本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備減肥藥物奧利司他的方法。

背景技術(shù)：

奧利司他(Orlistat)，化學(xué)名為(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酸酯(S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧-2-氧雜環(huán)丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奧利司他是羅氏公司開發(fā)的新型減肥藥物，其通過胃和小腸內(nèi)的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位結(jié)合形成共價鍵，使脂肪酶失去活性，阻止十五中脂肪分解、吸收和利用，從而達到減肥的目的。與其他減肥藥相比，其優(yōu)勢在于奧利司他不作用與神經(jīng)系統(tǒng)，不進入血液，不抑制食欲。

目前，奧利司他的制備主要分為兩種，一為微生物發(fā)酵得到奧利司他中間體(尼泊司他汀)，然后經(jīng)氫化得到奧利司他；二為化學(xué)全合成法，由于奧利司他分子復(fù)雜且?guī)в惺中灾行?，反?yīng)步驟多，收率低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，目前仍以第一種作為奧利司他生產(chǎn)的主要方式，主要研發(fā)焦點在于微生物發(fā)酵，包括軍中篩選、發(fā)酵條件的優(yōu)化以及后續(xù)產(chǎn)物純化等，但是該方法中關(guān)鍵后續(xù)氫化反應(yīng)，由于采用常規(guī)的Pd/C催化加氫，副產(chǎn)物較多，反應(yīng)收率僅在50～60％左右。

鑒于上述現(xiàn)有的方法中存在的問題，本領(lǐng)域仍需更好的制備奧利司他的方法，特別是條件溫和、方法簡單并且收率高的制備奧利司他中間體的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備奧利司他過程中氫化反應(yīng)條件苛刻，收率低的缺陷，提供一種條件溫和、步驟簡單且收率高的制備奧利司他的方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備奧利司他的方法，該方法以尼泊司他汀為起始原料，在五羰基合鐵的催化下，與水合肼發(fā)生還原反應(yīng)得到奧利司他。

發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，采用五羰基合鐵作為催化劑以及水合肼為還原劑時，能夠順利將尼泊司他汀中的兩個碳碳雙鍵還原，并且不破壞其他基團，反應(yīng)產(chǎn)率有效提高。

在本發(fā)明中，為了使得還原反應(yīng)更加充分，優(yōu)選地，該方法的具體過程包括：室溫將尼泊司他汀與五羰基合鐵加入到四氫呋喃中，然后加熱至40～50℃，保持溫度，滴入水合肼，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5～8小時，后處理得到奧利司他。

在本發(fā)明中，還原反應(yīng)后的后處理并沒有特殊，例如，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。

優(yōu)選地，尼泊司他汀與五羰基合鐵、水合肼的用量摩爾比為1：0.02～0.05：2～4。進一步優(yōu)選地，尼泊司他汀與五羰基合鐵、水合肼的用量摩爾比為1：0.03：3。

在本發(fā)明中，為了減少空氣對催化劑以及還原反應(yīng)的影響，所述還原反應(yīng)都在保護氣體存在下進行，所述保護氣體可以為氮氣、氦氣或氬氣。

在本發(fā)明中，該方法還可以包括將得到的奧利司他進行精制的步驟，具體地，將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至60～80℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他。精制后的奧利司他HPLC純度達到99.5％以上。

在本發(fā)明中，還原反應(yīng)過程中可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的方法對反應(yīng)進行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。

本發(fā)明制備奧利司他的方法的具體路線如下：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明提供的制備奧利司他的方法，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，反應(yīng)收率有效提高；采用水合肼作為還原劑及氫源，反應(yīng)副產(chǎn)物少，后處理簡單。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。

實施例1

奧利司他的制備

首先，將反應(yīng)燒瓶置換氮氣三次，然后室溫將尼泊司他汀10g與五羰基合鐵0.11g加入到四氫呋喃中，然后加熱至50℃，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至65℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他9.1g，收率為90.2％，HPLC純度99.76％。

實施例2

奧利司他的制備

首先，將反應(yīng)燒瓶置換氮氣三次，然后室溫將尼泊司他汀10g與五羰基合鐵0.1g加入到四氫呋喃中，然后加熱至45℃，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至70℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他8.9g，收率為88.2％，HPLC純度99.63％。

實施例3

奧利司他的制備

首先，將反應(yīng)燒瓶置換氮氣三次，然后室溫將尼泊司他汀10g與五羰基合鐵0.2g加入到四氫呋喃中，然后加熱至40℃，保持溫度，滴入水合肼4.1g，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他8.9g，收率為88.7％，HPLC純度99.59％。

實施例4

奧利司他的制備

首先，將反應(yīng)燒瓶置換氮氣三次，然后室溫將尼泊司他汀10g與五羰基合鐵0.11g加入到四氫呋喃中，然后加熱至回流，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至65℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他7.9g，收率為78.6％，HPLC純度99.44％。

實施例5

奧利司他的制備

首先，將反應(yīng)燒瓶置換氮氣三次，然后室溫將尼泊司他汀10g與五羰基合鐵0.5g加入到四氫呋喃中，然后加熱至50℃，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至65℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他9.0g，收率為89.8％，HPLC純度99.20％。

對比例1

將反應(yīng)燒瓶置換氮氣三次，然后室溫將尼泊司他汀10g加入到四氫呋喃中，然后加熱至50℃，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他粗品5.3g，HPLC純度為51.2％，收率26.7％。

對比例2

將反應(yīng)燒瓶置換氮氣三次，然后室溫將尼泊司他汀10g以及氯化鐵0.1g加入到四氫呋喃中，然后加熱至50℃，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)7小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他粗品6.8g，HPLC純度為44.8％，收率30.1％。

以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。

另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。