)的動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物，例如人類(lèi)。該動(dòng)物可以是疾病的動(dòng)物模型，例如帶有阿爾茨海默氏型神經(jīng)病理的轉(zhuǎn)基因小鼠。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，受治療者是哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選地為人類(lèi)受治療者。

術(shù)語(yǔ)“人類(lèi)受治療者”包括易于從3aps施用受益的，更具體地，易患有或被診斷患有淀粉樣-β相關(guān)疾病和/或罹患神經(jīng)退化疾病諸如阿爾茨海默病、帕金森氏病等的那些人。

在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，人類(lèi)受治療者需要本發(fā)明方法的治療，并且基于這種需要而被選定。需要治療的受治療者是領(lǐng)域公認(rèn)的，而且包括已被鑒定為患有β-淀粉樣沉積相關(guān)疾病或病癥，具有這種疾病或病癥的癥狀，或有這種疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)，而且基于診斷(例如醫(yī)學(xué)診斷)預(yù)計(jì)將受益于治療(例如，治愈，康復(fù)，預(yù)防，減輕，緩和，改變，補(bǔ)救，改善，改進(jìn)，或影響該疾病或病癥、疾病或病癥的癥狀、或疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn))的受治療者。

例如，人類(lèi)受治療者可以是30歲以上的人，40歲以上的人，50歲以上的人，60歲以上的人，70歲以上的人，80歲以上的人，85歲以上的人，90歲以上的人，或者95歲以上的人。受治療者可以是女人，包括絕經(jīng)后正在接受激素(雌激素)替代療法的女人。受治療者還可以是男人。在另一種實(shí)施方案中，受治療者小于40歲。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，受治療者是具有阿爾茨海默氏型神經(jīng)病理的人類(lèi)受治療者。目前患有阿爾茨海默病的個(gè)體可以從特征癡呆以及下面描述的風(fēng)險(xiǎn)因子的存在識(shí)別出來(lái)。此外，許多基于認(rèn)知和神經(jīng)學(xué)檢測(cè)的診斷性檢測(cè)可用于鑒定患有ad的個(gè)體。例如，如本文所述的，罹患阿爾茨海默病的個(gè)體是可以通過(guò)臨床癡呆分級(jí)(cdr)量表、簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查(mmse)、阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表認(rèn)知分量表(adas-cog)、或者本領(lǐng)域已知的其他檢測(cè)診斷的。根據(jù)合適度量(包括mmse和adas，以及設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)更普通人群的其他度量)的基線得分可用于發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)人群。鑒定風(fēng)險(xiǎn)組的另一個(gè)方法利用了尿中神經(jīng)絲蛋白的檢驗(yàn)；參見(jiàn)，例如munzar等，neurologyandclinicalneurophysiology,2002卷,第1期。還可以通過(guò)篩選記憶喪失或與前阿爾茨海默氏癥候?qū)W相關(guān)的其他困難的早期征兆、阿爾茨海默病家族史、具有輕度認(rèn)知障礙(mci)的患者、遺傳性風(fēng)險(xiǎn)因素、年齡、性別、以及預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)阿爾茨海默病的其他已知特征，從人群中選出高風(fēng)險(xiǎn)阿爾茨海默病患者。

術(shù)語(yǔ)“預(yù)防(prevention)”或“預(yù)防(preventing)”也被用于描述對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)(或易于)患有這種疾病或病狀的受治療者施用本發(fā)明的化合物或組合物。愿意接受疾病或病狀預(yù)防治療的患者包括有疾病或病狀風(fēng)險(xiǎn)但尚未表現(xiàn)癥狀的個(gè)體以及目前已表現(xiàn)癥狀的患者。對(duì)于阿爾茨海默病而言，如果他或她活得足夠長(zhǎng)，實(shí)際上任何人都有患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明的方法可預(yù)防性施用于普通人群，無(wú)需受治療患者的任何風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。但是，本發(fā)明的方法尤其適用于確定有阿爾茨海默病已知風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。這種個(gè)體包括已經(jīng)受這種疾病的人的親屬，以及通過(guò)遺傳或生物化學(xué)標(biāo)記分析確定其風(fēng)險(xiǎn)的人，所述生物化學(xué)標(biāo)記包括通過(guò)成像方法(例如mri、pet、spect等)診斷的大腦黃斑。這種成像方法的實(shí)例被討論于，burggren等，currenttopicsinmedicinalchemistry,2002卷,第2期,第385-393頁(yè),和sair等,neuroradiology,第46卷,第93-104頁(yè)(2002)。在學(xué)術(shù)文獻(xiàn)中鑒定或提出的阿爾茨海默病誘變因素包括但不限于，使個(gè)體易患阿爾茨海默病的基因型；使個(gè)體易患阿爾茨海默病的環(huán)境因素；使個(gè)體易患阿爾茨海默病的病毒和細(xì)菌因子感染史；以及使個(gè)體易患阿爾茨海默病的血管因素。指向阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)遺傳標(biāo)記包括app基因中的突變，特別是在位點(diǎn)717和位點(diǎn)670以及671的突變，分別被稱(chēng)作哈代(hardy)和瑞典式突變(參見(jiàn)，hardy等，tins20,154-158(1997))。其他的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記是在早老素基因ps1和ps2以及apoe4的突變，ad家族史，高膽固醇癥或動(dòng)脈粥狀硬化。通過(guò)診斷性大腦成像技術(shù)例如檢測(cè)大腦活動(dòng)性、黃斑沉積或大腦萎縮的技術(shù)，可顯示個(gè)體處于風(fēng)險(xiǎn)。也可通過(guò)認(rèn)知檢測(cè)諸如臨床癡呆分級(jí)("cdr")、阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知("adas-cog")、癡呆致殘性評(píng)價(jià)("dad")或簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查("mmse")和/或本領(lǐng)域已知的任何其他檢驗(yàn)，來(lái)顯示人類(lèi)個(gè)體處于風(fēng)險(xiǎn)。

在另一種實(shí)施方案中，人類(lèi)受治療者未表現(xiàn)阿爾茨海默病癥狀。在另一種實(shí)施方案中，受治療者至少40歲而且未表現(xiàn)阿爾茨海默病癥狀。在另一種實(shí)施方案中，受治療者至少40歲而且表現(xiàn)出一種或多種的阿爾茨海默病癥狀。

通過(guò)應(yīng)用本發(fā)明的方法及化合物，受治療者血漿或腦脊髓液(csf)中淀粉樣β肽的水平可從治療前的水平被顯著減低約10％至約100％，或者甚至約50％至約100％，例如15、25、40、60、70、75、80、90、95或99％。因此，在某些實(shí)施方案中，人類(lèi)受治療者在根據(jù)本發(fā)明的方法治療前可具有升高的血液和/或csf中淀粉樣aβ40和aβ42肽的水平。例如，aβ40水平大于約10pg/ml，或者大于約20pg/ml,或者大于約35pg/ml,或者甚至大于約40pg/ml；并且aβ42水平為30pg/ml至約200pg/ml,或者甚至約500pg/ml。同樣地，根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)與治療前水平相比時(shí)，本發(fā)明的方法和化合物有助于使大腦中aβ黃斑或aβ沉積的大小和/或數(shù)量減少約10％至約100％，或者約50％至約100％，例如，15、25、40、60、70、75、80、90、95或99％。

vi.藥物組合物

優(yōu)選地，使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)和方法將本發(fā)明化合物在施用前配制成藥物組合物。因此，在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有根據(jù)本文任何式的一種或多種有效量的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物(例如，溶液，混懸液或乳液)，以及使用和制造這種藥物組合物的方法。

將藥物組合物配制成適合施用(口服，胃腸外，(iv,im,depo-im,sc,和deposc)，舌下，鼻內(nèi)(吸入)，鞘內(nèi)，局部，或直腸)。適合的藥學(xué)上可接受的載體非限制性包括，用于口服、胃腸外、鼻、粘膜、經(jīng)皮、局部、鞘內(nèi)、直腸、血管內(nèi)(iv)、動(dòng)脈內(nèi)(ia)、肌內(nèi)(im)以及皮下(sc)施用途徑的任何無(wú)免疫原性藥物載體或稀釋劑，諸如磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)。同樣地，本發(fā)明包括這類(lèi)化合物，該化合物已被凍干，而且該化合物可被重建以形成用于施用的藥學(xué)上可接受的制劑，如通過(guò)靜脈、肌內(nèi)或皮下注射。施用還可以是皮內(nèi)或經(jīng)皮的。

載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇以及液態(tài)聚乙二醇，及類(lèi)似物)，其適宜的混合物，和植物油?？删S持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如，通過(guò)使用涂層如卵磷脂，通過(guò)在分散劑時(shí)維持所需粒度，以及通過(guò)使用表面活性劑。通過(guò)各種抗細(xì)菌和抗真菌劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)，氯丁醇，苯酚，抗壞血酸，硫柳汞等，可以實(shí)現(xiàn)防止微生物作用。在許多情況下，在組合物中包括等滲劑，例如，糖，氯化鈉，或多元醇諸如甘露糖和山梨醇。通過(guò)在組合物中包含可延緩吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁或明膠，能夠使可注射組合物的吸收延長(zhǎng)。

優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物可口服施用。本發(fā)明的制劑包括適于口服施用的那些。制劑可方便地以單位劑量形式的形式提供，并且可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。制備這些制劑或組合物的方法包括，將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體(例如，惰性的稀釋劑或可同化食用性載體)以及，任選地，一種或多種輔助成份相結(jié)合的步驟。一般而言，制劑的制備是將本發(fā)明的化合物與液態(tài)載體或細(xì)粉的固體載體或兩者均一地且緊密地相結(jié)合，然后必要時(shí)，使產(chǎn)品成形。治療劑在這種治療上有用的組合物中的量是獲得合適劑量的量。

適于口服施用的本發(fā)明制劑可以是膠囊(硬或軟殼明膠膠囊)、扁膠囊、丸劑、片劑、錠劑、粉劑、顆粒劑、微丸、糖錠劑例如包衣的(例如腸衣的)或未包衣的形式，或者作為含水或不含水的液體中的溶液或混懸液，或?yàn)樗突蛴桶簯B(tài)乳液，或?yàn)轸齽┗蛘咛菨{、或者作為軟錠劑(使用了惰性基質(zhì)，如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯膠)、或者作為漱口劑及類(lèi)似物，每一種都含有預(yù)定量的、作為活性成分的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物還可以大藥丸、干藥糖劑或糊劑的形式施用，或者直接摻入受治療者的膳食中。此外，在某些實(shí)施方案中，可配制這些微丸，以(a)提供即時(shí)的或快速的釋放(即在它們上面沒(méi)有包衣)；(b)被包衣，例如，提供隨時(shí)間的持續(xù)藥物釋放；或者(c)包覆腸衣，為更佳的胃腸耐受性。

在本發(fā)明口服施用的固態(tài)劑型中，活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體相混合，所述載體如枸櫞酸鈉或磷酸二鈣或者下列任何物質(zhì)：填充劑或擴(kuò)充劑(extenders)，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；粘合劑，諸如，例如，羧甲纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯膠；濕潤(rùn)劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉；溶解延緩劑，諸如石蠟；吸收促進(jìn)劑，諸如季銨鹽化合物；潤(rùn)濕劑，諸如，例如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；吸收劑，諸如高嶺土和膨潤(rùn)土；潤(rùn)滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、及其混合物；和著色劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可包含緩沖劑。使用諸如乳糖或奶糖、以及高分子量聚乙二醇及類(lèi)似物這些賦形劑，相似類(lèi)型的固體組合物還可用作軟和硬明膠膠囊內(nèi)的填充劑。

經(jīng)口的組合物主要包括液體溶液、乳液、混懸液及類(lèi)似物。適于這種組合物制備的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。糖漿、酏劑、乳液和混懸液的載體的通常組份包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液態(tài)蔗糖、山梨醇和水。對(duì)于混懸液，通常的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃芪膠和藻酸鈉；通常的潤(rùn)濕劑包括卵磷脂和多乙氧基醚；和通常的防腐劑包括尼泊金甲酯和苯甲酸鈉。經(jīng)口液體組合物還可以包含一種或多種的組份，諸如甜味劑、調(diào)味劑以及以上公開(kāi)的著色劑。

適于可注射使用的藥物組合物包括無(wú)菌水溶液(當(dāng)可水溶時(shí))或分散體、以及用于臨時(shí)配制無(wú)菌可注射溶液或分散體的無(wú)菌粉。無(wú)論如何，組合物必須是無(wú)菌的，而且必須是流動(dòng)的，其程度為存在容易注射性(syringability)。在制造和儲(chǔ)存條件下，它必須是穩(wěn)定的，而且必須是可抗微生物諸如細(xì)菌和真菌的污染作用而保存的。無(wú)菌可注射溶液可通過(guò)將所需量的治療劑，按照所需，與上面列舉組分的一種或它們的組合一起，加入到合適溶劑中，然后過(guò)濾除菌來(lái)制備。通常，通過(guò)將治療劑加入含有基底分散體介質(zhì)和上面所列的所需其他成分的無(wú)菌載體中來(lái)制備分散體。在制備用于無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉時(shí)，制備的方法是從其前面的過(guò)濾除菌溶液真空干燥且冷凍干燥生產(chǎn)活性成分(即治療劑)外加任何額外所需成分的粉末。

還提供了適于作為氣霧劑通過(guò)吸入施用的藥物制劑。這些制劑含有所需的本文任何式的化合物或者這種化合物眾多固體顆粒的溶液或混懸液?？蓪⑺谕闹苿┲糜谛∈覂?nèi)并霧化。霧化可通過(guò)壓縮空氣或通過(guò)超生能實(shí)現(xiàn)，以形成眾多含有藥劑或鹽的液滴或者固體粒子。液滴或固體粒子應(yīng)當(dāng)具有范圍是約0.5至約5微米的粒度。以本領(lǐng)域已知的任何合適方式諸如微粉化處理本文所述任何式的固體藥劑或其鹽可獲得固體粒子。固體粒子或液滴的大小為，例如，約1至約2微米。在這個(gè)方面，可使用市售的噴霧器來(lái)實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。

適于作為噴霧劑施用的藥物制劑可以是以液體的形式，在含水載體中，該制劑含有水溶性的本文所述任何式的藥劑或其鹽。當(dāng)進(jìn)行霧化時(shí)，可存在表面活性劑，該表面活性劑使制劑表面張力降低至足以導(dǎo)致期望粒度范圍內(nèi)的液滴的形成。

本發(fā)明的組合物還可局部地施用于受治療者，例如通過(guò)在受治療者的表皮或上皮組織直接涂上或展開(kāi)該組合物，或者經(jīng)由“貼劑”經(jīng)皮用藥。這種組合物包括，例如，洗劑、乳膏、溶液、凝膠和固體。這些局部用組合物可包含有效量(通常至少約0.1％或者約1％至約5％)的本發(fā)明藥劑。局部施用的適宜載體一般作為連續(xù)薄膜而在皮膚適當(dāng)位置上保留，并且抵抗由排汗或在水中浸泡導(dǎo)致的去除。通常，載體性質(zhì)是有機(jī)的，并且能夠使治療劑分散或溶入其中。載體可包括藥學(xué)上可接受的潤(rùn)膚劑、乳化劑、增稠劑、溶劑及類(lèi)似物。

用于達(dá)到系統(tǒng)性遞送主題藥劑的其他組合物包括舌下、口腔和鼻用的劑型。這種組合物一般含有一種或多種的可溶性填充物質(zhì)，諸如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和粘合劑，諸如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙甲基纖維素。以上公開(kāi)的助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑也可包括其中。本發(fā)明的化合物也可胃腸外、腹腔內(nèi)、脊柱內(nèi)或大腦內(nèi)施用。對(duì)于這種組合物，可將本發(fā)明化合物在甘油、液態(tài)聚乙二醇、及其混合物中，和在油中制備。在常規(guī)儲(chǔ)存和使用條件下，這些制品可含有防腐劑，以防止微生物的生長(zhǎng)。

為了非胃腸外施用而施用本發(fā)明化合物，將該化合物用一種防止其失活的材料包衣或者共同施用是有用的。例如，可以以適宜的載體，例如脂質(zhì)體或稀釋劑對(duì)受治療者施用本發(fā)明化合物。藥學(xué)上可接受的稀釋劑包括鹽水和含水的緩沖溶液。脂質(zhì)體包括水包油包水cgf乳液以及常規(guī)的脂質(zhì)體。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可通過(guò)常規(guī)的方法包衣，一般用ph或時(shí)間依賴(lài)型包衣，以使本發(fā)明化合物在所期望位置附近或以各種時(shí)間釋放，以延長(zhǎng)所需的作用。這種劑型一般包括，但不限于乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯、乙基纖維素、蠟以及蟲(chóng)膠中一種或多種。

可將本發(fā)明化合物包裝為藥盒的一部分，所述試劑盒任選地包括容器(例如，包裝，盒子，小瓶，等)。藥盒可根據(jù)本文所述的方法商業(yè)上使用，而且可包括本發(fā)明方法使用說(shuō)明書(shū)。另外的藥盒組份可包括酸、堿、緩沖劑、無(wú)機(jī)鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑、或金屬螯合劑。另外的藥盒組份可以以純組合物，或者以含水的或有機(jī)的加入了一種或多種的額外藥盒組份的溶液存在。任何的或所有的藥盒組份任選地另外含有緩沖劑。

vii.劑量

釋放根據(jù)本發(fā)明的化合物時(shí)，劑型可在體內(nèi)施用至人類(lèi)患者后提供相應(yīng)的3aps。應(yīng)理解，適當(dāng)?shù)膭┝咳Q于普通熟練醫(yī)師、獸醫(yī)或研究者的知識(shí)范圍內(nèi)的許多因素(例如，參見(jiàn)wells等編輯的《藥物療法手冊(cè)》(pharmacotherapyhandbook)，第二版，appleton和lange,斯坦福市，康涅狄格州.(2000)；pdr藥典,tarasconpocketpharmacopoeia(塔拉司孔袖珍藥典)2000,精裝版,tarascon出版社,lomalinda,加利福尼亞州(2000))。本發(fā)明化合物的劑量可變化，例如，取決于各種因素，包括所用特定藥劑的活性，受治療者的年齡、體重、總的健康、性別以及飲食，施用的時(shí)間，施用的途徑，排泄的速度，以及任何藥物的組合，如適用，執(zhí)業(yè)者期望的化合物對(duì)受治療者所具有的作用，以及化合物的性質(zhì)(例如，生物利用率，穩(wěn)定性，效力，毒性，等)。使用本文所述的檢驗(yàn)可確定這種適當(dāng)?shù)膭┝?。?dāng)對(duì)人施用一種或多種本發(fā)明化合物時(shí)，醫(yī)師可以，例如，起初開(kāi)出相對(duì)低劑量的處方，隨后增加劑量直至獲得適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。

示例性劑量包括化合物的毫克或微克數(shù)每公斤受治療者或樣本重量(例如約50微克每公斤至約500毫克每公斤，約1毫克每公斤至約100毫克每公斤，約1毫克每公斤至約50毫克每公斤，約1毫克每公斤至約10毫克每公斤，或約3毫克每公斤至約5毫克每公斤)。另外的示例性劑量包括，約5至約500mg、或約25至約300mg、或約25至約200mg，優(yōu)選地，約50至150mg，更優(yōu)選地，約50、約100、約50mg約200mg或約250mg的劑量，而且優(yōu)選地，每日一次或每日兩次，或者更低或更高的量。作為對(duì)比，3aps本身的示例性劑量包括每公斤受治療者約2-3毫克3aps(每日兩次)。同樣參見(jiàn)20054月12日年提交的us11/103,656，其通過(guò)引用并入本文。

為了施用的方便和劑量的均一，以劑量單位形式配置胃腸外組合物一般是有利的。術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”是指物理上的離散單位，適于作為人類(lèi)受治療者和其他哺乳動(dòng)物的單一劑量，每個(gè)單位含有計(jì)算產(chǎn)生期望治療作用的預(yù)定量的活性物質(zhì)，以及合適的藥物載體。在一種實(shí)施方案中，以單位劑量形式制備根據(jù)本發(fā)明的組合物，每個(gè)劑量含有從約50mg至約500mg，更優(yōu)選地約100mg至約300mg的根據(jù)本發(fā)明的化合物。同樣參見(jiàn)2005年4月12日提交的us11/103,656，其通過(guò)引用并入本文。本發(fā)明劑量單位形式的規(guī)格是可改變的，而且受支配于和直接地取決于(a)治療劑的獨(dú)特特征以及要取得的特定治療作用，和(b)配制這種治療機(jī)以治療受治療者中淀粉樣沉積的的領(lǐng)域中內(nèi)在的限制。

使用已知的方法、以有效實(shí)現(xiàn)預(yù)期目的(例如預(yù)防或治療ad，獲得特定的3aps水平，等)的劑量和時(shí)段，可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明化合物和組合物對(duì)待治療的受治療者的施用。劑量方案可調(diào)整，以提供最佳的治療反應(yīng)。例如，每日可施用幾個(gè)分開(kāi)的劑量，或者按治療情況的迫切性所指示的，按比例地減少劑量。

在一種實(shí)施方案中，以足以抑制受治療者(優(yōu)選人類(lèi)受治療者)中淀粉樣沉積的治療有效劑量施用本發(fā)明化合物。當(dāng)涉及淀粉樣沉積時(shí)，相對(duì)于未治療受治療者，“治療上有效的”劑量抑制淀粉樣沉積，例如，至少約20％，或者至少約40％，甚至至少約60％，或者至少約80％。

在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以治療上有效預(yù)防或治療阿爾茨海默病的劑量施用。當(dāng)涉及阿爾茨海默病時(shí)，“治療上有效的”劑量使認(rèn)知功能穩(wěn)定或防止認(rèn)知功能的進(jìn)一步降低(即，預(yù)防、減緩或停止疾病的進(jìn)展)。

vii.化合物、組合物及劑型的應(yīng)用

本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及通過(guò)施用有效量的本發(fā)明化合物抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡的方法。另外一方面，本發(fā)明涉及對(duì)患有aβ淀粉樣相關(guān)疾病例如阿爾茨海默病的受治療者提供神經(jīng)保護(hù)的方法，該方法包括對(duì)受治療者施用有效量的本發(fā)明化合物以提供神經(jīng)保護(hù)。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)保護(hù)”包括保護(hù)受治療者神經(jīng)細(xì)胞避免細(xì)胞死亡，該細(xì)胞死亡可能導(dǎo)致下列過(guò)程的啟動(dòng)，例如但不限于：細(xì)胞骨架的去穩(wěn)定化；dna片段化；水解酶如磷脂酶a2的活化；半胱天冬酶、鈣激活蛋白酶和/或鈣激活核酸內(nèi)切酶的活化；巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥；鈣內(nèi)流入細(xì)胞；細(xì)胞中膜電位改變；導(dǎo)致細(xì)胞間交流下降或不存在的細(xì)胞聯(lián)結(jié)的破壞；以及細(xì)胞死亡中所涉及的基因表達(dá)的活化

根據(jù)一種優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明化合物和組合物用于下述一種或多種：預(yù)防阿爾茨海默病，治療阿爾茨海默病，或改善阿爾茨海默病癥狀，調(diào)節(jié)淀粉樣β(aβ)肽的產(chǎn)生或水平，預(yù)防、減少或抑制受治療者中淀粉樣沉積，以及治療或預(yù)防淀粉樣相關(guān)的疾病。

使用下列任何機(jī)理(該清單意味著示例說(shuō)明性的而不是限制性的)，本發(fā)明的化合物和藥物組合物可發(fā)揮改善β-淀粉樣相關(guān)疾病進(jìn)程的作用：減慢β-淀粉樣纖維形成或沉積的速度；減小β-淀粉樣沉積的程度；抑制、減少或預(yù)防淀粉樣纖維的形成；抑制β淀粉樣誘導(dǎo)的神經(jīng)退化或細(xì)胞毒性；抑制淀粉樣誘導(dǎo)的炎癥；增強(qiáng)大腦中β-淀粉樣的清除；增強(qiáng)大腦中aβ的降解；或者有助于淀粉樣蛋白在纖維中組織之前清除，和降低csf或血漿中aβ42:aβ40的比率。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種改善患ad的受治療者認(rèn)知的方法。該方法包括施用有效量的本發(fā)明治療性化合物，以使受治療者的認(rèn)知改善。使用本領(lǐng)域已知的方法諸如臨床癡呆分級(jí)("cdr")、簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查("mmse")、癡呆致殘性評(píng)估("dad")、以及阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知("adas-cog")，受治療者的認(rèn)知可進(jìn)行檢測(cè)。如果在使用本發(fā)明方法治療的受治療者相比于安慰劑組成員、歷史對(duì)照的表現(xiàn)之間，或者同一受治療者后續(xù)檢查之間存在可測(cè)量的差異，那么本發(fā)明環(huán)境中的認(rèn)知的改善是存在的。本發(fā)明還涉及一種通過(guò)對(duì)受治療者施用有效量的本發(fā)明治療性化合物，治療、減慢或停止與認(rèn)知障礙有關(guān)的β淀粉樣相關(guān)疾病的方法，其中，通過(guò)上述任何檢驗(yàn)法測(cè)量的受治療者的認(rèn)知年衰退得到改善。

應(yīng)當(dāng)理解，無(wú)論值和范圍在本文何處提供，例如，在受治療者群的年齡、劑量、和血液水平中，這些值和范圍所包括的全部值和范圍意味著包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，在這些數(shù)值和范圍中的所有值還可以是范圍的上限值或下限值。

viii.聯(lián)合療法

在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物可以在聯(lián)合療法中與至少一種其他的治療劑一起使用。根據(jù)本發(fā)明的前體藥物化合物和至少一種其他治療劑可以加和地，或者在某些實(shí)施方案中協(xié)同地起作用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與另一種治療劑的施用同時(shí)施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以在另一種治療劑的施用之前或之后施用。所述至少一種其他的治療劑可以有效地治療相同的或不同的疾病、病癥、或病狀。

本發(fā)明的方法包括一種或多種本發(fā)明的化合物或藥物組合物和一種或多種其他治療劑的施用，條件是該聯(lián)合施用不會(huì)抑制一種或多種本發(fā)明化合物的治療功效和/或不產(chǎn)生不利的聯(lián)合作用。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以與另一種治療劑的施用同時(shí)施用，所述另一種治療劑可以作為含有本發(fā)明的化合物的相同藥物組合物的一部分，或者來(lái)自含有本發(fā)明化合物的不同的組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以在另一種治療劑的施用之前或之后施用。在某些聯(lián)合療法的實(shí)施方案中，聯(lián)合療法包括本發(fā)明組合物與含有另一種治療劑的組合物的施用之間的交替，例如，以使與特定藥物相關(guān)的副作用最小化。當(dāng)本發(fā)明的化合物是與另一種潛在地可產(chǎn)生副作用(包括但不限于毒性)的治療劑同時(shí)施用時(shí)，該治療劑可以有利地以降至引起副作用的閾值之下的劑量施用

在某些實(shí)施方案中，藥物組合物可進(jìn)一步地包含增強(qiáng)、調(diào)節(jié)和/或控制釋放，生物利用率、治療功效、治療效力、穩(wěn)定性及類(lèi)似性質(zhì)的物質(zhì)。例如，為了增強(qiáng)本發(fā)明化合物的治療功效，該化合物可與一種或多種的活性劑共同施用，以提高該化合物從胃腸道的吸收或擴(kuò)散，或者抑制藥物在體循環(huán)中的降解。在某些實(shí)施方案中，至少一種本發(fā)明化合物可與具有增強(qiáng)3aps治療功效的藥理作用的活性劑共同施用。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或藥物組合物包括另一種可以非處方或憑處方獲得的治療藥物，或者可與其一起對(duì)患者施用。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第2005/0031651號(hào)(通過(guò)引用并入本文)提供了可根據(jù)本發(fā)明聯(lián)合使用的“治療性藥物”的長(zhǎng)但非窮盡目錄。與本發(fā)明化合物或藥物組合物一起使用的、優(yōu)選的治療性藥物是在預(yù)防或治療阿爾茨海默病或其癥狀方面有用的治療性藥物，包括但不限于多奈哌齊(aricept^tm),美金剛(namenda^tm),卡巴拉汀(exelon^tm),加蘭他敏(reminyl^tm與r-氟比洛芬(flurizan^tm)。根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物還可以與疫苗和抗體相組合，用于預(yù)防或治療ad。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與3aps共同施用。

ix.檢驗(yàn)本發(fā)明化合物的標(biāo)準(zhǔn)方法

使用各種體外檢驗(yàn)或體內(nèi)檢驗(yàn)，可以對(duì)根據(jù)本發(fā)明的化合物進(jìn)行分析、檢測(cè)或驗(yàn)證，以便確定它們的安全性、生物利用率、神經(jīng)保護(hù)、它們的遞送3aps能力，等。下面是為評(píng)價(jià)本化合物而進(jìn)行的生物檢驗(yàn)類(lèi)型的示例性說(shuō)明。

i)前體藥物體內(nèi)酶促裂解的測(cè)定

對(duì)于口服施用的前體藥物，通常期望該前體藥物在胃腸道內(nèi)時(shí)保持完整(即，未裂解)，而在體循環(huán)內(nèi)被裂解(即，釋放母體藥物)。通過(guò)胃腸道吸收前體藥物的機(jī)理和動(dòng)力學(xué)可以至少部分地確定穩(wěn)定性的有用水平。通過(guò)體循環(huán)中前體藥物和母體藥物的藥物動(dòng)力學(xué)可以至少部分地確定不穩(wěn)定性的有用水平。通常，在caco-2s9和/或胰酶檢驗(yàn)中較穩(wěn)定，而在大鼠血漿、人血漿、大鼠肝s9、和/或人肝s9制品中較不穩(wěn)定的前體藥物可以用作口服施用的前體藥物。檢測(cè)前體藥物體外酶促裂解的結(jié)果可用于選擇體內(nèi)檢驗(yàn)的前體藥物。

ii)前體藥物的體內(nèi)生物利用率

提供的相應(yīng)母體藥物的生物利用率大于以相同途徑(例如，口服施用)對(duì)患者施用的、等摩爾母體藥物所提供的生物利用率的前體藥物可用作治療劑。使用本領(lǐng)域熟知的方法，可以體內(nèi)(人和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物)測(cè)量本發(fā)明化合物以及所釋放3aps的生物利用率。本文的實(shí)施例3提供了一種評(píng)價(jià)小鼠中生物利用率的示例性方法。

iii)體內(nèi)檢驗(yàn)：動(dòng)物模型

對(duì)于根據(jù)本發(fā)明化合物的功效和/或效力，可使用各種動(dòng)物模型。例如，某些轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型已有人描述，例如，美國(guó)專(zhuān)利第5,877,399；5,612,486；5,387,742；5,720,936；5,850,003；5,877,015,和5,811,633號(hào),以及ganes等(《自然》1995,373:523)中。優(yōu)選的是顯示出與ad病理生理相關(guān)的特征的動(dòng)物模型。對(duì)本文所述的轉(zhuǎn)基因小鼠施用本發(fā)明化合物抑制劑，提供了一種證明該化合物抑制活性的替代方法。藥學(xué)上有效載體中的化合物的施用和以適當(dāng)治療量達(dá)到靶組織的施用途徑同樣是優(yōu)選的。

iv)毒性

可以監(jiān)測(cè)各種不同的參數(shù)來(lái)評(píng)估毒性。這種參數(shù)的實(shí)例包括，但不限于，細(xì)胞增殖，通過(guò)基因或蛋白表達(dá)分析來(lái)監(jiān)測(cè)毒理學(xué)響應(yīng)的細(xì)胞通路的活化，dna片段化，細(xì)胞膜組成的改變，膜滲透性，死亡受體或下游信號(hào)傳導(dǎo)通路組分(例如，半胱天冬酶)的活化，一般應(yīng)力的響應(yīng)，nf-κb活化和對(duì)有絲分裂的響應(yīng)。使用相關(guān)的檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)凋亡(一種程序性細(xì)胞死亡的過(guò)程)和壞死，包括cgmp形成和no形成。

在細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法可以測(cè)定本發(fā)明化合物和組合物的毒性與治療功效，例如，測(cè)定ld50(50％群體致死的劑量)和ed50(50％群體治療上有效的劑量)。毒性與治療作用的劑量比率是治療系數(shù)，而且可表示為比率ld50/ed50，通常，治療系數(shù)越大，越有效。盡管可以使用表現(xiàn)毒副作用的藥劑，為了將對(duì)未患病細(xì)胞的損害最小化并，借此，減小副作用，應(yīng)當(dāng)小心地設(shè)計(jì)將該藥劑靶向于患病組織的遞送系統(tǒng)。

v)神經(jīng)保護(hù)

下面是可進(jìn)行以評(píng)估抑制性藥劑是否具有抗神經(jīng)細(xì)胞損傷或疾病的保護(hù)作用的生物學(xué)檢驗(yàn)類(lèi)型的示例性說(shuō)明。

a.形態(tài)學(xué)改變

許多細(xì)胞類(lèi)型中的凋亡是與被改變的形態(tài)學(xué)外觀相關(guān)聯(lián)的。這種改變的實(shí)例包括，但不限于，質(zhì)膜發(fā)泡，細(xì)胞形狀改變，基質(zhì)粘附性質(zhì)喪失。這種改變易于用光學(xué)顯微鏡檢測(cè)到。用染色體的裂解和解體同樣地可檢測(cè)正在凋亡的細(xì)胞。這些改變可用光學(xué)顯微鏡和/或dna或染色質(zhì)特異性染料檢測(cè)。

b.被改變的膜滲透性

正在凋亡的細(xì)胞膜常常變得可滲透逐漸增加。使用活體染料(例如，碘化丙啶和錐蟲(chóng)藍(lán))，可以容易地檢測(cè)在膜性質(zhì)方面的這種改變?？捎萌玖蠙z測(cè)壞死細(xì)胞的存在。例如，某些方法利用了可從molecularprobes公司獲得的綠色熒光live/dead^tm細(xì)胞毒性試劑盒#2。染料特異性地與細(xì)胞胺基團(tuán)反應(yīng)。在壞死細(xì)胞里，全部的游離胺內(nèi)容物可用于與染料反應(yīng)，因此，得到強(qiáng)烈的熒光染色。相比之下，活細(xì)胞僅細(xì)胞表面胺可用于與染料反應(yīng)。因此，相對(duì)于壞死細(xì)胞，活細(xì)胞的熒光強(qiáng)度被顯著地減小(參見(jiàn)，例如，haugland,1996熒光探針與研究用化學(xué)品手冊(cè)(handbookoffluorescentprobesandresearchchemicals),第六版,molecularprobes,俄勒岡州)。

c.線粒體膜電位的功能障礙

作為高級(jí)有機(jī)體細(xì)胞中主要的能量來(lái)源，線粒體提供對(duì)各種細(xì)胞過(guò)程的直接及間接生化調(diào)節(jié)。這些過(guò)程包括電子傳遞鏈活性，它驅(qū)使氧化性磷酸化從而產(chǎn)生三磷酸腺苷(即,atp)形式代謝能量。線粒體活性的改變或缺陷可導(dǎo)致被稱(chēng)作“通透性轉(zhuǎn)變”或線粒體通透性轉(zhuǎn)變的線粒體萎陷。適當(dāng)?shù)木€粒體功能要求維持跨膜建立的膜電位。膜電位的消散阻止atp合成并因此停止或限制了生命生化能量來(lái)源的生產(chǎn)。

因此，為評(píng)價(jià)毒性和細(xì)胞死亡設(shè)計(jì)的多種檢驗(yàn)涉及監(jiān)測(cè)檢測(cè)藥劑對(duì)線粒體膜電位或?qū)€粒體通透性轉(zhuǎn)變的作用。一種方法是利用熒光指示劑(參見(jiàn)，例如，haugland,《1996熒光探針與研究用化學(xué)品手冊(cè)》(1996handbookoffluorescentprobesandresearchchemicals),第六版,molecularprobes公司,俄勒岡州,pp.266-274和589-594)。也可利用各種非熒光探針(參見(jiàn)，例如，kamo等，(1979)j.membranebiol.49:105)。線粒體膜電位還可從線粒體通透性間接地測(cè)定(參見(jiàn)，例如，quinn(1976)《細(xì)胞膜的分子生物學(xué)》(themolecularbiologyofcellmembranes),帕克大學(xué)出版社,巴爾的摩市,馬里蘭州,pp.200-217)。dykens等的pct公布wo00/19200中進(jìn)一步提供了進(jìn)行這種檢驗(yàn)的方法指南。

d.半胱天冬酶活化

凋亡是程序性細(xì)胞死亡的過(guò)程，涉及遺傳程序的激活，此時(shí)細(xì)胞不再被需要或已嚴(yán)重?fù)p傷。凋亡包括一系列生化事件，而且是在許多不同基因調(diào)節(jié)下。一組基因起到凋亡效應(yīng)器的作用，被稱(chēng)作基因的白介素-1β轉(zhuǎn)化酶(ice)家族。這些基因編碼在凋亡中活性被提高的半胱氨酸蛋白酶家族。蛋白酶的ice家族一般被稱(chēng)作半胱天冬酶。名稱(chēng)中的“c”表明該酶是半胱氨酸蛋白酶的事實(shí)，而“半胱天冬酶(caspase)”是指這些酶在天冬氨酸殘基后裂解的能力。

因此，一些凋亡檢驗(yàn)是基于半胱天冬酶在凋亡過(guò)程中被誘導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)。通過(guò)監(jiān)測(cè)這些酶特異性識(shí)別底物的裂解，可檢測(cè)這些酶的誘導(dǎo)。許多天然的和合成的蛋白底物是已知的(參見(jiàn)，例如，ellerby等(1997)j.neurosci.17:6165；kluck等(1997)science275:1132；nicholson等(1995)nature376:37；以及rosen和casciola-rosen(1997)j.cellbiochem.64:50)。美國(guó)專(zhuān)利第5,976,822號(hào)中描述了制備可在這些檢驗(yàn)中使用的許多不同底物的方法。該專(zhuān)利還描述了使用可適應(yīng)本文所述的某種微流裝置的完整細(xì)胞而進(jìn)行的檢驗(yàn)。使用fret技術(shù)的其他方法被描述于mahajan等(1999)chem.biol.6:401-9；和xu等(1998)nucl.acids.res.26:2034-5。

e.細(xì)胞色素c的釋放

在健康細(xì)胞中，內(nèi)部的線粒體膜對(duì)巨大分子是不可滲透的。因此，細(xì)胞凋亡的一個(gè)指標(biāo)是細(xì)胞色素c從線粒體中釋放或滲漏。由于蛋白的內(nèi)在吸收性質(zhì)，使用光譜方法可實(shí)施細(xì)胞色素c的檢驗(yàn)。因此，一種使用當(dāng)前裝置的檢測(cè)選擇是將細(xì)胞置于容納空間中，并監(jiān)測(cè)細(xì)胞色素c在特定吸收波長(zhǎng)的吸收率?；蛘?，使用標(biāo)準(zhǔn)免疫學(xué)方法(例如，elisa檢驗(yàn))，用一種特異性結(jié)合細(xì)胞色素c的抗體可檢測(cè)該蛋白(參見(jiàn)，例如，liu等(1996)cell86:147)。

f.細(xì)胞裂解檢驗(yàn)

細(xì)胞死亡的最終階段一般是細(xì)胞裂解。當(dāng)細(xì)胞死亡時(shí)，它們一般向它們的周?chē)尫呕瘜W(xué)物質(zhì)混合物，包括核苷酸和多種其他物質(zhì)(例如，蛋白質(zhì)和糖類(lèi))。一些被釋放的物質(zhì)包括adp和atp，以及在過(guò)量adp存在時(shí)催化adp向atp的轉(zhuǎn)化的酶，腺苷酸環(huán)化酶。因此，某些檢驗(yàn)包括在檢驗(yàn)介質(zhì)中提供充足的adp，以驅(qū)使平衡朝向可隨后經(jīng)由許多不同手段檢測(cè)的atp生成。一種這樣的方法是利用對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是熟知的熒光素/熒光素酶系統(tǒng)，其中熒光素酶利用atp和底物熒光素來(lái)產(chǎn)生一種光度學(xué)上可檢測(cè)的信號(hào)。涉及可實(shí)施的某些細(xì)胞裂解檢驗(yàn)的進(jìn)一步細(xì)節(jié)列于pct公布wo00/70082。

g.缺血性模型系統(tǒng)

aarts等(science298:846-850,2002)討論了檢驗(yàn)一種化合物是否能賦予抗缺血和中風(fēng)的神經(jīng)學(xué)保護(hù)作用的方法。通常，這種檢驗(yàn)包括使大鼠經(jīng)受中間腦動(dòng)脈梗塞(mcao)相對(duì)較短的一段時(shí)間(例如，約90分鐘)。使用各種方法，包括管腔內(nèi)縫合方法(參見(jiàn)，例如，longa,e.z.等(1989)stroke20:84；以及belayev,l.等(1996)stroke27:1616)，可誘導(dǎo)mcao。使用常規(guī)的方法(例如，通過(guò)靜脈內(nèi)注射)，將一種含假設(shè)抑制劑的組合物引入大鼠。為了評(píng)價(jià)該組合物的預(yù)防作用，在實(shí)施mcao之前施用該組合物。如果待評(píng)價(jià)化合物緩解已發(fā)生缺血事件的能力，那么在已經(jīng)啟動(dòng)mcao后引入含有該化合物的組合物。然后，應(yīng)用神經(jīng)學(xué)功能的各種量度，評(píng)價(jià)大腦梗死的程度。這種檢測(cè)的實(shí)例包括姿勢(shì)反射檢查(bederson,j.b.等(1986)stroke17:472)和前肢放置檢查(deryck,m.等(1989)stroke20:1383)。aarts等還描述了使用體外檢驗(yàn)評(píng)價(jià)nmda誘導(dǎo)興奮毒性作用的方法。

h.mtt細(xì)胞毒性檢驗(yàn)

mtt檢驗(yàn)是另外一種已廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞毒性的檢驗(yàn)。根據(jù)制造商的建議，使用溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鹽(mtt)檢驗(yàn)(trevigen,gaithersburg,md.)，可評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性。

i.錐蟲(chóng)藍(lán)細(xì)胞活力檢測(cè)

使用錐蟲(chóng)藍(lán)排斥法，可檢測(cè)細(xì)胞活力(yao等,brainres.,889,181-190(2001))。

j.細(xì)胞atp水平的測(cè)定

細(xì)胞atp水平可以是細(xì)胞活力的指標(biāo)。使用atp熒光檢驗(yàn)(packardbiosciencesco.)，可檢測(cè)細(xì)胞atp濃度。例如，在這種檢驗(yàn)中，一般在黑色96孔view上培養(yǎng)細(xì)胞，而且根據(jù)制造商的建議在topcount計(jì)數(shù)器(packardbiosciencesco.)上檢測(cè)atp濃度。

vi)胃腸吸收

需要時(shí)，可對(duì)根據(jù)本發(fā)明化合物或藥物進(jìn)一步地分析、檢驗(yàn)或驗(yàn)證它們被腸(gut)和/或腸(intestine)吸收的能力。

使用多種體外，原位和體內(nèi)模型，可評(píng)估候選藥物的腸滲透性和轉(zhuǎn)運(yùn)(balimane等(2000)jpharmacoltoxicolmethods44:385-401；hidalgoi.(2001)currtopmedchem1:385-401，hillgreenk，katoa和borchardtr.(1995)15:83-109)。

例如，平行人造膜滲透性(pampa)檢驗(yàn)和以細(xì)胞為基礎(chǔ)的體系諸如caco-2和mardin-darby犬腎臟(mdck)細(xì)胞是體外模型中最常使用的。pampa模型由溶于惰性有機(jī)溶劑中形成一種模擬腸道上皮人造脂質(zhì)膜的卵磷脂/磷脂混合物包覆的疏水性過(guò)濾材料組成。caco-2細(xì)胞，一種人結(jié)腸腺瘤，在培養(yǎng)中經(jīng)歷了自發(fā)的腸細(xì)胞分化，而且成為具有非常結(jié)實(shí)緊密連接，類(lèi)似于人腸上皮細(xì)胞的極化細(xì)胞。caco-2細(xì)胞模型已經(jīng)成為制藥工業(yè)和學(xué)術(shù)界中在檢查藥物滲透性方面最普遍且最廣泛表征的基于細(xì)胞的模型?？蛇x地，同樣形成緊密連接且形成單層極化細(xì)胞的mdck細(xì)胞被使用。

同樣可以實(shí)施一種原位研究諸如腸灌注來(lái)評(píng)估藥物吸收。單獨(dú)的腸片段包含吸收細(xì)胞和下面的肌肉層。如一般所使用的，這種技術(shù)僅允許從粘膜側(cè)取樣；藥物消失被假定等于藥物吸收。通常，為了評(píng)估腸滲透性，與體外和/或原位研究平行地進(jìn)行整個(gè)動(dòng)物吸收研究(藥代學(xué)研究)。通常，藥物在動(dòng)物中的吸收被認(rèn)為是在人中吸收的良好預(yù)測(cè)值。

vii)胃腸毒性

可對(duì)根據(jù)本發(fā)明的化合物或藥物進(jìn)一步地分析、檢測(cè)或驗(yàn)證胃腸道(gi)毒性。通過(guò)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)系列的通用毒理學(xué)評(píng)價(jià)，可以可靠地確立化合物的體內(nèi)胃腸毒性。通常，來(lái)自eu、oecd、ich、fda和jmohw的管理檢測(cè)指南被用作準(zhǔn)備這種評(píng)價(jià)研究流程的參考材料。在北美，毒理學(xué)評(píng)價(jià)的進(jìn)行通常是遵循美國(guó)食品藥品管理局法典(聯(lián)邦法規(guī)21篇，第58部分)，非臨床研究良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(1978年12月22日發(fā)布，聯(lián)邦公報(bào)附加后續(xù)修訂)。

在這種特定化合物毒性的非臨床評(píng)價(jià)上下文中，gi毒性可具體通過(guò)監(jiān)測(cè)體重增加、受試者排出物(具體地是指嘔吐物和糞便)的總檢查以及監(jiān)測(cè)食物/水消耗(欲望)評(píng)價(jià)。此外，至非臨床毒理學(xué)評(píng)價(jià)終止時(shí)，互補(bǔ)于前述的“活體的”觀察，將受試者的胃腸道組織固定和處理至載玻片(slidestage)，并隨后由經(jīng)培訓(xùn)的病理學(xué)者對(duì)所述組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，是有用的工具。

vii)穿越血腦屏障(bbb)

血腦屏障(bbb)是一種將血液從下層的腦細(xì)胞隔離開(kāi)，對(duì)腦細(xì)胞提供保護(hù)并且保持大腦體內(nèi)平衡的非常專(zhuān)業(yè)化的內(nèi)皮細(xì)胞屏障系統(tǒng)。大腦內(nèi)皮在限制分子通過(guò)的細(xì)胞之間具有緊密連接的復(fù)雜排列。通常，bbb對(duì)小分子和親脂分子是可滲透的，但是較大的分子通常不能被轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)，除非存在可利用的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。因此，這是藥物遞送障礙物之一。另一個(gè)問(wèn)題是將藥物回泵出細(xì)胞的非常有效的藥物外流系統(tǒng)(p-糖蛋白)。

如果需要，可對(duì)根據(jù)本發(fā)明的化合物進(jìn)一步地分析、檢驗(yàn)或驗(yàn)證它們穿越bbb的能力。在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，可以利用許多體外、體內(nèi)和計(jì)算機(jī)模擬(in-silico)方法來(lái)模擬bbb(lohmann等，(2002)predictingblood-brainbarrierpermeabilityofdrugs:evaluationofdifferentinvitroassays(預(yù)測(cè)藥物的血腦屏障滲透性：不同體外檢驗(yàn)的評(píng)價(jià)).jdrugtarget10:263-276；nicolazzo等(2006)methodstoassessdrugpermeabilityacrosstheblood-brainbarrier(評(píng)價(jià)藥物穿越血腦屏障滲透性的方法).jpharmpharmacol58:281-293)。體外模型包括原代內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)和永生細(xì)胞系諸如caco-2、bmec、mdck。這些細(xì)胞作為一種篩選方法是有用的，并且可以將化合物依bbb滲透性順序適當(dāng)?shù)嘏判?。體內(nèi)模型如頸內(nèi)動(dòng)脈單次注射或灌注、靜脈內(nèi)推注，大腦外流指數(shù)和大腦內(nèi)微透析提供了關(guān)于大腦攝取的更準(zhǔn)確信息，而且這些可互補(bǔ)于新的成像技術(shù)(諸如核磁共振成像和正電子發(fā)射斷層掃描法)，盡管這些方法不適于高通量滲透性評(píng)價(jià)。

ix)大腦和csf的水平

使用各種模型、方法和檢驗(yàn)，可以對(duì)根據(jù)本發(fā)明的化合物或藥物的大腦和/或腦脊髓液(csf)水平進(jìn)行評(píng)價(jià)、檢測(cè)或估計(jì)(參見(jiàn)potchoibamj,和nocerini,mr(2004)dmd32:1190-1198；orlowska-madjackm.(2004)actaneurobiolexp64:177-188；以及hocht,c,opezza,ja和taira,ca(2004)currdrugdiscovtechnol1:269-85)。

在整體動(dòng)物吸收研究(藥物動(dòng)力學(xué))之后的大腦取樣可能是最常用的技術(shù)之一。例如，使用小鼠中的典型非臨床pk研究，可以研究本發(fā)明化合物的藥物動(dòng)力學(xué)(pk)狀況。簡(jiǎn)單地說(shuō)，在靜脈內(nèi)、皮下以及口服化合物施用后的不同時(shí)間點(diǎn)，采集大腦、csf和血漿的樣品。然后，用lc/ms對(duì)大腦、csf和血漿樣品進(jìn)行分析，以確定該化合物的濃度-時(shí)間概況。

同樣地，可以使用替代的方法諸如大腦透析、帶有或沒(méi)有放射性熒光自顯像(autoradioluminography)的放射標(biāo)記化合物分布。一種典型實(shí)例是組織分布研究，用以評(píng)價(jià)施用已知量放射標(biāo)記的化合物后放射性從組織消除的時(shí)間過(guò)程，可以確定起始劑量在大腦或csf中被轉(zhuǎn)運(yùn)的百分比。此外，含有腦組織冷凍切片的放射性熒光自顯像具有廣范圍的放射濃度，可以容易地定量，以確定藥物大腦的水平。

可選的，微透析提供了一種從大腦中除去藥物的方法。微透析的原理是基于分子通過(guò)被連接至植入特定大腦區(qū)域內(nèi)的探針的半透膜管道的小直徑孔的擴(kuò)散。將探針連接到灌注泵，并且用一種通過(guò)雙向擴(kuò)散與管道外流體相平衡的液體灌注。在收集餾分的微透析液中藥物的定量分析反映了它們?cè)诹黧w中的濃度。

使用只是常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到、或能夠確定，許多本文所述的特定方法、實(shí)施方案、權(quán)利要求以及實(shí)施例的等同物。這種等同物被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且被附后的權(quán)利要求所覆蓋。本申請(qǐng)所有引用的參考文獻(xiàn)、公告的專(zhuān)利以及公布的專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容在此通過(guò)引用并入。用下面的實(shí)施例進(jìn)一步地說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)解釋為進(jìn)一步的限制。

實(shí)施例

本文下面所列的實(shí)施例提供了本發(fā)明某些代表性化合物的示例性合成。同樣，提供了檢驗(yàn)本發(fā)明化合物體外穩(wěn)定性、微粒體代謝和小鼠生物利用率的示例性方法

除另有說(shuō)明，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所使用的表達(dá)成分量、反應(yīng)條件、濃度、性質(zhì)等所有數(shù)字都應(yīng)當(dāng)被理解為，在任何情況下用術(shù)語(yǔ)“約”來(lái)修飾。至少，每個(gè)數(shù)字參數(shù)應(yīng)當(dāng)至少依據(jù)所報(bào)道有效數(shù)字并通過(guò)應(yīng)用通常舍入技術(shù)被解釋。因此，除非指出相反，在本說(shuō)明書(shū)及附后權(quán)利要求書(shū)中提出的數(shù)字參數(shù)是可根據(jù)要獲得的性質(zhì)而改變的近似值。盡管提出實(shí)施方案寬范圍的數(shù)字范圍和參數(shù)是近似值，但是在特定實(shí)施例中提出的數(shù)值是以盡可能精確報(bào)道的。但是，任何數(shù)值固有地包含一些源自實(shí)驗(yàn)、檢驗(yàn)測(cè)量、統(tǒng)計(jì)分析等中改變的誤差。

本發(fā)明還涉及新化合物及其合成。下面的具體實(shí)施例描述了如何制備各種化合物和/或?qū)嵤┍景l(fā)明的各種方法，并且應(yīng)當(dāng)被解釋為僅示例性的，而不是以任何方式限制前面公開(kāi)的內(nèi)容。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)迅速地從操作中認(rèn)識(shí)到有關(guān)反應(yīng)物以及反應(yīng)條件和技術(shù)的適當(dāng)變化。在一些情況下，化合物是可以商業(yè)上獲得。

實(shí)施例1-a:氨基酸前體藥物的化學(xué)合成

相應(yīng)地，提出下面的實(shí)施例以示例性說(shuō)明一些根據(jù)本發(fā)明化合物的氨基酸前體藥物可如何制備。

n-羥基琥珀酰亞胺酯的制備

將hbtu(n,n,n,′n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲，4.17g,11mmol)加入到已攪拌的n-boc-保護(hù)氨基酸或羧酸(10mmol)的ch2cl2(100ml)溶液，然后加入三乙胺(1.53ml,11mmol)和n–羥基琥珀酰亞胺(nhs,1.26g,11mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?h，然后用hcl(1n)和etoac(乙酸乙酯)稀釋。分離有機(jī)層，經(jīng)na2so4干燥，并濃縮。將殘留物在硅膠上通過(guò)閃式層析法純化，使用己烷-etoac作為洗脫劑，以良好產(chǎn)率(約70至88％)得到相應(yīng)的n–羥基琥珀酰亞胺酯。

制備3-氨基-1-丙磺酸氨基酸前體藥物的通用方法(方法a至d):

以不同組合使用方法a至d，來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明的示例性化合物。使用這些方法制備化合物a至y的結(jié)果概述于下面的表2中。

方法a

將n-boc-保護(hù)氨基酸或羧酸的n-羥基琥珀酰亞胺酯(48mmol,1.2當(dāng)量當(dāng)量)的乙腈或丙酮(50ml)溶液緩慢地加入到3aps,3-氨基-1-丙磺酸,40mmol,1當(dāng)量的2nnaoh(氫氧化鈉,23ml,1.2當(dāng)量)溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜。蒸發(fā)混合物至干。將殘留物與et2o(乙醚,150ml)一起在回流下攪拌1h。混合物冷卻至室溫后，過(guò)濾固體物并真空干燥，并根據(jù)下列處理方法中一種的進(jìn)一步地純化：

(i)將固體物溶于水(25ml)。使溶液通過(guò)dowex^tmmarathon^tmc離子交換柱(強(qiáng)酸性,110g(5當(dāng)量),已預(yù)洗的)。合并強(qiáng)酸性餾分并用濃hcl(10ml)處理。50℃攪拌混合物30分鐘，然后濃縮至干。將殘留物與etoh(乙醇)一起共蒸發(fā)，以完全除掉水。向殘留物加入etoh(100ml)。將混合物在回流下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。經(jīng)過(guò)濾收集固體物。將固體物溶于水(10ml)中。將溶液滴加至etoh(100ml)。產(chǎn)物緩慢地結(jié)晶。室溫下攪拌該懸浮液30分鐘。經(jīng)過(guò)濾收集固體物，而且在真空烘箱(60℃)中干燥。

(ii)將固體物溶于水(25ml)。使溶液通過(guò)dowex^tmmarathon^tmc離子交換柱(強(qiáng)酸性,110g(5當(dāng)量),已預(yù)洗的)。合并強(qiáng)酸性餾分并減壓下蒸發(fā)。使用反相閃式層析法(biotage^tmsp-1,c18柱)純化殘留物。對(duì)于含酯的化合物，在從相應(yīng)的餾分中除掉溶劑后得到最終的產(chǎn)物；否則進(jìn)入(iii)。

(iii)將來(lái)自上面(ii)步驟的殘留物與4nhcl(3ml)于50℃一起攪拌1h。白色固體沉淀物出現(xiàn)。在混合物冷卻至室溫后，通過(guò)過(guò)濾收集固體物、沖洗、并真空干燥，得到最終產(chǎn)物。

方法b:

將3aps(以鈉鹽形式)(3.3mmol)的水(5ml)溶液加入到已攪拌的、n-羥基琥珀酰亞胺酯(3mmol)的h2o/四氫呋喃/ch3cn(10/10/10ml)混合物溶液，然后加入1m碳酸鉀溶液(3ml)。攪拌反應(yīng)混合物2h，然后加入etoac。分離水層并濃縮至殘留物。使用ch2cl2-meoh(80-20)為洗脫液、通過(guò)硅膠柱純化殘留物，以得到相應(yīng)的n-boc-保護(hù)產(chǎn)物。將已純化的n-boc-保護(hù)產(chǎn)物溶于二氯甲烷(ch2cl2,10ml)，隨后加入tfa(三氟乙酸,5ml)。攪拌反應(yīng)混合物2h，然后減壓下濃縮。將殘留固體物懸浮于最小量的乙醇中，并回流下攪拌混合物1h。冷卻混合物至室溫。經(jīng)過(guò)濾收集固體物，用乙醇沖洗，并高真空下干燥，得到最終化合物。

方法c:

將10％pd/c(2.15g)加至來(lái)自方法a或b、含有芐醚保護(hù)基的已純化產(chǎn)物(3.5mmol)的2nhcl(500ml)和meoh(500ml)溶液。在氫氣下(1atm)攪拌混合物過(guò)夜。過(guò)濾懸浮液(celite^tm)。用水沖洗濾餅(2×25ml)。合并濾液和沖洗液，并減壓下蒸發(fā)。用反相hplc(c18柱,0-15％乙腈/水)純化殘留物。合并含有所需化合物的餾分并凍干，得到最終產(chǎn)物。

方法d:

本方法是用于生產(chǎn)具有超過(guò)一個(gè)氨基酸被偶聯(lián)至3aps的式i至vi前體藥物。必要時(shí)，重復(fù)步驟(i)或(ii)，以得到所需化合物。

(i)根據(jù)方法a(i)，將獲得自方法a、b或c的產(chǎn)物進(jìn)一步地與另一種n-羥基琥珀酰亞胺酯反應(yīng)。

(ii)根據(jù)方法b，將獲得自方法a、b或c的產(chǎn)物進(jìn)一步地與另一種n-羥基琥珀酰亞胺酯反應(yīng)。

表5.根據(jù)本發(fā)明的示例性氨基酸前體藥物的合成和鑒定

實(shí)施例1-b:氨基甲酸酯前體藥物的化學(xué)合成

相應(yīng)地，提供下面的實(shí)施例以示例性說(shuō)明一些根據(jù)本發(fā)明的化合物氨基甲酸酯前體藥物如何制備。

通用合成方法

方法a:

化合物c1鈉鹽(3-(對(duì)乙酰氧芐氧羰基)氨基-1-丙磺酸鈉鹽)的制備

步驟1：將乙酰氯(3.0ml,42mmol,1當(dāng)量)加至4-羥基芐醇(5.3g,42mmol)、氫氧化鈉(1.7g,42mmol,1當(dāng)量)以及四丁基硫酸氫銨(7g,0.5當(dāng)量)在二噁烷(100ml)中的混合物。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)，然后蒸發(fā)掉溶劑。將殘留物溶于水并且用etoac萃取水相(3次)。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水沖洗，干燥并濃縮，得到無(wú)色油。純化(閃式層析法；己烷/etoac,梯度模式)提供了相應(yīng)的單乙酸酯(2.2g,32％)。

步驟2：將無(wú)水吡啶(1.1ml,13mmol,1當(dāng)量)滴加至已攪拌的對(duì)硝基苯酚氯甲酸酯(4.0g,20mmol,1.5當(dāng)量)和單乙酸酯(取自步驟1：2.2g,13mmol)在無(wú)水四氫呋喃(thf,25ml)中的混合物。形成白色沉淀。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。過(guò)濾除去固體物，并用thf沖洗。合并濾液和沖洗液；然后真空下除去溶劑。用閃式層析法(己烷/etoac,80/20)純化殘留物，從而得到相應(yīng)的碳酸酯(2.8g,62％)。

步驟3：將步驟2中制備的碳酸酯(2.2g,6.7mmol,2當(dāng)量)加至3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽(538mg,3.32mmol)和三乙胺(0.90ml,6.7mmol,2當(dāng)量)在干燥n,n-二甲基甲酰胺(dmf,10ml)中的混合物。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物在etoac和水之間分配。用etoac沖洗水相兩次，然后凍干。hplc純化(乙腈/水,20/80至90/10)凍干的殘留物，得到目標(biāo)化合物(396mg,33％):¹hnmr(500mhz,d2o)δppm1.83-1.89(m,2h),1.98(s,3h),2.84-2.87(m,2h),3.19-3.21(m,2h),5.01(s,2h),7.03(d,j＝8.8hz,2h),7.32(d,j＝8.3hz,2h)。

方法b:

化合物c6鈉鹽(4-氮雜-7-甲基-15-苯基-11,11-四亞甲基-6,8,14-三氧雜-5,9,13-三氧-1-十五烷基磺酸鈉鹽)的制備

步驟1：將3,3-四亞甲基戊二酸單芐酯(4.26g；15.4mmol，在三乙胺存在下，通過(guò)將環(huán)狀酸酐和芐醇在二噁烷中80℃加熱過(guò)夜制備)和氧化銀(2.13g；9.22mmol)加至乙腈(40ml)與水(20ml)的混合物中。.將混合物70℃加熱共3h，然后冷卻至室溫。通過(guò)celite^tm墊層過(guò)濾混合物。蒸發(fā)濾液，得到粗品羧酸銀(2.19g,37％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化而用于下一步。

步驟2：將羧酸銀(2.19g,5.71mmol；取自步驟1)和氨基甲酸酯化試劑(1.00g；2.95mmol；關(guān)于制備，參見(jiàn)方法e)在無(wú)水甲苯(100ml)中的混合物在50℃加熱過(guò)夜。通過(guò)celite^tm墊層過(guò)濾混合物，并且蒸發(fā)濾液，得到固體殘留物，使用己烷/etoac(80/20)閃式層析法純化該殘留物，得到所需的中間產(chǎn)物(0.915g,64％)。

步驟3：將3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽(300mg；1.85mmol)加至來(lái)自步驟2的中間產(chǎn)物(0.915g；1.88mmol)的無(wú)水dmf(5ml)溶液中。室溫下攪拌混合物過(guò)夜。蒸發(fā)除去溶劑。用制備型hplc純化殘留物，凍干后，得到標(biāo)題化合物(632mg,66％):¹hnmr(cd3od,500mhz)δ1.39(d,j＝5.9hz,3h),1.64-1.59(m,8h),1.97-1.91(m,2h),2.49(qab,j＝15.1hz,2h),2.57(qab,j＝15.1hz,2h),2.82-2.79(m,2h),5.10(s,2h),3.26-3.14(m,2h),6.74(q,j＝5.9hz,1h),7.38-7.29(m,5h)。

根據(jù)本方法(方法b)制備的其他化合物，通過(guò)用甲醇和乙醚沉淀(方案(b))，或者通過(guò)用乙腈/水(10/90至90/10)、以50ml/分鐘在40分鐘內(nèi)的制備型hplc(方案(a))，或者通過(guò)正相閃式層析(方案(c))來(lái)純化。

方法c:

化合物c2鈉鹽(4-氮雜-12-羧基--6,8-二氧雜-5,9-二氧-7-甲基-11,11-四亞甲基-1-十二烷基磺酸鈉鹽)的制備。

將在甲醇(5ml)中的標(biāo)題化合物的相應(yīng)芐酯(344mg；0.678mmol)，在pd/c10％(100mg)存在下，以40-45psi壓力，氫解1小時(shí)。過(guò)濾(celite^tm)混合物，并且蒸發(fā)濾液至干。將殘留物溶于水，并凍干該水溶液，得到標(biāo)題化合物(242mg,86％):¹hnmr(cd3od,500mhz)δ1.43(d,j＝5.4hz,3h),1.66-1.63(m,8h),1.98-1.92(m,2h),2.49(qab,j＝15.6hz,2h),2.55(qab,j＝15.1hz,2h),2.83-2.80(m,2h),3.24-3.21(m,2h),6.77(q,j＝5.4hz,1h),7.22(t,j＝5.4,n-h)。

方法d:

化合物c19鈉鹽(4-氮雜-7-甲基-6,8,-二氧雜-5,9,-二氧-1-癸烷磺酸鈉鹽)的制備

步驟1：將1–氯乙基氯甲酸酯(7.8ml,72mmol,1當(dāng)量)加至對(duì)硝基苯酚(10g,72mmol)的氯仿(100ml)冰冷溶液中，隨后在20分鐘的時(shí)間段內(nèi)，滴加吡啶(8.8ml,108mmol,1.5當(dāng)量)。在冰冷浴中攪拌混合物15分鐘，然后室溫下過(guò)夜。對(duì)反應(yīng)混合物依次用水、1n鹽酸、水、1n氫氧化鈉、水以及鹽水進(jìn)行洗滌。有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥，并濃縮，得到黃色油，其經(jīng)放置，結(jié)晶得到相應(yīng)的氯乙基碳酸酯(15.5g,88％)。

步驟2：將乙酸汞(9.6g,30mmol,1.2當(dāng)量)加入步驟1所得到的氯乙基碳酸酯(6.2g,25mmol)的乙酸(150ml)溶液中。室溫下攪拌所得混合物過(guò)夜。蒸發(fā)掉溶劑。將殘留物轉(zhuǎn)移至乙醚中，并用nahco3飽和水溶液洗滌。乙醚層經(jīng)mgso4干燥，并濃縮，得到黃色稠油。用閃式層析法(己烷/etoac,95/5)純化該油，得到無(wú)色油狀的相應(yīng)乙酰氧乙基碳酸酯(6.3g,94％)。

步驟3：將步驟2得到的乙酰氧乙基碳酸酯(1.2g,4.3mmol,1.1當(dāng)量)加至3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽(0.63g,3.9mmol)的dmf(10ml)溶液中。室溫下攪拌黃色的溶液，過(guò)夜(這時(shí)顏色消失)。蒸發(fā)溶劑。用乙醚研磨殘留物數(shù)次，殘留物變?yōu)楣腆w。經(jīng)過(guò)濾收集固體物，得到標(biāo)題化合物(840mg,74％):¹hnmr(500mhz,cd3od)δ1.42(d,j＝5.4hz,3h),1.92-1.98(m,2h),2.02(s,3h),2.80-2.83(m,2h),3.20-3.24(m,2h),6.73(q,j＝5.4hz,1h)

根據(jù)本方法(方法d)制備的其他化合物，通過(guò)etoac/水萃取然后水相凍干，或者使用乙腈/水(10/90至90/10)、40分鐘內(nèi)、以50ml/分鐘的反相hplc來(lái)純化，或者用乙醚研磨/沉淀。

方法e:

制備化合物c16鈉鹽(4-氮雜-7-甲基-6,8,-二氧雜-5,9,-二氧-9-苯基-1-辛烷磺酸鈉鹽)

步驟1：將碘化鈉(14g,92mmol,3當(dāng)量)加至氯乙基碳酸酯(7.5g,31mmol；關(guān)于制備，參見(jiàn)方法d)與已研碎氯化鈣(10g,92mmol,3當(dāng)量)在乙腈(100ml)中的混合物。40℃攪拌反應(yīng)混合物4天，隨后通過(guò)celite^tm墊過(guò)濾。濃縮濾液，得到紅色膠質(zhì)殘留物。以梯度模式、使用etoac/己烷的閃式層析法純化，得到為淡黃色油的相應(yīng)碘乙基碳酸酯(6g,59％)。

步驟2：將苯甲酸銀(5.5g,24mmol,2當(dāng)量)加至上面所得碘乙基碳酸酯(4g,12mmol)的甲苯(50ml)溶液中。55℃攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。通過(guò)celite^tm墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用甲苯?jīng)_洗。濃縮濾液，得到棕色油。應(yīng)用己烷/etoac(90/10)閃式層析法兩次重復(fù)純化，得到高純度的相應(yīng)苯甲酸酯(0.98g,25％)。

步驟3：將上面獲得的苯甲酸酯(0.98g,2.9mmol,1.1當(dāng)量,取自步驟2)加至3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽(0.43g,2.7mmol)的dmf(10ml)溶液中。室溫下攪拌得到的黃色溶液過(guò)夜。蒸發(fā)掉溶劑并將殘留物溶于水。用etoac萃取水溶液數(shù)次。將水相凍干，得到殘留物，用制備型hplc(乙腈/水；10/90至90/10,40分鐘內(nèi)，以50ml/分鐘)純化該殘留物，得到標(biāo)題化合物(256mg):¹hnmr(500mhz,d2o)δ1.48(d,j＝5.4hz,3h),1.76-1.82(m,2h),2.76-2.79(m,2h),3.08-3.14(m,2h),6.83(q,j＝5.4hz,1h),7.39-7.42(m,2h),7.55-7.58(m,1h),7.89-7.91(m,2h)。

方法f:

化合物c26鈉鹽(3-({[(5-甲基-2-氧-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)-1-丙磺酸鈉鹽)的制備

3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽(532mg；3.30mmol)和碳酸酯(1.10g；3.73mmol；參考文獻(xiàn),j.med.chem.,1996,39,480-486)在dmf(10ml)中的混合物，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空除掉溶劑。向殘留物中加入甲醇(10ml)，然后加入乙醚(75ml)。過(guò)濾收集所形成的固體，并干燥過(guò)夜。再次將固體溶于甲醇(10ml)而且用乙醚(50ml)沉淀。用制備型hplc純化固體物，得到為白色凍干固體的標(biāo)題化合物(260mg,25％):¹hnmr(cd3od,500mhz)δ1.98-1.92(m,2h),2.17(s,3h),2.90-2.79(m,2h),3.22(t,j＝6.8hz,2h),4.86(s,2h)。

表6.根據(jù)本發(fā)明的示例性氨基甲酸酯前體藥物的合成和鑒定

*(a)hplc；(b)沉淀法；(c)閃式層析法；(d)過(guò)濾；(e)萃取，化合物被合成為酸形式，或者為鈉鹽形式。

實(shí)施例1-c:非氨基酸酰胺前體藥物的化學(xué)合成

相應(yīng)地，提出下面的實(shí)施例以示例性說(shuō)明一些根據(jù)本發(fā)明的化合物非氨基酸酰胺前體藥物如何制備。

方法a:

化合物b3鈉鹽(3,3-二甲基-5-氧-5-[(3-磺酸丙基)氨基]戊酸鈉鹽)的制備

將在無(wú)水dmf(20ml)中的3,3-二甲基戊二酸酐(1.0g；7.0mmol)和3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽(0.950g；5.86mmol)的混合物于50℃攪拌2天。蒸發(fā)掉溶劑。向殘留物中加入甲醇(～10ml)，隨后加入乙醚(～50ml)以引起沉淀。所形成的沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，然后溶于水中并凍干，得到為粉末的標(biāo)題化合物(1.33g,75％):¹hnmr(d2o,500mhz)δ0.94(s,6h),1.82-1.77(m,2h),2.14(s,3h),2.23(s,3h),2.79-2.76(m,2h),3.16(t,j＝6.8hz,2h)。

對(duì)在上面方法(方法a,參見(jiàn)表7)中制備的其他化合物，通過(guò)甲醇-乙醚沉淀(純化方案(b))，或者使用制備型hplc(純化方案(a))，或者通過(guò)正相閃式層析(純化方案(c))來(lái)純化?；衔颾1和b2的反應(yīng)時(shí)間為4天；其他化合物的反應(yīng)時(shí)間為2天。

方法b:

化合物b7(3-[3-(2-羥基-((s)-纈氨酰酯)-4,6-二甲基-苯基)-3-甲基-丁酰氨基]-1-丙磺酸)的制備

步驟1：將edc(n-(3-二甲基氨基丙基)-n-乙基碳二亞胺)(6.4g,33mmol,3當(dāng)量)于0℃加至含有boc-val-oh(4.9g,22mmol,2當(dāng)量)、甲硅烷基化苯酚(3.6g,11mmol；參考文獻(xiàn),j.med.chem.,2000,43,475-487)以及dmap(4-(二甲基氨基)吡啶,5.5g,45mmol,4當(dāng)量)的150-ml無(wú)水二氯甲烷溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后用二氯甲烷稀釋?zhuān)⑶乙来斡胣ahco3飽和水溶液、1nhcl以及鹽水沖洗。干燥有機(jī)層，并濃縮至無(wú)色油殘留物。純化該殘留物(閃式層析法；使用己烷/etoac,95/5)，得到為無(wú)色油的相應(yīng)中間體(5.7g,99％)。

步驟2：將自步驟1的中間體(5.7g,11mmol)在thf-水-乙酸(20ml/20ml/60ml)混合物中室溫下攪拌3h；然后除掉溶劑，并真空干燥殘留物。所得到的殘留物(游離醇)用于下一步，無(wú)需進(jìn)一步純化。

步驟3：將醇(11mmol,來(lái)自步驟2)的二氯甲烷(125ml)溶液緩慢地加至pcc(氯鉻酸吡啶,5.0g,23mmol,2.1當(dāng)量)的無(wú)水二氯甲烷(125ml)懸浮液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。蒸發(fā)掉溶劑，并將殘留物溶于最小量的二氯甲烷中。使得到的二氯甲烷溶液通過(guò)使用己烷/etoac(50/50)的硅膠柱。蒸發(fā)溶劑，得到為黃色油的相應(yīng)醛，該醛直接用于下一步，無(wú)需進(jìn)一步純化。

步驟4：將80％亞氯酸鈉(2.5g,28mmol,2.5當(dāng)量)水(10ml)溶液于0℃緩慢地加至醛(11mmol,來(lái)自步驟3)和磷酸二氫鈉(818mg,6.8mmol,0.6當(dāng)量)的乙腈(20ml)和水(20ml)溶液中。于0℃攪拌混合物1h，然后室溫下1h。加入亞硫酸鈉(1.5g,1當(dāng)量)來(lái)分解過(guò)氧化物，并且用1nhcl溶液將ph調(diào)至2。用etoac萃取反應(yīng)混合物兩次。用鹽水沖洗有機(jī)層，干燥并濃縮。純化殘留物(閃式層析法；ch2cl2/ch3oh,100/0至95/5)，得到為泡沫的相應(yīng)羧酸(3.4g,73％)。

步驟5：將edc(908mg,4.75mmol,2當(dāng)量)添加至羧酸(1g,2mmol；來(lái)自步驟4)、3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽(380mg,2.34mmol)以及催化量dmap在dmf(10ml)中的混合物。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。除掉溶劑并真空干燥殘留物，得到相應(yīng)的3-氨基-1-丙磺酸的衍生物，其用于下一步，無(wú)需進(jìn)一步純化。

步驟6：室溫下三氟乙酸(5ml)加至3-氨基-1-丙磺酸衍生物(2.4mmol,來(lái)自步驟5)的二氯甲烷(5ml)溶液中。攪拌反應(yīng)混合物2h，隨后蒸發(fā)掉溶劑。純化所得的殘留物(制備型hplc；乙腈/水,5/95至70/30，在0.01％tfa存在下)，經(jīng)凍干，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.3g,29％)：¹hnmr(500mhz,d2o)δ1.04(d,j＝7hz,3h),1.07(d,j＝7hz,3h),1.39(s,3h),1.45(s,3h),1.55-1.58(m,2h),2.11(s,3h),2.43(s,3h),2.45-2.58(m,5h),2.98-3.02(m,2h),4.26(d,j＝4hz,1h),6.54(d,j＝1.5hz,1h),6.93(d,j＝1.5hz,1h)。

方法c:

化合物b14:3-{[(3α,5β,7α,12α)-3,7,12-三羥基-24-氧-膽甾烷-24-基]氨基}-1-丙磺酸的制備

向(+)-膽酸(5.0g,12.2mmol)、3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽(1.85g,11.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(72mg,0.6mmol)在dmf(30ml)中的混合物添加鹽酸n-(3-二甲基氨基丙基)-n-乙基碳二亞胺(edc,4.68g,24.4mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑至干前，經(jīng)燒結(jié)玻璃過(guò)濾絮狀混合物。將粘稠殘留物溶于水(30ml)。用dowexmarathonc^tm離子交換樹(shù)脂(強(qiáng)酸性,30g,已預(yù)洗的)處理所得到的溶液。攪拌懸浮液15分鐘，然后過(guò)濾除去樹(shù)脂。減壓下濃縮濾液至干并真空干燥。用乙醚(1000ml)研磨殘留物。過(guò)濾回收固體產(chǎn)物并真空干燥。用閃式層析法純化粗產(chǎn)物(biotage^tmsp1:20-40％etoh，在ch2cl2中)，收集相應(yīng)的餾分并凍干得到標(biāo)題化合物(178mg,3％)；¹hnmr(d2o,500mhz)δppm0.73(s,3h),0.93(s,3h),1.02(m,4h),1.31(m,7h),1.52(d,1h,j＝14.5hz)11.65(m,6h),1.79(m,3h),1.94(m,3h),2.04(m,3h),2.23(m,1h),2.31(m,1h),2.92(m,2h),3.31(m,2h),3.52(m,1h),3.92(s,1h),4.08(s,1h)；¹³cnmr(d2o,125mhz)δppm12.31,16.82,22.33,23.12,24.30,26.48,27.47,27.95,29.37,31.87,32.71,34.06,34.54,35.09,35.33,38.15,38.49,39.50,41.29,41.64,46.27,46.28,48.73,68.33,71.69,73.14,177.44；m/z(es⁺)530；[α]d＝+25.7°(c＝0.005,水)。

表7.根據(jù)本發(fā)明的示例性非氨基酸酰胺前體藥物的合成和鑒定

*(a)hplc；(b)沉淀法；(c)閃式層析法；(d)過(guò)濾；(e)萃??；**方法b，用n-甘氨酰-3-aps代替3-aps；化合物被合成為酸形式，或者為鈉鹽形式。

實(shí)施例1-d:糖類(lèi)衍生前體藥物的化學(xué)合成

相應(yīng)地，提供下面的實(shí)施例以示例性說(shuō)明一些本發(fā)明化合物糖類(lèi)衍生前體藥物如何制備。

化合物s1鈉鹽的合成

將葡萄糖(2g,11.1mmol)和3aps鈉鹽(2.24g,11.1mmol)在meoh(10ml)中的懸浮液回流30分鐘，然后冷卻至室溫。在室溫下攪拌24h之后，過(guò)濾固體并用meoh(2×10ml)沖洗兩次。將得到的固體高真空下干燥過(guò)夜，從而得到為白色固體的化合物s1的鈉鹽(3.1g,9.6mmol,86％)。¹hnmr(d2o)(500mhz)δppm4.55(d,j＝4.4hz,0.33h,α-異頭物),3.87(d,j＝9.3hz,0.66h,α-異頭物),3.74(dd,j＝12.2,1.5hz,0.66h),3.70(dd,j＝12.7,2.4hz,0.33h),3.61(dd,j＝12.2,4.9hz,0.33h),3.56(dd,j＝12.2,5.4hz,0.66h),3.53-3.49(m,1h),3.33(t,j＝9.3hz,0.66h),3.25-3.20(m,1h),3.05(t,j＝8.8hz,0.33h),2.83(m,2.66h),2.68(m,1h),2.57(m,0.33h),1.78(m,2h).m/z(es^-)300.0(m-h)。

化合物s2的合成

根據(jù)tetrahedron1991,28(47),5185-5192.制備甲基6-溴代-6-脫氧-α-d-吡喃葡萄糖苷。

步驟1：將溴化物(1g,3.89mmol)和疊氮鈉(278mg,4.28mmol)在dmf(10ml)中的已攪拌懸浮液于90℃攪拌5天。在冷卻至室溫后，真空下蒸發(fā)溶液，并且在硅膠上用層析法純化殘留物(chcl3/meoh95/5至70/30線性梯度)，得到所需的為白色固體的疊氮化物(776mg,3.54mmol,91％)。

步驟2：將之前制備的疊氮衍生物(776mg,3.54mmol)的meoh(10ml)溶液用n2排氣10分鐘，然后加入10％pd/c(50mg)的chcl3懸浮液。在h2壓力(40psi)下攪拌2h之后，經(jīng)celite^tm(meoh)墊過(guò)濾溶液并真空下蒸發(fā)，得到為黃色油的所需的胺(628mg,3.25mmol,92％粗品)。這一化合物無(wú)需進(jìn)一步純化而用于下一步。

步驟3：將磺內(nèi)酯(285μl,3.25mmol)的ch3cn(5ml)溶液滴加至(30分鐘內(nèi))之前制備的胺(628mg,3.25mmol)在2/1ch3cn/etoh(10ml)混合物的回流溶液中。回流下加熱所得溶液15h，然后冷卻至室溫并真空下蒸發(fā)。在硅膠上用層析法(i-proh/h2o(0.5％nh4oh)98/2至80/20線性梯度)純化殘留物。在蒸發(fā)后，將化合物通過(guò)c-8墊(h2o)并凍干，得到為白色固體的化合物s2(450mg,1.43mmol,兩步合計(jì)44％)。nmr¹h(d2o)(500mhz):2.06(m,2h),2.92(t,j＝7.0hz,2h),3.13(m,3h),3.21(t,j＝9.5hz,1h),3.34(s,3h),3.36(dd,12.5,3hz,1h),3.48(dd,j＝9.5,3.5hz,1h),3.56(t,j＝9.0hz,1h),3.77(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),4.74(d,j＝3.5hz,1h).es(ms)314.1(m-h).[α]d＝+86.3(c1.0,h2o)。

方法a:1,2,3,4-或2,3,4,6-四乙酰葡萄糖衍生物脫保護(hù)的通用方法:

為了獲得堿性ph(8-9,ph試紙)，向已保護(hù)的葡萄糖衍生物已攪拌溶液加入充足的naome溶液(鈉甲氧化物,0.5m溶于meoh中)。室溫下攪拌得到的溶液至反應(yīng)完全(通常，在該反應(yīng)之后是ms)，然后加入兩倍初始體積的ch3cn。然后，過(guò)濾所得的固體并且用ch3cn、丙酮和乙醚沖洗數(shù)次。然后將得到的固體通過(guò)c8柱(0.5％nh4oh，于h2o中)并凍干，從而得到所需的化合物。

化合物s3和s4的合成

步驟1：將3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽(398mg,2.47mmol)和吡喃葡萄糖醛酸酐(398mg,2.47mmol)的dmf(15ml)懸浮液室溫下攪拌3天，然后真空下蒸發(fā)掉溶劑。在硅膠上用層析法(chcl3/meoh100/0至70/30線性的)純化殘留物，從而得到為白色泡沫的化合物s3(719mg,1.49mmol,60％)。¹hnmr(cd3od,500mhz)δppm1.96(m,2h),1.98(s,3h),2.01(s,3h),2.02(s,3h),2.09(s,3h),2.83(m,2h),3.31(m,2h),4.19(d,j＝9.5hz,1h,h5),5.12(t,j＝8hz,1h,h2),5.19(t,j＝10hz,1h,h4),5.38(t,j＝9hz,1h,h3),5.87(d,j＝8.5hz,1h,h1).m/z(es)482.4(m-h)；[α]d＝+6.2(c0.93,meoh)。

步驟2：根據(jù)方法a，處理化合物s3(190mg,0.54mmol)，從而得到為白色固體的化合物s4(150mg,0.48mmol,88％)。¹hnmr(d2o,500mhz)δppm1.92(m,2h),2.90(m,2h),3.27(t,j＝8.5hz,0.5h),3.32(m,2h),3.47-3.50(m,1.5h),3.56(dd,j＝9.5,4.0hz,0.5h),3.69(t,j＝9.0hz,0.5h),3.86(d,j＝7.0hz,0.5h),4.16(d,j＝10.0hz,0.5h),4..6-4.7(0.5h,在水峰下),5.25(d,j＝3.5hz,0.5h)；m/z(es^-)314.4(m-h)。

化合物s5鈉鹽和化合物s6銨鹽的合成

參照j.am.chem.soc.1993,115,2260-2267.，制備2,3,4,6-四-o-乙酰-d-葡萄糖。

步驟1：將對(duì)硝基苯酚氯甲酸酯(638mg,3.16mmol)加至四乙酰葡萄糖(1g,2.87mmol)和et3n(800μl,5.74mmol)的ch2cl2(20ml)的已攪拌溶液中，并室溫下攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。加入1n鹽酸水溶液(10ml)，并分層。用ch2cl2(20ml)萃取水層兩次，隨后將合并的有機(jī)層依次用碳酸鈉飽和溶液(10ml)和氯化鈉飽和溶液洗滌。然后有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并真空下蒸發(fā)掉溶劑。在硅膠上用層析法純化殘留物(hex/etoac90/10至5050,線性梯度)，從而得到為無(wú)色固體的所需的碳酸酯(1.108g,2.16mmol,75％)。

步驟2：將吡啶(524ml,6.48mmol)加入之前制備的碳酸酯(1.108g,2.16mmol)以及3aps鈉鹽(522mg,2.16mmol)懸浮物中。室溫下攪拌3天后，真空下蒸發(fā)掉溶劑，在硅膠上用層析法(chcl3/meoh100/0至80/20,線性梯度)純化殘留物，從而得到為白色固體的化合物s5-鈉鹽(1.066g,2.07mmol,96％)。¹hnmr(d2o,500mhz)δppm1.97(s,3h),2.00(s,3h),2.01(s,3h),2.1(m,2h,紙平面后方(hide)),2.05(s,3h),2.83(m,2h),3.25(m,2h),3.98(brd,j＝8.0hz,0.4h,h5b),4.09(t,j＝10.5hz,1h,h6),4.17(brd,j＝10.2hz,0.6h,h5a),4.26-4.30(m,1h,h6),4.99-5.12(m,2h,h2a,h2b,h4b,h4a),5.32(t,j＝9.5hz,0.40h,h3b),5.50(t,j＝9.9,0.6h,h3a),5.69(d,j＝8.4hz,0.3h,h1b),6.17(d,j＝3.5hz,0.6h,h1a).m/z(ms)512.5(m-h)。

步驟3：根據(jù)方法a，處理化合物s5鈉鹽(500mg,0.97mmol)，得到為白色固體的化合物s6-銨鹽(220mg,0.64mmol,66％)。¹hnmr(d2o(500mhz)δppm1.80(m,2h),2.80(m,2h),3.15(m,2h),3.30-3.37(m,1.5h),3.41-3.43(m,1h),3.68-3.53(m,3h),3.75(d,j＝12.2hz,0.5h),5.26(d,j＝8.2hz,0.5h,h1b),5.82(d,j＝3.05h2,0.5h,h1a).m/z(es)344.4(m-h)。

化合物s7的鈉鹽的合成

參照org.lett.2000,2(8),1093-1096.，制備2-(對(duì)硝基苯基氨基甲酸酯)-乙基-2,3,4,6-四-o-乙酰-β-d-吡喃葡萄糖苷。

步驟1：將3aps-鈉鹽(223mg,1.38mmol)加至對(duì)硝基苯基氨基甲酸酯(643mg,1.16mmol)的dmf(7ml)的正在攪拌的溶液中。室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，真空下蒸發(fā)掉溶劑，在硅膠上用層析法(chcl3/meoh100/0至70/30,線性梯度)純化殘留物，從而得到為白色固體的所需的磺酸鹽(596mg,1.07mmol,92％)。

步驟2：根據(jù)方法a處理之前制備的2,3,4,6-四-o-乙酰-d-葡萄糖(596mg,1.07mmol)，從而得到為白色固體的化合物s7-鈉鹽(260mg,0.67mmol,63％)。¹hnmr(d2o,500mhz)δppm1.91(m,2h,h11),2.93(t,j＝7.5hz,2h,h12),2.24(t,j＝6.0hz,h10),3.28(t,j＝9.0hz,1h,h2),3.34(m,2h,h8),3.38(t,j＝9.5hz,1h,h4),3.45(m1,1h,h6a),3.49(dd,j＝9,9hz,1h,h3),3.7-3.77(m,2h,h6a,h7a),3.91(紙平面前方(apparent)d,j＝11.5hz,h5,h7b),4.46(d,j＝8.0hz,h1).m/z(es)386.9(m-h)。

化合物s8和s9的鈉鹽的合成

參照j.med.chem.1995,38,161-169制備n-(9-芴基甲氧羰基)-3-o-(2,3,4,6-四-o–乙?；?β-d-吡喃葡萄糖基)-l-絲氨酸五氟苯酯。

步驟1：將3aps-鈉鹽(258mg,1.60mmol)加至五氟苯酯(1200mg,1.45mmol)的dmf(15ml)的正在攪拌的溶液中。室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，真空下蒸發(fā)掉溶劑，在硅膠上用層析法(chcl3/meoh100/0至80/20,線性梯度)純化殘留物，從而得到為白色固體的所需的磺酸鹽(1070mg,1.37mmol,94％)。

步驟2：將哌啶(2.7ml,27mmol)加至之前制備的fmoc絲氨酸衍生物(1070mg,1.37mmol)的dmf(15ml)已攪拌溶液中。攪拌1小時(shí)后，減壓下蒸發(fā)掉溶劑。在硅膠上用層析法(chcl3/meoh100/0至80/20,線性梯度)純化殘留物，從而得到為白色固體的所需的胺化合物s8-鈉鹽(350mg,0.63mmol,46％)，。

步驟3：根據(jù)方法a處理之前制備的2,3,4,6-四-o-乙酰-d-葡萄糖(350mg,0.63mmol)，從而得到為白色固體的化合物s9-鈉鹽(210mg,0.54mmol,86％)。¹hnmr(d2o,500mhz)1.95(m,2h,h11),2.94(t,j＝8.0hz,2h,h12),3.35(dd,j＝7.5,9.0hz,1h,h2),3.36-3.41(m,3h,h4,h10),3.42-3.50(m,2h,h3,h5),3.73(dd,j＝6.0,1h,12.0hz,h6a),3.92(brd,j＝12.0hz,1h,h6b),3.96(dd,j＝4.5,1h,11.5hz,h8),4.05(t,j＝4.5hz,1h,h7a),4.22(dd,j＝4.5,11.5hz,1h,h7),4.47(d,j＝7.5hz,1h,h1).m/z(es)387.25(m-h)。

化合物s14和s15的鈉鹽的合成

參照org.lett.2006,8,2393-2396和j.amchem.soc.2000,122,12151-12157制備1,2,3,4-四-o-乙?；?α-d-吡喃葡萄糖苷。

步驟1：將對(duì)硝基苯酚氯甲酸酯(3g,14.8mmol)加至1,2,3,4-四-o-乙?；?α-d-吡喃葡萄糖苷(4.7g,13.4mmol)和三乙胺(3.7ml,26.8mmol)的二氯甲烷(100ml)已攪拌溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入1n鹽酸水溶液(30ml)，然后分層。用二氯甲烷(100ml)萃取水層兩次，將合并的有機(jī)層依次用碳酸鈉飽和溶液(50ml)，然后用氯化鈉飽和溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空下蒸發(fā)掉溶劑。在硅膠上用層析法(己烷/乙酸乙酯90/10至50/50,線性梯度)純化殘留物，從而得到為無(wú)色固體的相應(yīng)碳酸酯(4.7g,68％)。

步驟2：將3aps鈉鹽(2.22g,13.8mmol)加至之前制備的碳酸酯(4.7g,9.16mmol)的n,n-二甲基酰胺(50ml)溶液中。室溫下攪拌3天之后，真空下蒸發(fā)掉溶劑，在硅膠上用層析法(二氯甲烷/甲醇100/0至70/30,線性梯度)純化殘留物，從而得到為白色固體的化合物s15-鈉鹽(1.95g,41％)及為白色固體的其1-脫乙?；苌?1.21g,36％)：¹hnmr(d2o,500mhz)δppm1.91-2.02(m,11h),2.07(s,2h),2.17(s,1h),2.86(m,2h,h1),3.24(t,j＝8.0hz,2h,h3),3.99(m,0.7h,h6β),4.10-4.20(m,2.3h,h5和h6α),5.02(m,1h,h9),5.08(t,j＝10.0hz,0.7h,h7β),5.13(t,j＝9.5hz,0.3h,h7α),5.34(t,j＝9.5hz,0.7h,h8β),5.44(t,j＝9.5hz,0.3h,h8α),5.81(d,j＝8.0hz,0.7h,h10β),6.28(d,j＝3.5hz,0.3h,h10α)；m/z(es)512.0(m-h)。

步驟3：根據(jù)方法a，處理化合物s15-鈉鹽(1.37g,2.67mmol))，從而得到為白色固體的化合物s14-鈉鹽(520mg,1.51mmol,56％):¹hnmr(d2o,500mhz)δppm1.80(m,2h,h2)；2.81(m,2h,h1),3.12(m,2.55h,h3和h9β)；3.31(m,1h,h7α和h7β)；3.36(m,0.55h,h8β)；3.41(dd,j＝10.0,4.0hz,0.45h,h9α)；3.48(m,0.55h,h6β)；3.56(t,j＝9.0hz,0.45h,h8α)；3.84(brd,j＝10.0hz,0.45h,h6α),4.10(m,1h,h5a),4.23(紙平面前方t,j＝12.5hz,1h,h5b),4.51(d,j＝8.0hz,0.55h,h10β)；5.08(d,j＝4.0hz,0.45h,h10α)；m/z(es)344.0(m-h)。

化合物s16和s17的鈉鹽的合成

參照j.am.chem.soc.1940,62,917-920制備2,3,4,6-四-o-乙酰-d-葡萄糖-1-丙醇。

步驟1：將對(duì)硝基苯酚氯甲酸酯(2.3g,11.4mmol)加至3-羥基-1-丙基2,3,4,6-四-o-乙酰-β-d-吡喃葡萄糖苷(3.1g,7.64mmol)和三乙胺(2.12ml,11.44mmol)的二氯甲烷(60ml)已攪拌溶液中，并室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入鹽酸水溶液(1n,15ml)并分層。用二氯甲烷(40ml)萃取水層2次，然后將合并的有機(jī)層依次用碳酸鈉飽和溶液(15ml)，接著用氯化鈉飽和溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空下蒸發(fā)掉溶劑。在硅膠上用層析法(己烷/乙酸乙酯90/10至50/50,線性梯度)純化殘留物，從而得到為無(wú)色固體的相應(yīng)碳酸酯(3.1g,71％).

步驟2：將3-aps鈉鹽(655mg,4.07mmol)加至之前制備的碳酸酯(1.55g,2.71mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。室溫下攪拌3天后，真空下蒸發(fā)掉溶劑，在硅膠上用層析法(二氯甲烷/甲醇95/5至70/30,線性梯度)純化殘留物，從而得到為白色固體的化合物s17及對(duì)硝基苯酚混合物(1.33g)，該混合物無(wú)需進(jìn)一步純化，用于下一步。

步驟3：根據(jù)方法a，處理粗品化合物s17(1.33g)，從而得到為白色固體的化合物s16-鈉鹽(850mg,兩步合計(jì)49％):¹hnmr(d2o,500mhz)δppm1.84-1.91(m,4h,h6+h2),2.88(m,2h,h1),3.18(m,2h,h3),3.21(t,j＝8.5hz,1h,h9),3.33(t,j＝9.3hz,1h,h11),3.39(m,1h,h12),3.44(t,j＝9.3hz,1h,h10),3.67(dd,j＝12.3,5.8hz,1h,h13a),3.71(m,1h,h7a),3.85(dd,j＝12.3,2.0hz,1h,h13b),3.94(m,1h,h7b),4.10(m,2h,h5),4.39(d,j＝8.0hz,1h,h8)；m/z(es)402.1(m-h).

實(shí)施例1-e:亞胺衍生前體藥物的化學(xué)合成

相應(yīng)地，提出下面的實(shí)施例以示例性說(shuō)明一些根據(jù)本發(fā)明的化合物亞胺衍生前體藥物如何制備。

化合物m7鈉鹽的合成

將3-氨基-1-丙磺酸鈉(0.64g,4.0mmol)加至4'-氯-5-氟-2-羥基-二苯甲酮(0.50g,2.0mmol)的甲醇(50ml)溶液中?；亓飨聰嚢璺磻?yīng)混合物4h，然后減壓下濃縮。用閃式層析法(硅膠,氯仿:甲醇90:10然后80:20)純化殘留物，從而得到標(biāo)題化合物(0.51g,64％):¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ1.89(m,2h),2.5(t,j＝7.0hz,2h),3.36(t,j＝7.0hz,2h),6.95(m,1h),6.95(m,1h),7.22(m,1h),7.38(d,j＝8.0hz,2h),7.66(d,j＝8.0hz,2h),15.27(s,1h).es-ms(370m-1)。

化合物m7-磺酰胺的合成

步驟1：向疊氮鈉(3.5g,50mmol)的已攪拌水(25ml)溶液中加入1,3-丙磺酸內(nèi)酯(6.1g,50mmol)的丙酮(25ml)溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，然后濃縮至干。將得到的固體懸浮于乙醚(100ml)中并回流下攪拌1h。將懸浮液冷卻至室溫并過(guò)濾收集固體，用丙酮和乙醚沖洗，和真空下干燥，從而得到3-疊氮-1-丙磺酸(7.6g,80％)。

步驟2：將pcl5(2.61g,12.53mmol)加入3-疊氮-1-丙磺酸(2.07g,12.53mmol)的甲苯懸浮液中。回流下攪拌反應(yīng)混合物3h。冷卻至室溫后，蒸發(fā)溶劑，得到的產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化用于下一步。

步驟3：將氫氧化銨(28％)(10ml)加入3-疊氮-1-丙磺酰氯(～2.29g,12.53mmol；獲得自步驟2)的乙醇(10ml)溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物3h，然后濃縮。使殘留物通過(guò)短硅膠柱，使用己烷：乙酸乙酯為洗脫劑，來(lái)分離3-疊氮-1-丙磺酰胺(1.5g,86％)。

步驟4：將3-疊氮-1-丙磺酰胺(1.5g,10.86mmol；獲得自步驟3)溶于水/乙醇(10ml/10ml)中，然后加入10％pd/c(0.2g)。在一個(gè)大氣壓的h2下攪拌得到的懸浮液5h。經(jīng)過(guò)濾除去不溶物；并濃縮濾液。將殘留物懸浮于氫中。過(guò)濾懸浮液并用乙醇和乙醚沖洗得到的固體，高真空下干燥，得到3-氨基-1-丙磺酰胺(1.2g,80％)。

步驟5：將3-氨基-1-丙磺酰胺(0.55g,4mmol；自步驟4)加入4'-氯-5-氟-2-羥基-二苯甲酮(1g,4mmol)的乙醇(50ml)溶液中?；亓飨聰嚢璺磻?yīng)混合物5小時(shí)，然后減壓下濃縮。用柱層析法(硅膠,二氯甲烷:甲醇90:10然后80:20)純化殘留物。將相應(yīng)的固體(除去溶劑之后)在乙醚中重結(jié)晶從而得到3-{[(1e)-(4-氯苯基)(5-氟-2-羥苯基)亞甲基]氨基}丙烷-1-磺酰胺(0.75g,51％)。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ2.21(m,2h),3.24(t,j＝7.0hz,2h),3.47(t,j＝7.0h,2h),4.63(bs,2h)16.93(m,1h),6.95(m,1h),7.04(m,1h),7.13(d,j＝8.2hz,2h)17.54(d,j＝8.2hz,2h),14.71(s,1h).es-ms(369m-1)。

實(shí)施例2:體外穩(wěn)定性和代謝

在水中、在酸性水溶液(ph:5)、在pbs中、在人和小鼠微粒體中以及在人和小鼠全血中檢測(cè)本發(fā)明示例性前體藥物的體外穩(wěn)定性。

a.在水ph:1.5以及pbs中的穩(wěn)定性

使用esi-ms(電噴霧離子化質(zhì)譜儀)作為檢測(cè)儀，在、酸性水溶液(ph1.5,hcl)以及pbs(磷酸鹽緩沖生理鹽水)溶液中測(cè)定示例性化合物的穩(wěn)定性。通常，制備含有1μg/mlis(內(nèi)標(biāo))的2μg/ml前體藥物溶液，并孵育60分鐘。對(duì)于水中穩(wěn)定性，孵育是在室溫下進(jìn)行，而對(duì)于在酸性溶液和緩沖液中的穩(wěn)定性。孵育溫度為37℃。使用ms，在時(shí)間點(diǎn)0和60分鐘對(duì)樣品分析前體藥物含量。使用六次重復(fù)操作的平均值，檢測(cè)60分鐘后每個(gè)測(cè)試化合物峰面積比率的％變化。測(cè)試化合物包括化合物a1至a19、化合物b5和b6以及化合物c1至c26。除已發(fā)現(xiàn)c26在ph1.5和在pbs中不穩(wěn)定外，判定所有其他的化合物在所有檢測(cè)條件下穩(wěn)定，60分鐘后的濃度變化小于約15％-20％。

b.在小鼠和人微粒體中的代謝

37℃下，在混合小鼠或人肝微粒體中，一式兩份測(cè)定化合物a1、a2、a3、c17、c18和c19的微粒體穩(wěn)定性直至60分鐘。簡(jiǎn)言之，將微粒體稀釋?zhuān)栽诤?mmmgcl2和1mmedta的pbs緩沖液(ph7.4)中達(dá)到1.0mg/ml濃度。在通過(guò)添加輔助因子(在pbs緩沖液中1mmnadph和2mmudpga)啟動(dòng)酶促反應(yīng)前，將化合物(10μm)和微粒體預(yù)孵育5分鐘時(shí)段。1小時(shí)孵育期后，通過(guò)添加冰冷乙腈停止反應(yīng)。至于時(shí)間0的樣品，在添加輔助因子前，用乙腈停止反應(yīng)。使應(yīng)用帶有ms檢測(cè)的hplc，實(shí)現(xiàn)已提取的樣品的分析。根據(jù)化合物的極性，使用不同類(lèi)型的hplc柱和流動(dòng)相。用在60分鐘時(shí)所保留的化合物的％(60分鐘化合物的峰響應(yīng)/0分鐘峰響應(yīng)×100)來(lái)確定化合物的穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)四種測(cè)試化合物(三個(gè)氨基酸前體藥物a1、a2、a3以及氨基甲酸酯前體藥物c19)是穩(wěn)定的，在小鼠或人微粒體存在下60分鐘后超過(guò)90％的化合物保留(數(shù)據(jù)未列出)。發(fā)現(xiàn)化合物c17較不穩(wěn)定，在小鼠或人微粒體存在下60分鐘后20至35％之間的前體藥物保留，而氨基甲酸酯c18表現(xiàn)為中等穩(wěn)定性，在相同條件下75至80％的前體藥物保留。

c.小鼠和人全血的穩(wěn)定性

在小鼠全血和人全血中37℃孵育供試化合物共240分鐘。在時(shí)間點(diǎn)0加入化合物，并且在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)(通常0、60和240分鐘)抽取樣品小樣。使用蛋白質(zhì)沉淀法，對(duì)樣品進(jìn)行提取。使用帶有ms檢測(cè)的hplc，實(shí)現(xiàn)已提取樣品的分析。根據(jù)化合物的極性，使用幾種類(lèi)型的hplc柱和流動(dòng)相。以240分鐘化合物保留的％(240分鐘化合物的峰響應(yīng)/0分鐘峰響應(yīng)×100)來(lái)確定化合物的穩(wěn)定性。結(jié)果概述于表8。

表8.在小鼠和人全血中的穩(wěn)定性

+：＜30％，++：30-75％，+++：＞75％；nd：未確定的

這些數(shù)據(jù)示例性說(shuō)明了這些化合物作為前體藥物的用途，由于這些化合物在血液中被轉(zhuǎn)化為3aps。

實(shí)施例3:小鼠中的藥物動(dòng)力學(xué)

a.示例性化合物的生物利用率

在小鼠中對(duì)選定的示例化合物進(jìn)行生物利用率檢驗(yàn)。在施用等摩爾選定化合物后，進(jìn)行3aps生物利用率的評(píng)估。在藥物施用后的特定時(shí)間點(diǎn)，從3只動(dòng)物每一只的下腔靜脈采集一個(gè)血樣(大約1ml)。在采血前(大約45秒)，用異氟烷對(duì)動(dòng)物實(shí)施麻醉。在靜脈內(nèi)施用后5、30、60、120、180、240和360分鐘以及在口服施用后15、30、60、120、180、240和360分鐘采集樣品。一只動(dòng)物用于獲得基線樣品(用藥前樣品)。將血樣采集到sarstedt^tm微管(edtake/1.3ml)中，保存在冰上直至4℃、最低速度3000rpm(1620g)離心10分鐘。將血漿樣品轉(zhuǎn)移至eppendorf^tm管內(nèi)，立即放置在干冰上并于-80℃儲(chǔ)藏。血漿樣品-20℃冷凍儲(chǔ)藏以待分析。

使用蛋白沉淀法，提取小鼠血漿中化合物。使用lc-ms檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)3aps在小鼠血漿基質(zhì)中的定量。使用校正曲線，計(jì)算樣品濃度。生物利用率的結(jié)果概述于表9中。

表9.選定化合物在小鼠中的生物利用率

*從施用測(cè)試化合物后6小時(shí)的3aps濃度計(jì)算得到的。所計(jì)算的f值表示基于3aps的觀察，測(cè)試化合物口服auc與3aps的靜脈內(nèi)注射auc的比率(以百分比)。

如表9中所示，所有已測(cè)試的化合物都能夠遞送可檢測(cè)量的3aps?；衔颽2、a4、a7和a18有助于提高3aps的生物利用度，表明它們比3aps更容易被吸收或者能夠防止3aps的首過(guò)代謝。盡管未顯示，但是化合物a3、c13、c14、c16、c17、c21、c22和c25的已檢測(cè)的tmax比3aps(0.25h)的長(zhǎng)4至16倍，表明使用這些化合物時(shí)，3aps的pk概況方面的顯著改善。

b.口服化合物a2和3-aps的pk大腦和血漿水平

在小鼠中檢測(cè)化合物a2和3-氨基丙磺酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在施用等摩爾的每種化合物后，評(píng)價(jià)3aps的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(cmax,tmax,t1/2,auc)。在時(shí)間點(diǎn)5、15、30分鐘、1、2、4、6、12和24小時(shí)，從3只動(dòng)物的每一個(gè)采集血樣(大約1ml)和大腦樣品。從血漿樣品和大腦均漿分析的結(jié)果概述于表10中?；衔颽2和3-aps的相對(duì)生物利用率(f％)分別是51％和達(dá)32％。當(dāng)以口服施用化合物a2對(duì)比3-aps時(shí)，觀察到3-aps血漿濃度(cmax)提高2倍。在口服施用0.18mmol/kg化合物a2后，觀測(cè)3-aps的大腦濃度，然而在口服施用相同摩爾當(dāng)量3-aps后，該濃度沒(méi)能定量。

表10.在口服施用25mg/kg(0.18mmol/kg)和250mg/kg(1.80mmol/kg)當(dāng)量3aps之后，關(guān)于3-aps分析的pk數(shù)據(jù)

bllq：低于定量的下限

n/a：不適用

實(shí)施例4:3aps的藥物動(dòng)力學(xué)分析及相關(guān)代謝

實(shí)施例4a.¹⁴c-3aps在小鼠、大鼠以及犬中的代謝概況

在小鼠、大鼠和犬中進(jìn)行三個(gè)單次劑量研究，以確定¹⁴c-3aps在血漿、尿和糞便中的代謝概況。在第一研究中，二十七只雄性cd-1小鼠經(jīng)口管飼法接受單次劑量100mg/kg(20μci/動(dòng)物)的¹⁴c-3aps。在施用藥物，采集血樣12小時(shí)(3只動(dòng)物/時(shí)間點(diǎn))，并采集尿和糞便(3只動(dòng)物/時(shí)間點(diǎn))樣品96小時(shí)。在第二研究中，八只雄性大鼠經(jīng)口管飼法接受單次劑量100mg/kg(50μci/動(dòng)物)的¹⁴c-3aps，而在第三研究中，三只雄性比格犬經(jīng)口管飼法接受單次劑量100mg/kg(30μci/動(dòng)物)的¹⁴c-3aps。對(duì)于大鼠和犬的研究，在施用藥物后采集血樣24小時(shí)，并采集尿和糞便樣品72小時(shí)。使用適當(dāng)?shù)臉悠分苽浞椒ê烷W爍計(jì)數(shù)法，分析所有樣品的總放射性。還使用有效的hplc和ms/ms方法，分析血漿和尿樣品的3aps和3aps代謝物(2-羧基乙磺酸，3-羥基-1-丙磺酸和3-乙酰氨基-1-丙磺酸)的濃度。

在對(duì)小鼠和大鼠口服施用100mg/kg¹⁴c-3aps后，用藥后大約30分鐘達(dá)到總放射性和3aps的平均最大血漿濃度(表11)。此后，總放射性和3aps的血漿濃度以多相方式下降，小鼠和大鼠的表觀終點(diǎn)半衰期分別為大約2和6小時(shí)。用藥后120至240小時(shí)得到2-羧基乙磺酸的平均最大血漿濃度。此后，血漿濃度以多相方式下降，小鼠和大鼠的表觀終點(diǎn)半衰期分別為大約2h和6h。

在對(duì)犬口服施用100mg/kg¹⁴c-3aps后，用藥后大約30分鐘達(dá)到總放射性和3aps的平均最大血漿濃度，而用藥后720分鐘得到2-羧基乙磺酸的最大血漿濃度(表11)。此后，總放射性和3aps的血漿濃度以多相方式下降?？偡派湫院?aps的平均表觀終點(diǎn)半衰期分別為大約35h和5h。

就所有的種類(lèi)而言，總放射性的大部分是與3aps以及2-羧基乙磺酸相關(guān)聯(lián)的(表12)。基于auc0-∞值，在小鼠和大鼠中，3aps占總放射性的大約60％，而2-羧酸乙磺酸占30％。在犬中，3aps占總放射性的大約54％，而2-羧基乙磺酸占大約67％。3aps和2-羧基乙磺酸auc0-∞構(gòu)成了總放射性的大約90％(小鼠和大鼠)和大約121％(犬)，表明2-羧基乙磺酸是3aps在小鼠、大鼠和犬中的主要代謝物。

就所有的種類(lèi)而言，總放射性被定量回收在尿和糞便中，在72h(大鼠和犬)或96h(小鼠)內(nèi)回收施用劑量的大約75至90％。總放射性排泄的主要途徑是經(jīng)由尿。

平均起來(lái)，60％劑量被排泄在尿中，基于所有種類(lèi)的總放射性。小鼠和犬中，基于被排泄在尿中的放射性總量，大約30％以3aps被排泄，而2-羧基乙磺酸占了另外63％至77％。大鼠中，3aps和2-羧基乙磺酸分別占總放射性的59％和62％。平均起來(lái)，兩種代謝物3-羥基-1-丙磺酸和3-乙酰氨基-1-丙磺酸占所有種類(lèi)總放射性的不足3％(表11)。3aps和2-羧基乙磺酸的尿累積量占總放射性測(cè)定值的約90至110％，再次表明了2-羧基乙磺酸是3aps在小鼠、大鼠和犬中的主要代謝物。

表11.在小鼠、大鼠和犬中單次口服施用100mg/kg¹⁴c-3aps后，總放射性、3aps和2-羧基乙磺酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

¹使用平均血漿濃度-時(shí)間曲線所得到的pk參數(shù)

nc:未計(jì)算

表12在小鼠、大鼠和犬中單次口服施用100mg/kg¹⁴c-3aps后，血漿和尿中3aps、2-羧基乙磺酸、3-乙酰氨基-1-丙磺酸以及3-羥基-1-丙磺酸的百分比。

*計(jì)算為[auc0auc0-∞3aps或代謝物/auc總放射性](或者如果auc0-∞無(wú)法可靠估計(jì)，則使用auc0-t)

計(jì)算為[3aps或代謝物的排泄量/auc總放射性]

實(shí)施例4b:¹⁴c-3aps在人中的吸收、排泄和血漿動(dòng)力學(xué)

在鑒定3aps代謝物之后，分析來(lái)自這一人類(lèi)ame研究的血漿和尿樣品的3aps和3aps代謝物(2-羧基乙磺酸，3-羥基-1-丙磺酸和3-乙酰氨基-1-丙磺酸)濃度，使用有效的hplc和ms/ms方法以確定¹⁴c-3aps在人中的代謝概況。

在對(duì)健康受治療者口服施用¹⁴c-3aps之后，在用藥后大約1至1.25小時(shí)達(dá)到總放射性和3aps的最大血漿濃度，而在6.5小時(shí)得到2-羧基乙磺酸的最大血漿濃度。在血漿中，總放射性的大部分與3aps和2-羧基乙磺酸相關(guān)?；赼uc0-t值，3aps占總放射性的大約48％，而2-羧酸乙磺酸占49％。3aps和2-羧基乙磺酸auc0-t構(gòu)成了總放射性的大約97％，表明2-羧基乙磺酸是3aps在人血漿中的主要代謝物。

基于被排泄在尿中的放射性總量，大約15％以3aps被排泄，而2-羧基乙磺酸占了另外的79％。3aps和2-羧基乙磺酸的尿累積量占了總放射性測(cè)定值的大約94％，再次表明了2-羧基乙磺酸是3aps在小鼠、大鼠和犬中的主要代謝物。

實(shí)施例4c:在對(duì)大鼠單次口服和靜脈內(nèi)施用¹⁴c-3aps后，3aps和2-羧基乙磺酸的對(duì)比性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

本研究的目的是考察在對(duì)大鼠單次靜脈內(nèi)推注和口服施用之后¹⁴c-3aps的吸收、代謝以及排泄概況。三十六只雄性sprague-dawley大鼠經(jīng)靜脈推注(水或等滲生理鹽水溶液)接受單次100mg/kg(～50μci/動(dòng)物)劑量¹⁴c-3aps，并且另外36只雄性大鼠經(jīng)口管飼法(在水中)接受相同的劑量水平。在劑量施用后，采集血液、尿、糞便、大腦和csf樣品，直至72h。使用lc和ms/ms檢測(cè)方法，測(cè)量3aps和2-羧基乙磺酸(3aps主要代謝物)的血漿、尿、大腦和csf濃度。使用適當(dāng)?shù)臉悠分苽浞椒ê烷W爍計(jì)數(shù)法，分析血漿、尿、糞便、大腦和csf的總放射性。

基于auc0.∞值，在iv施用后，3aps占總放射性的89％而2-羧基乙磺酸僅占大約9％。另一方面，在口服施用后，3aps占總放射性的約68％而2-羧基乙磺酸占約26％。使用這些數(shù)據(jù)，有可能計(jì)算代謝物與母體暴露比率，在iv施用后為約0.1，在口服施用后比率為0.38。與iv相比，口服施用后這種較高的代謝物與母體暴露比率與腸的首過(guò)代謝相一致。

表13在大鼠中單次iv和口服施用14c-3aps后，3aps和2-羧基乙磺酸全身暴露與總放射性的對(duì)比

iv

^#auc0-∞表示為nmol當(dāng)量h/ml的總放射性

*計(jì)算為[(auc0-∞2-羧基乙磺酸/auc總放射性)*100]

**計(jì)算為[(auc0-∞3aps+auc0-∞2-羧基乙磺酸)/auc總放射性]*100

po

^#auc0-∞表示為nmol當(dāng)量h/ml的總放射性

*計(jì)算為[(auc0-∞2-羧基乙磺酸/auc總放射性)*100]

**計(jì)算為[(auc0-∞3aps+auc0-∞2-羧基乙磺酸)/auc總放射性]*100

實(shí)施例4d:在大鼠中單次口服、靜脈內(nèi)和門(mén)脈施用3aps后，3aps和2-羧基乙磺酸的對(duì)比性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

本研究的目的是對(duì)比3aps在對(duì)雄性sprague-dawley大鼠單次劑量口服、靜脈內(nèi)或進(jìn)入門(mén)靜脈施用后的藥物動(dòng)力學(xué)特征。選擇口服、靜脈內(nèi)和門(mén)脈施用途徑來(lái)測(cè)定大鼠中腸和肝的首過(guò)作用。三個(gè)4只sprague-dawley大鼠的組被指定以不同的施用途徑接受單次劑量250mg/kg3aps。一組接受靜脈內(nèi)推注施用的3aps(以水溶液或等滲生理鹽水溶液的形式)，一組通過(guò)口管飼法(水中)并且最后一組通過(guò)導(dǎo)管進(jìn)入門(mén)靜脈(以水溶液或等滲生理鹽水溶液的形式)。在劑量施用后采集血樣，共24小時(shí)。使用lc和ms/ms方法，測(cè)定3aps和2-羧基乙磺酸(3aps的主要代謝物)的血漿濃度。

在口服施用后，3aps通常在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度(cmax)，并且計(jì)算3aps基于auc∞的生物利用率，約為38％。

獲得的結(jié)果證明了存在3aps的重要代謝。更具體地，基于在肝門(mén)脈和靜脈內(nèi)施用后全身暴露之間的對(duì)比，預(yù)計(jì)與肝首過(guò)相關(guān)的3aps代謝為24％。根據(jù)在口服和肝門(mén)脈施用后全身暴露之間的對(duì)比，預(yù)計(jì)與腸首過(guò)相關(guān)的3aps代謝為43％。本研究還表明，口服施用3aps比靜脈內(nèi)施用多產(chǎn)生了50％代謝物，這與腸首過(guò)代謝是一致的。

實(shí)施例5:3aps在原代大鼠神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)和器官型海馬切片培養(yǎng)中的體外代謝

在不同類(lèi)型細(xì)胞模型中還進(jìn)行了3aps體外代謝的研究。有些情況下，將3aps的代謝與γ-氨基丁酸(gaba)的代謝相比較。

得到的結(jié)果表明，3aps(400μm)在原代大鼠神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)基中的培育產(chǎn)生2-羧基乙磺酸作為代謝物。3aps向2-羧基乙磺酸轉(zhuǎn)化是時(shí)間依賴(lài)性和細(xì)胞濃度依賴(lài)性的。3aps(400μm初始濃度)在細(xì)胞培養(yǎng)基(含有800,000個(gè)細(xì)胞)中培育6天，產(chǎn)生48μm的2-羧基乙磺酸。在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，始于gaba(400μm初始濃度)，檢測(cè)到5.4μm的琥珀酸。

在原代神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)基中3aps向2-羧基乙磺酸的轉(zhuǎn)化被氨己烯酸(后者是一種經(jīng)典gaba轉(zhuǎn)氨酶抑制劑)所顯著抑制。尼亞拉胺(nialamide)，一種單胺氧化酶抑制劑，也減少2-羧基乙磺酸(來(lái)自3aps)的生成，但是程度較小。相比之下，加巴噴丁(已知可增加大腦中g(shù)aba濃度)對(duì)3aps向2-羧基乙磺酸的轉(zhuǎn)化沒(méi)有明顯的作用。

在利用器官型海馬切片培養(yǎng)的另一種體外模型中，3aps向2-羧基乙磺酸的轉(zhuǎn)化是時(shí)間依賴(lài)性的。在培養(yǎng)基中孵育3天后，超過(guò)60％的3aps被轉(zhuǎn)化為2-羧基乙磺酸。3aps在人肝細(xì)胞(hepg2)培養(yǎng)基中培育之后，同樣檢測(cè)到2-羧基乙磺酸。

應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所述實(shí)施例和實(shí)施方案僅為示例性說(shuō)明目的，并且根據(jù)所述實(shí)施例和實(shí)施方案的各種改進(jìn)或改變是本領(lǐng)域的技術(shù)人員能想到的且包括在本申請(qǐng)的精神和范圍以及附后權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。