本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)，更具體地說(shuō)涉及一種制備鹽酸他噴他多關(guān)鍵中間體2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮的合成工藝。

背景技術(shù)：

鹽酸他噴他多(tapentadol)，化學(xué)名為(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚鹽酸鹽，是由德國(guó)Gruenenthal公司和強(qiáng)生公司（Johnson & Johnson）聯(lián)合研制開發(fā)的中樞鎮(zhèn)痛藥，具有阿片μ受體激動(dòng)劑和腎上腺素能遞質(zhì)攝取抑制劑雙重作用，于2008年11月21日獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，臨床用于解除成人中至重度急性疼痛。本品與其它阿片類鎮(zhèn)痛藥如嗎啡(morphine)和曲馬多(tramado1)相比耐受性好，不良反應(yīng)(如惡心和嘔吐)較輕。

中文通用名：鹽酸他噴他多；

英文通用名：tapentadol hydrochloride

CAS號(hào)：175591-09-0

結(jié)構(gòu)式：

他噴他多是一種新穎的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的口服鎮(zhèn)痛藥物，它有兩種作用機(jī)制：一種是作用于阿片μ2受體，通過(guò)改善疼痛感覺(jué)和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的傳遞，從而影響和控制感知疼痛的大腦皮層部位的活動(dòng)；另一種是對(duì)去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制作用，抑制其重吸收進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，從而提高大腦中的去甲腎上腺素水平，同樣也起到鎮(zhèn)痛作用。他噴他多不依賴代謝活化作用，沒(méi)有代謝活化產(chǎn)物，對(duì)各種急性炎癥和神經(jīng)痛均具有強(qiáng)效作用，靜脈注射和口服均可獲得較高的血藥濃度，與嗎啡相比更不易產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受性和依賴性。

已經(jīng)報(bào)道的鹽酸他噴他多化學(xué)合成工藝有以下幾種。

化合物專利EP0693475報(bào)道的合成工藝（路線如下所示），是以3-溴苯甲醚為起始原料，與1-（二甲氨基）-2-甲基-3-羰基戊烷反應(yīng)，生成化合物2，化合物2經(jīng)手性拆分得到（1S，2R）-3-（二甲氨基）-2-甲基-1-乙基-1-（3-甲氧基苯基）丙醇（化合物3），化合物3經(jīng)鹵代、還原、脫甲基、成鹽等步驟合成鹽酸他噴他多。該工藝選擇性差，手性拆分收率低，原子不經(jīng)濟(jì)等缺點(diǎn)。專利WO2012023147報(bào)道的工藝步驟和上述工藝基本一樣，只是以2R-1-（二甲氨基）-2-甲基-3-羰基戊烷與3-溴苯甲醚反應(yīng)，化合物2的異構(gòu)體減少2個(gè)，拆分變得簡(jiǎn)單易操作，但使用R型側(cè)鏈成本高。

專利WO2008012047 以間甲氧基苯丙酮為起始原料，經(jīng)mannich反應(yīng)、拆分、格氏加成、脫水、還原拆分、脫甲基成鹽等反應(yīng)合成鹽酸他噴他多，專利WO2004108658、WO2005000788均采用該工藝，WO2008012283、WO2011067714將化合物3用三氟乙酸酐酯化，然后還原，得到化合物5，避免了化合物3脫水過(guò)程中部分消旋化，提高了收率。該工藝起始原料便宜易得，但合成化合物1時(shí)立體選擇性差，需要改進(jìn)。專利WO2008012046利用芐基保護(hù)酚羥基，化合物8還原時(shí)同時(shí)脫去保護(hù)基，省略了脫甲基步驟。

中國(guó)專利CN102002065報(bào)道了用R-脯氨酸作用下，間甲氧基苯甲醛和丙醛發(fā)生安道爾反應(yīng)，一步合成（2R，3S）-3-羥基-2-甲基-3-（3-甲氧基苯基）丙醛（化合物9），一步構(gòu)建2個(gè)手性中心，手性純度不高，影響了純化收率。

方法一手性拆分4個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體，拆分難度大，條件要求苛刻，收率低。方法二采用分步形成手性中心的方法，需要拆分兩次，第一次拆分收率50%左右，原料利用率低，不經(jīng)濟(jì)，需要改進(jìn) 。方法三在有機(jī)小分子催化劑L-脯氨酸的催化下發(fā)生安道爾反應(yīng)，一步形成兩個(gè)手性中心，經(jīng)手性拆分、精制得到高純度的（2R，3R）產(chǎn)品，1次拆分4個(gè)異構(gòu)體，收率大大降低。

不對(duì)稱mannich反應(yīng)是制備手性β-氨基酸和氨基醇及其衍生物的有效手段，隨著不對(duì)稱mannich反應(yīng)研究的不斷深入，各種金屬催化劑和有機(jī)小分子催化劑不斷被發(fā)現(xiàn)，脯氨酸就是其中應(yīng)用較廣泛的有機(jī)小分子催化劑。目前沒(méi)有人研究過(guò)L-脯氨酸催化不對(duì)稱mannich反應(yīng)制備2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮（以下簡(jiǎn)稱化合物1），該化合物是制備鹽酸他噴他多的關(guān)鍵中間體，對(duì)映選擇性合成化合物1不僅有很高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，環(huán)境效益也很明顯。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決了化合物1合成選擇性低、原料利用率不高、三廢排放高等問(wèn)題。

本發(fā)明的目的是提供一種對(duì)映選擇性合成化合物1的新工藝。

本發(fā)明采用了下列技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種對(duì)映選擇性合成化合物1新工藝，技術(shù)方案如下：

1）以間甲氧基苯丙酮為起始原料，在L-脯氨酸的催化下發(fā)生不對(duì)稱mannich反應(yīng)，生成化合物1；

2）化合物1與L-二苯甲酰酒石酸成鹽精制，然后堿性條件下游離得到高純度化合物1；

反應(yīng)式如下：

在步驟1）中，間甲氧基苯丙酮在有機(jī)小分子催化劑L-脯氨酸的催化下，與多聚甲醛、二甲基胺發(fā)生不對(duì)稱mannich反應(yīng)，生成化合物1。反應(yīng)溶劑選自水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、異丙醇中的一種或它們的混合物，優(yōu)選溶劑為乙醇；反應(yīng)溫度50-85℃；L-脯氨酸的投料比為0.5～2當(dāng)量。

優(yōu)選工藝數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：

在步驟2）中，化合物1與L-二苯甲酰酒石酸成鹽精制，然后在堿性條件下游離。反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮以及它們的混合物，優(yōu)選丙酮；L-二苯甲酰酒石酸的投料比為0.8～1.1。

優(yōu)選工藝數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：

。

和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益技術(shù)效果：

1）收率大大提高，按文獻(xiàn)WO2008012047報(bào)道的工藝合成化合物1，拆分收率50%左右，L-脯氨酸催化下對(duì)映選擇性合成化合物1，精制前ee值達(dá)到92%以上，精制后ee值達(dá)到99%以上，收率提高至80%以上，成本大大降低；

2）按照文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道的工藝方法，化合物7在酸性條件下拆分，構(gòu)型會(huì)翻轉(zhuǎn)，有利于S構(gòu)型產(chǎn)物生成，但是有接近一半的產(chǎn)品當(dāng)廢料，而手性催化劑的加入大大提高了原料利用率，廢棄物大大減少，環(huán)境效益明顯；

3）避免了使用濃鹽酸等腐蝕性酸，使用L-脯氨酸做催化劑，設(shè)備腐蝕少，生產(chǎn)操作環(huán)境改善。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描 述本發(fā)明的技術(shù)方案，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，下列實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的限制。

實(shí)施例1：

2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮（化合物1）：

在反應(yīng)瓶中加入間甲氧基苯丙酮262.4g( 1.6mol)，多聚甲醛96g（3.2mol），L-脯氨酸92g（0.8mol），二甲胺144g（3.2mol），甲醇800ml，攪拌溶解，升溫至65℃回流反應(yīng)48小時(shí)， TLC監(jiān)控原料完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物（展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1：3）。反應(yīng)完畢，旋干反應(yīng)溶劑，加10%鹽酸1300ml溶解，加二氯甲烷500ml提取三次，有機(jī)層回收原料，水層用10%氫氧化鈉1400ml調(diào)節(jié)PH值至10左右，加入500mL 二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)層，水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，濾掉干燥劑，濾液減壓濃縮至無(wú)溜出物為止，得油狀物323.2g，收率91.4%，ee值96%。ESI-MS (m/z ) :222 [M+1]⁺。

化合物1的精制

將化合物1 323.2g(1.46mol)、L-二苯甲酰酒石酸471.2g（1.32mol）溶于2260ml甲醇中，升溫至40℃左右攪拌反應(yīng)24小時(shí)，緩慢降溫至5℃左右，攪拌養(yǎng)晶4h，抽濾，得固體711g。固體溶于2000ml水中，10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至9～10，加入二氯甲烷800ml提取三次，合并有機(jī)層，水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干溶劑得油狀物268.4g，收率83%。[α]=+28.8°(C=0.5,甲醇)，ee值99.0%。 ESI-MS (m/z ) :222 [M+1]⁺。

實(shí)施例2：

2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮（化合物8）：

在反應(yīng)瓶中加入間甲氧基苯丙酮262.4g( 1.6mol)，多聚甲醛96g（3.2mol），L-脯氨酸184g（1.6mol），二甲胺144g（3.2mol），乙醇850ml，攪拌溶解，升溫至77℃回流反應(yīng)36小時(shí)， TLC監(jiān)控原料完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物（展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1：3）。反應(yīng)完畢，旋干反應(yīng)溶劑，加10%鹽酸1300ml溶解，加二氯甲烷500ml提取三次，有機(jī)層回收原料，水層用10%氫氧化鈉1400ml調(diào)節(jié)PH值至10左右，加入500mL 二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)層，水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，濾掉干燥劑，濾液減壓濃縮至無(wú)溜出物為止，得油狀物329.5g，收率93.2%，ee值97%。ESI-MS (m/z ) :222 [M+1]⁺。

化合物1的精制

將化合物1 329.5g(1.49mol)、L-二苯甲酰酒石酸533.4g（1.49mol）溶于2966ml丙酮中，升溫至40℃左右攪拌反應(yīng)24小時(shí)，緩慢降溫至5℃左右，攪拌養(yǎng)晶4h，抽濾，得固體810.9g。固體溶于2500ml水中，10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至9～10，加入二氯甲烷1000ml提取三次，合并有機(jī)層，水洗至中性，元明粉干燥，抽濾，旋干溶劑得油狀物306.2g，收率93%。[α]=+29.5°(C=0.5,甲醇)，ee值99.5%。ESI-MS (m/z ) :222 [M+1]⁺。