本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及γ晶型利福昔明的制備方法和用途。

背景技術(shù)：

利福昔明是利福霉素SV的半合成衍生物，是一種廣譜腸道抗生素，對多數(shù)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌，包括需氧菌和厭氧菌的感染具有殺菌作用，其化學(xué)名為[2S-(2R*，16Z，18E，20R*，21R*，22S*，23S*，24S*，25R*，26S*，27R*，28E)]-25-乙酰氧基-5，6，21，23-四羥基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(環(huán)氧十五碳[1，11，13]三烯亞胺)苯并呋喃[4，5-e]吡啶并[1，2-a]苯并咪唑-1，15(2H)-二酮，其結(jié)構(gòu)如式1所示：

目前，已發(fā)現(xiàn)的利福昔明晶型種類達(dá)到十多種，包括：α、β、γ、η、ξ等等，但用于藥物治療的晶型主要還是α、β、γ這幾種晶型，其中又以γ晶型最為常見。美國專利US70456202B2公開了一種γ晶型利福昔明的制備方法：采用乙醇/水混合溶劑對利福昔明粗品進(jìn)行結(jié)晶，結(jié)晶體在室溫溫度下減壓干燥到恒重即得到γ晶型利福昔明，結(jié)晶收率為84.7％。美國專利US9403844B2公開了另一種γ晶型利福昔明的制備方法：采用醋酸/水混合溶劑對利福昔明粗品進(jìn)行結(jié)晶，結(jié)晶體在100-110℃溫度下干燥得到γ晶型利福昔明，結(jié)晶收率為62～65％。以上這些獲得γ晶型利福昔明都存在一些弊端：如結(jié)晶溶劑含有大量水分，使得溶劑回收，特別是溶劑脫水變得困難；并且以上結(jié)晶方法的收率均不高，使得產(chǎn)品成本過高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是結(jié)晶溶劑含有大量水分，使得溶劑回收脫水困難，并且收率不高，使得產(chǎn)品成本過高。

發(fā)明解決上述技術(shù)問題的方案是提供一種γ晶型利福昔明的制備方法，包括以下步驟：

a、將利福昔明溶解于低級醚類溶劑中，得到混合溶液；

b、將上述混合溶液干燥，隨后過濾；

c、將過濾后的混合溶液冷卻到-50℃～-80℃，并保持相同溫度減壓干燥至溶劑揮發(fā)完全，得到γ晶型利福昔明。

其中，上述γ晶型利福昔明的制備方法中，步驟a所述的低級醚類溶劑為乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一種。

其中，上述制備方法中，步驟a所述利福昔明與低級醚類溶劑的質(zhì)量體積比為1︰4～10。

其中，上述制備方法中，步驟b所述干燥時使用的干燥劑為無水硫酸鈉、分子篩或活性炭中的任意一種。

其中，上述制備方法中，步驟b所述的干燥為干燥至混合溶液含水量在0.5％以下。

本發(fā)明還提供了含有上述方法制備得到的γ晶型利福昔明的藥物組合物，及其制成的片劑。所述的藥物組合物是以γ晶型利福昔明活性成分，添加其他藥物常用輔料制備而成。上述藥物組合物的組成成分為：γ晶型利福昔明550毫克、微晶纖維素340毫克、羧甲基纖維素鈉42毫克、硬脂酸甘油酯50毫克、硅膠5毫克以及二氧化鈦4毫克。該組合物壓片后成為片劑。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種新的制備γ晶型利福昔明的方法。用這種方法制備的γ晶型利福昔明在空氣中吸濕性均低于1％，因此可保存和使用更長時間，延長產(chǎn)品保質(zhì)期。另外，本發(fā)明所提供的制備γ晶型利福昔明的制備方法，由于溶劑中含水量低，便于回收溶劑，回收率高，溶劑回收后無需脫水即可再次使用。最后，本發(fā)明所提供的制備γ晶型利福昔明的方法結(jié)晶收率高，無產(chǎn)品損耗，收率達(dá)到100％。

附圖說明

圖1本發(fā)明所制備的γ晶型利福昔明的X-射線衍射圖譜。采用X’Pert Pro MRD X-射線衍射儀，(PANalytical,Netherland)，Cu Kα1輻射(0.154056nm)，石墨單色器，管電壓40kV，管電流40mA，2θ掃描范圍0°～60°，掃描速率0.01°/s，步長0.01°。由圖1可見，γ晶型利福昔明在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°具有特征衍射峰。

具體實(shí)施方式

γ晶型利福昔明的制備方法，包括以下步驟：

a、將利福昔明溶解于低級醚類溶劑中，得到混合溶液；

b、將上述混合溶液干燥，隨后過濾；

c、將過濾后的混合溶液冷卻到-50℃～-80℃，并保持相同溫度減壓干燥至溶劑揮發(fā)完全，得到γ晶型利福昔明。

其中，上述γ晶型利福昔明的制備方法中，步驟a所述的低級醚類溶劑為乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一種。

其中，上述制備方法中，步驟a所述利福昔明與低級醚類溶劑的質(zhì)量體積比為1︰4～10。

其中，上述制備方法中，步驟b所述干燥時使用的干燥劑為無水硫酸鈉、分子篩或活性炭中的任意一種。

其中，上述制備方法中，步驟b所述的干燥為干燥至混合溶液含水量在0.5％以下。

實(shí)施例1 γ晶型利福昔明的制備

將無定型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升乙醚中，待固體全部溶解，將0.5克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.42％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-50℃，保持溶液溫度于-50℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例2 γ晶型利福昔明的制備

將無定型利福昔明固體1克在攪拌下加入到7毫升乙醚中，待固體全部溶解，將1克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.44％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-50℃，保持溶液溫度于-50℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例3 γ晶型利福昔明的制備

將無定型利福昔明固體1克在攪拌下加入到10毫升乙醚中，待固體全部溶解，將1克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.38％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-50℃，保持溶液溫度于-50℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例4 γ晶型利福昔明的制備

將無定型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升二異丙醚中，待固體全部溶解，將0.5克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.47％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-50℃，保持溶液溫度于-50℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例5 γ晶型利福昔明的制備

將無定型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升甲基叔丁基醚中，待固體全部溶解，將0.5克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.33％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-50℃，保持溶液溫度于-50℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例6 γ晶型利福昔明的制備

將無定型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升四氫呋喃中，待固體全部溶解，將0.5克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.43％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-50℃，保持溶液溫度于-50℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例7 γ晶型利福昔明的制備

將無定型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升乙二醇二甲醚中，待固體全部溶解，將0.5克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.27％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-50℃，保持溶液溫度于-50℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例8 γ晶型利福昔明的制備

將無定型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升乙醚中，待固體全部溶解，將1克經(jīng)活化的3A分子篩加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.19％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-50℃，保持溶液溫度于-50℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例9 γ晶型利福昔明的制備

將無定型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升乙醚中，待固體全部溶解，將1克活性炭加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.45％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-50℃，保持溶液溫度于-50℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例10 γ晶型利福昔明的制備

將無定型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升乙醚中，待固體全部溶解，將0.5克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.42％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-65℃，保持溶液溫度于-65℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例11 γ晶型利福昔明的制備

將無定型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升乙醚中，待固體全部溶解，將0.5克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.44％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-80℃，保持溶液溫度于-80℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例12 γ晶型利福昔明的制備

將α晶型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升乙醚中，待固體全部溶解，將1克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.37％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-80℃，保持溶液溫度于-80℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例13 γ晶型利福昔明的制備

將β晶型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升乙醚中，待固體全部溶解，將1克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.48％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-80℃，保持溶液溫度于-80℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例14 γ晶型利福昔明的制備

將ξ晶型利福昔明固體1克在攪拌下加入到4毫升乙醚中，待固體全部溶解，將0.5克無水硫酸鈉加入到溶液中，密閉攪拌2小時，溶液在干燥的氮?dú)鈿夥障逻^濾，濾液經(jīng)過K.F法測定水分含量為0.41％，濾液在干燥的氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-80℃，保持溶液溫度于-80℃減壓干燥，待溶劑完全揮發(fā)后，將殘余物在干燥氮?dú)鈿夥障禄謴?fù)到室溫，得到鮮紅色粉末狀固體1克。

該固體具有以下特征：在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，證實(shí)為γ晶型利福昔明。

實(shí)施例15 γ晶型利福昔明X-射線衍射實(shí)驗(yàn)

采用X’Pert Pro MRD X-射線衍射儀，(PANalytical,Netherland)，Cu Kα1輻射(0.154056nm)，石墨單色器，管電壓40kV，管電流40mA，2θ掃描范圍0°～60°，掃描速率0.01°/s，步長0.01°。得到了γ晶型利福昔明的X-射線衍射圖譜(附圖：圖1)，該γ晶型利福昔明在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰。

實(shí)施例16 γ晶型利福昔明吸濕性考察

將上面實(shí)施例制備的γ晶型利福昔明分別稱取約0.5克至于稱量瓶中，于105℃干燥6小時，隨后至于干燥器中降溫到室溫，精密稱重后，置于濕度為90％的恒濕器中平衡10天，稱重，按照公式：(平衡后重量-平衡前重量)/平衡前重量Х100％＝吸濕率計算吸濕率，測定結(jié)果見表1。

表1γ晶型利福昔明吸濕性數(shù)據(jù)

從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出：本發(fā)明提供的γ晶型利福昔明的吸濕性明顯低于1％。

實(shí)施例17 含有γ晶型利福昔明的藥物組合物

本發(fā)明提供了γ晶型利福昔明在制備利福昔明片劑中的用途，該藥物組合物是以γ晶型利福昔明活性成分，添加其他藥物常用輔料制備而成。上述藥物組合物的組成成分為：γ晶型利福昔明550毫克、微晶纖維素340毫克、羧甲基纖維素鈉42毫克、硬脂酸甘油酯50毫克、硅膠5毫克以及二氧化鈦4毫克，以上組合物通過壓片，成為每片含有γ晶型利福昔明550毫克的片劑。