專利名稱：制備羰基二咪唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由咪唑和光氣制備羰基二咪唑以避免偶聯(lián)產(chǎn)物咪唑鹽酸鹽的改進方法。
羰基二咪唑(CDI)是一種常用于引入羰基，例如用于制備碳酸酯、脲或氨基甲酸乙酯，或在酯或酰胺合成中用于活化非活性反應(yīng)物(應(yīng)用化學(xué)(Angew.Chem.)74(1962)，407)。 制備羰基二咪唑的兩種方式原則上是已知的?；瘜W(xué)通訊(Chem.Ber.)93(1960)，2804和美國專利4965366描述了一種兩步法，如以下方案所示，其中首先將咪唑與三甲基甲硅烷基氯反應(yīng)得到1-三甲基甲硅烷基咪唑，然后將后者與光氣反應(yīng)得到CDI。 盡管三甲基甲硅烷基氯可循環(huán)使用，但該合成路徑的時間過長，并導(dǎo)致所需產(chǎn)物的時空產(chǎn)率不好。此外，水解敏感性三甲基甲硅烷基氯的處理對反應(yīng)裝置有附加要求。
制備CDI的更好方式是來源于Staab等人的咪唑直接光氣化，且描述于各種出版物(Liebigs Ann.Chem.609(1957)，75；Chem.Ber.96(1963)，3374；有機合成文集(Org.Synth.Coll.)Vol.V(1973)，201)。盡管這樣得到2摩爾作為偶聯(lián)產(chǎn)物的咪唑鹽酸鹽/每摩爾CDI，但前者可通過堿性處理而轉(zhuǎn)化成咪唑并返回光氣化體系 EP-A-0692476僅通過一種將溶劑脫水的方法來擴展以前參考文獻中描述的合成路徑。但原始方法的一個主要困難仍然存在。作為偶聯(lián)產(chǎn)物同時形成的咪唑鹽酸鹽必須在高溫(80-100℃)在排除水分的情況下從含CDI的反應(yīng)溶液中過濾去除。由于CDI對水解特別敏感，因此要保持足夠高質(zhì)量的產(chǎn)物需要非常復(fù)雜的技術(shù)。
迄今所有的咪唑直接光氣化方法的缺點在于形成偶聯(lián)產(chǎn)物咪唑鹽酸鹽，它必須在附加工藝步驟中循環(huán)并導(dǎo)致時空產(chǎn)率減半。
具有較早優(yōu)先權(quán)但未公開的出版物的WO98/31672涉及一種通過將例如，咪唑與光氣在有機堿，如三(正丁基)胺的存在下進行反應(yīng)來制備，例如CDI的方法。
本發(fā)明的一個目的是提供一種由咪唑和光氣來制備羰基二咪唑以避免所述缺點的方法。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該目的通過一種制備具有通式Ia、Ib、Ic的羰基二咪唑或其混合物的方法而得以實現(xiàn) 其中R1為氫原子或C1-4-烷基且R2為氫原子或甲基，該方法包括將至少一種具有通式IIa和IIb的咪唑 其中R1和R2具有上述含義，與光氣在惰性溶劑中進行反應(yīng)，其中向該反應(yīng)混合物中加入基于咪唑的化學(xué)計算量或過量最高30％摩爾的pKb值低于咪唑的有機含氮堿。
在該方法中，通過加入有機堿而避免了咪唑鹽酸鹽的形成，這樣所用咪唑可完全轉(zhuǎn)化成羰基二咪唑。通過這種合成設(shè)計，作為副產(chǎn)物不可避免產(chǎn)生的鹽酸被比咪唑更強的堿結(jié)合，這樣使用的所有咪唑可反應(yīng)生成羰基二咪唑。因此，僅需要從產(chǎn)物中分離出輔助堿的鹽酸鹽，并在轉(zhuǎn)化成游離堿后循環(huán)到合成體系中。
咪唑本身是一種弱堿(pKb值約7)并在光氣化反應(yīng)中同時用作試劑和酸捕獲劑。通過在合成過程中加入一種更強的含氮堿，例如叔脂族胺，尤其是三丁胺，在合成中要么直接將該更強的堿優(yōu)先質(zhì)子化，要么由所形成的鹽酸鹽重新形成咪唑 如此再次成為游離堿形式的咪唑可進一步光氣化。為了保證所使用的所有咪唑完全轉(zhuǎn)化，按照以下的總反應(yīng)式，需要當量的叔含氮堿。 該方法的優(yōu)點尤其在于其時空產(chǎn)率是前述方法的兩倍，因為所用咪唑完全轉(zhuǎn)化，且無需將作為鹽酸鹽的未用的一半咪唑進行循環(huán)。
該反應(yīng)在惰性溶劑中，優(yōu)選在60-100℃，特別優(yōu)選60-80℃的溫度下，在取代芳烴中進行。二甲苯或氯苯優(yōu)選用于此，且二甲苯可以是鄰-、間-和對-二甲苯的混合物或異構(gòu)體之一。特別優(yōu)選使用二甲苯及其異構(gòu)體的混合物。
合適的叔含氮堿原則上是pKb低于咪唑pKb的任何堿。
優(yōu)選使用具有通式NR3的叔胺作為含氮堿，其中R基團相互獨立地分別為支化或未支化C1-10-烷基，或兩個該基團與一個氮原子形成一個可另外被一個或兩個氧或氮原子間斷的5-或6-元雜環(huán)脂族或雜芳族環(huán)。
含氮堿優(yōu)選為叔脂族胺，其中R基團相同且為C1-4-烷基，如三甲基-、三乙基-、三丙基-、三異丙基-、三正丁基-、三異丁基-、三仲丁基-胺。特別優(yōu)選三正丁胺。其中兩個基團形成一個環(huán)的胺的例子為N-烷基吡咯烷和N-烷基哌啶。被雜原子間斷的環(huán)的例子為N-烷基嗎啉和N，N’-二烷基哌嗪。
以下描述的工藝步驟是羰基二咪唑(CDI)的例子。但該方法也可用于上述取代化合物。
所形成的胺鹽酸鹽預(yù)期會從反應(yīng)混合物中作為固相沉淀出。在所述方法中，反應(yīng)溶液在高溫(50-60℃)下保持均勻。羰基二咪唑只有在冷卻時才作為無色針從反應(yīng)混合物中沉淀，而三丁胺鹽酸鹽則完全留在溶劑中。在不受一種理論局限的情況下，顯然，CDI通過鹽析作用被胺鹽酸鹽從溶液中排擠出，而三丁胺鹽酸鹽則由于其較長的極性烷基基團而仍溶解在溶劑中。
所形成的CDI可通過冷卻反應(yīng)混合物而結(jié)晶出來并作為固體取出，而由含氮堿形成的鹽酸鹽則留在有機溶劑中。沉淀的CDI可通過在惰性氣體下簡單吸濾或使用離心去除法從溶劑/胺鹽酸鹽混合物中去除。即使沒有洗滌，它也足夠純，可進一步使用。這是該方法的一個明顯優(yōu)點，因為這種對水分非常敏感的產(chǎn)物僅接觸空氣一次。溶解在溶劑中的叔胺鹽酸鹽可用更強的含水無機堿，優(yōu)選NaOH或KOH的水溶液進行中和之后，變回到游離堿，留在有機溶劑中。在有機溶劑中釋放的含氮堿可隨后與水相分離并循環(huán)到合成中。
本發(fā)明通過以下實施例進一步說明。
實施例1所有反應(yīng)在一個容積為2升、夾套加熱、并具有二氧化碳冷凝器(-78℃)和攪拌器的HWS容器中進行。
將185.4克三丁胺(1摩爾)溶解在1010克二甲苯中。將該溶液加熱回流，并且將二甲苯蒸餾到脫水器中，直到水不再分離出(總共約10毫升)。將68克(1摩爾)咪唑加入該反應(yīng)混合物，然后在30分鐘內(nèi)，將總共51克(0.5摩爾)光氣在68-80℃下通入。加入結(jié)束之后，反應(yīng)在65℃下繼續(xù)60分鐘。將該反應(yīng)的均勻出料轉(zhuǎn)移到用干燥氬氣沖洗的Erlenmeyer燒瓶中。室溫冷卻之后，無色晶體在短時間內(nèi)析出并在氬氣下吸濾，然后每次用50毫升無水二甲苯洗滌兩次。真空干燥之后，得到59克的熔點112℃的CDI。
元素分析計算值C51.84 H3.74 N34.56實測值C51.90 H3.80 N34.60實施例2伴隨再次反應(yīng)的三丁胺鹽酸鹽循環(huán)在攪拌下將40％濃度的氫氧化鈉溶液加入來自實施例1的母液中，直到pH值保持恒定在12(總共克)。分離出水(下方)相，將三丁胺的二甲苯溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中，然后將二甲苯蒸餾到脫水器中，直到水不再分離出。冷卻該反應(yīng)混合物之后，加入68克(1摩爾)二甲苯和21克(0.1摩爾)三丁胺。
在72-83℃，將總共51克(0.5摩爾)光氣在30分鐘內(nèi)通入。在光氣計量加料完成之后，在65℃下繼續(xù)攪拌60分鐘。按照實施例1進行處理。干燥之后，得到57克的熔點112℃的CDI。
實施例3將來自實施例2的母液按照類似于實施例2所述的工藝步驟進行處理，然后在70-79℃下光氣化。
處理之后，得到53克的熔點109℃的CDI。
實施例4(實施例1的重復(fù))將185.4克三丁胺(1摩爾)溶解在1010克二甲苯中。將該溶液加熱回流，并將二甲苯蒸餾到脫水器中，直到水不再分離出(總共約10毫升)。將68克(1摩爾)咪唑加入該反應(yīng)混合物，然后在30分鐘內(nèi)，將總共56克(0.57摩爾)光氣在68-78℃下通入。加入結(jié)束之后，反應(yīng)在65℃下繼續(xù)60分鐘。將該反應(yīng)的均勻出料轉(zhuǎn)移到用干燥氬氣沖洗的Erlenmeyer燒瓶中。室溫冷卻之后，無色晶體在短時間內(nèi)析出并在氬氣下吸濾，然后每次用50毫升無水二甲苯洗滌兩次。真空干燥之后，得到62克的熔點114℃的CDI。
實施例5使用氯苯作為溶劑，按照實施例1和4進行合成。在相同工藝步驟和處理下，得到50克的熔點114℃的CDI。
權(quán)利要求
1.一種制備具有通式Ia、Ib、Ic的羰基二咪唑或其混合物的方法 其中R1為氫原子或C1-4-烷基且R2為氫原子或甲基，該方法將至少一種具有通式IIa和IIb的咪唑 其中R1和R2具有上述含義，與光氣在惰性溶劑中進行反應(yīng)，其特征在于，向該反應(yīng)混合物中加入基于咪唑的化學(xué)計算量的pKb值低于咪唑的有機含氮堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中所用的含氮堿是具有通式NR3的叔胺，其中R基團相互獨立地分別為支化或未支化C1-10-烷基，或兩個該基團與一個氮原子形成一個可另外被一個或兩個氧或氮原子間斷的5-或6-元雜環(huán)脂族或雜芳族環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所要求的方法，其中所述含氮堿為叔脂族胺，其中R基團相同并為C1-4-烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所要求的方法，其中所述叔脂族胺為三正丁胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項所要求的方法，其中使用取代芳烴作為溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所要求的方法，其中使用鄰二甲苯、或鄰-、間-和對-二甲苯的混合物作為溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項所要求的方法，其中所形成的羰基二咪唑通過冷卻反應(yīng)混合物而結(jié)晶出來并作為固體分離出，而形成的含氮堿的鹽酸鹽則留在有機溶劑中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項所要求的方法，其中所述含氮堿的鹽酸鹽被更強的含水無機堿中和，以變回到游離堿而留在有機溶劑中。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所要求的方法，其中將釋放在所述有機溶劑中的含氮堿與水相分離并循環(huán)到合成體系中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備具有通式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)的羰基二咪唑或其混合物的方法,其中R
文檔編號C07D521/00GK1308613SQ99808386
公開日2001年8月15日 申請日期1999年7月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月8日
發(fā)明者A·斯塔姆, J·亨克爾曼 申請人:巴斯福股份公司