專利名稱：噻吩基吡咯基烷氧基乙胺,它們的制備以及它們作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺以及它們生理上可接受的鹽類，還涉及它們的制備方法以及它們作為藥物在人類和/或獸類治療上的應(yīng)用，其還涉及含有它們的藥物組合物。 本發(fā)明新化合物可以作為中間體用于制藥工業(yè)并可以用來制備藥物。
本發(fā)明還涉及新的通式(Ⅳ)噻吩基吡咯基甲醇衍生物，其可以在通式(Ⅰ)化合物的合成中用作起始物或中間體。
在我們的專利申請EP 289380中，我們已經(jīng)對通式(Ⅱ)苯基吡唑基甲醇的不同衍生物進(jìn)行過描述。 其中R1代表氫原子或烷基；R2代表氨基烷基，并且Het代表吡咯。
現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)用噻吩代(thiopheno)環(huán)取代苯環(huán)可以得到新的通式(Ⅰ)化合物，該類化合物顯示出一些有益的生物性質(zhì)。這些性質(zhì)使得該類新化合物在人類和/或獸類治療中特別有用。本發(fā)明化合物可以用作止痛劑。
本發(fā)明提供了具有強(qiáng)止痛活性的新化合物。
本發(fā)明化合物相應(yīng)于以下通式(Ⅰ) 其中R1為氫原子，鹵原子或低級烷基；R2,R3和R4代表氫原子或低級烷基；并且Az為氮化雜環(huán)芳香五元N-甲基取代環(huán)，其含有1-3個(gè)氮原子，并具有通式(Ⅲ) 其中Z1,Z2和Z3獨(dú)立地代表氮原子或CH，條件是Z1,Z2或Z3中至少一個(gè)為CH。
術(shù)語“低級烷基”代表直鏈或支鏈碳鏈，其含有1-4個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
通式(Ⅰ)的新化合物至少含有一個(gè)不對稱碳，因此可以制備成對映體純品或外消旋體。通過常規(guī)的方法，可將式(Ⅰ)化合物的外消旋體拆分成它們的光學(xué)異構(gòu)體，例如使它們的非對映異構(gòu)體鹽通過手性層析或分步結(jié)晶將其分離開來，上述非對映異構(gòu)體鹽可以通過化合物(Ⅰ)與對映體純的酸進(jìn)行反應(yīng)制得。相似地，它們也可以通過使用手性前體(優(yōu)選的是對映異構(gòu)純的苯基吡唑基甲醇)進(jìn)行對映選擇合成而獲得。
本發(fā)明相應(yīng)地涉及通式(Ⅰ)化合物生理上可接受的鹽類，特別是無機(jī)酸的加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸以及有機(jī)酸的加成鹽，例如檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸或其衍生物、對甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸等。
新的通式(Ⅰ)化合物衍生物(其中R1,R2,R3,R4和Az的定義同上)可以按照下述方法進(jìn)行制備方法A使通式(Ⅳ)化合物 與通式(Ⅴ)化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1-R4和Az的定義同上，X代表鹵原子，優(yōu)選的是氯或離去基團(tuán)，例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
通式Ⅳ化合物與堿或鹽形式的通式Ⅴ化合物的反應(yīng)可在合適的溶劑存在下進(jìn)行，例如烴類如苯或甲苯，鹵代溶劑如氯代甲烷或四氯甲烷，或醚如四氫呋喃或質(zhì)子惰性的兩極溶劑如二甲亞砜或二甲基甲酰胺。
優(yōu)選地，反應(yīng)在有合適的堿存在下進(jìn)行，如無機(jī)堿，象氫氧化鈉或氫氧化鉀或鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽等。
優(yōu)選地，反應(yīng)在有相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行，例如四丁基溴化銨，三乙基芐基氯化銨或冠醚，反應(yīng)溫度范圍為室溫至溶劑回流溫度。方法B使通式Ⅵ化合物 與通式Ⅶ化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1-R4和Az的定義同上，Y代表鹵原子，優(yōu)選的是氯，離去基團(tuán)，例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基或羥基基團(tuán)。
通式Ⅵ化合物與堿或鹽形式的通式Ⅶ化合物的反應(yīng)可在合適的溶劑存在下進(jìn)行，例如烴類如苯或甲苯，鹵代溶劑如氯代甲烷或四氯甲烷，或醚如四氫呋喃或質(zhì)子惰性兩極溶劑如二甲亞砜或二甲基甲酰胺。
優(yōu)選地，反應(yīng)在有合適的堿存在下進(jìn)行，如無機(jī)堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀或鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽等。
優(yōu)選地，反應(yīng)在有相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行，例如四丁基溴化銨，三乙基芐基氯化銨或冠醚，反應(yīng)溫度范圍為室溫至溶劑回流溫度。
當(dāng)Y代表羥基基團(tuán)時(shí)，優(yōu)選的是在強(qiáng)酸例如硫酸存在下、在或不在合適的溶劑例如苯中、于室溫至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。方法C使通式Ⅶ化合物還原 其中R1和Az的定義同上，(Ⅷ)由此，得到了通式Ⅳ中間體化合物，其中R1和Az的定義同上，R2代表氫原子。
還原反應(yīng)可在合適的溶劑例如醚類，如四氫呋喃、二甲醚或二噁烷中采用氫化物如氫化鋁和氫化鋰進(jìn)行，也可在醇例如甲醇或乙醇中采用硼氫化物和鈉進(jìn)行，還可在合適的溶劑例如醇、烴或醚中，使用合適的催化劑例如Raney鎳、氧化鉑或鈀中用氫氣進(jìn)行。在氫化反應(yīng)下，優(yōu)選的氫氣壓力為1.01至20.2bar(1至20大氣壓)。溫度為20至100℃，反應(yīng)時(shí)間為1至24小時(shí)。方法D通過向羰基化合物中加入有機(jī)金屬化合物，例如通過使通式Ⅸ羰基化合物 與通式Az-M(方法D-1)有機(jī)金屬化合物進(jìn)行反應(yīng)，或者(方法D-2)通過使通式Ⅹ羰基化合物 與通式Ⅺ有機(jī)金屬化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1,R2和Az的定義同上，M代表鋰原子或格氏試劑的功能基MgX其中X代表鹵素，優(yōu)選溴原子，由此可以得到通式Ⅳ中間體化合物，其中R1,R2和Az的定義同上。方法E使通式(Ⅰ)化合物與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸或與有機(jī)酸例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸或其衍生物、對甲苯磺酸、甲磺酸等在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中進(jìn)行反應(yīng)，使用常用的沉淀或結(jié)晶技術(shù)得到相應(yīng)的鹽類，從而制備得到通式(Ⅰ)化合物的鹽類。方法F本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物對映體純形式的制備是基于應(yīng)用光學(xué)活性的酸來拆分外消旋胺，在上述光學(xué)活性酸中，至少一個(gè)對映體可在通式(Ⅰ)化合物對映體及手性酸(例如酒石酸及二苯甲?；剖?、二甲苯酰基酒石酸及其它衍生物、蘋果酸、扁桃酸及其衍生物、樟腦磺酸及其它衍生物等)對映體之間形成非對映體鹽。所用的手性酸既可以其本身形式使用，也可與其它手性或非手性的無機(jī)和有機(jī)酸形成部分混合物，例如鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸，混合物中手性酸與無機(jī)和有機(jī)酸的摩爾比范圍是0.5％-50％。優(yōu)選地，手性酸選自(-)二甲苯?；?L-酒石酸和(+)-二甲苯?；?D-酒石酸本身或各自與對甲苯磺酸的混合物。
反應(yīng)可在合適的溶劑中進(jìn)行，例如水、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷，以及任何可用于化學(xué)反應(yīng)的溶劑。反應(yīng)的溫度范圍為-20℃至反應(yīng)混合物的回流溫度。非對映體鹽一旦形成，可用常規(guī)的方法進(jìn)行分離，例如分步結(jié)晶，層析及其它方法。此拆分方法可用于拆分通過任意化學(xué)和物理方法獲得的通式(Ⅰ)化合物的外消旋體混合物(也就是說，混合物中兩種對映體的比例為1∶1)，或者用于拆分通過任意化學(xué)和物理方法獲得的通式(Ⅰ)化合物的非外消旋體混合物(混合物中其中一種對映體為主要成分)。
本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含至少一種通式(Ⅰ)化合物或一種它們生理上可接受的鹽類以及可接受的藥用賦形劑。本發(fā)明還涉及通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽類在制備具有止痛活性藥物方面的用途。
下列實(shí)施例說明了本發(fā)明新化合物的制備。其中還對不同應(yīng)用領(lǐng)域內(nèi)的一些使用方式以及可適用于本發(fā)明化合物的蓋侖(galenic)制劑進(jìn)行了描述。
這些實(shí)施例的目的是說明本發(fā)明，無論如何不應(yīng)限制本發(fā)明的范圍。方法A實(shí)施例1．5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的制備使18g 5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，26.7g N-(2-氯代乙基)二甲基胺鹽酸鹽(氯代水合物)，150ml NaOH 50％,300ml甲苯以及1g四丁基溴化鋰組合的混合物在回流下振搖24小時(shí)。冷卻后，分出有機(jī)相，水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。得到21.4g(87％) 5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑，其為油狀物。
按照與實(shí)施例1相同的制備方法可以得到實(shí)施例3-9中鑒定的化合物，產(chǎn)品的鑒定數(shù)據(jù)列于表1中。方法B實(shí)施例1．5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的制備使8.7g 5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，6.23g 2-(二甲基氨基)乙醇以及0.5ml濃硫酸的80ml甲苯溶液組合的混合物在與Dean-Stark連接下，于回流溫度下振搖8小時(shí)。冷卻后，分出有機(jī)相，碳酸氫鈉和水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。得到4.7g(40％) 5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑。
按照與實(shí)施例1相同的制備方法可以得到實(shí)施例3-9中鑒定的化合物，產(chǎn)品的鑒定數(shù)據(jù)列于表1中。方法C實(shí)施例16．5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑的制備將3.2g硼氫化鈉加到3.2g 5-(α-氧-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑的100ml甲醇溶液中?；旌衔镎駬u1小時(shí)，加水。下一步用氯仿提取溶液，水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至于。得到2.9g(90％)5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，其為油狀物。
按照與實(shí)施例16相同的制備方法可以得到實(shí)施例17-20中鑒定的化合物，產(chǎn)品的鑒定數(shù)據(jù)列于表3中。方法D實(shí)施例16．5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑的制備-5℃并氮?dú)夥障?，?00ml 1.6M丁基鋰(butilite)己烷溶液滴加到11.6g N-甲基吡唑的100ml四氫呋喃酐溶液中。在-78℃下，向生成的懸浮液中滴加15.9g 2-噻吩甲醛(carboxaldehyde)的四氫呋喃酐溶液?；旌衔镎駬u4小時(shí)，使其溫度上升至-20℃，用100ml水使之水解。蒸除四氫呋喃，水層用氯仿提取。有機(jī)層用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至于。將生成的粗品懸浮于石油醚中并進(jìn)行傾析。得到23.5g(85％)5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，其為油狀物。
按照與實(shí)施例16相同的制備方法可以得到實(shí)施例17-21中鑒定的化合物，產(chǎn)品的鑒定數(shù)據(jù)列于表3中。方法E實(shí)施例2．5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽的制備將16.2g檸檬酸單水合物的40ml乙醇溶液加到20.5g 5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的50ml乙醇溶液中。沉淀出31g(88％)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，其為白色固體，熔點(diǎn)115-116℃。產(chǎn)品的鑒定數(shù)據(jù)列于表1中。
按照與實(shí)施例2相同的制備方法可以得到實(shí)施例12和13中鑒定的化合物，產(chǎn)品的鑒定數(shù)據(jù)列于表2中。方法F實(shí)施例11．(-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的制備將12.09g(-)-二-O,O’-對甲苯?；?L-酒石酸加到16.6g(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的63ml異丙醇溶液中。然后使溶液冷卻，向其中加入158ml乙醚，沉淀出9.4g L-二甲苯?；剖猁}，其為白色固體。用1H-NMR、毛細(xì)電泳以及HPLC(AGP(α-糖蛋白)手性柱)測得其非對映體比例為94∶6。用0.16g(0.06當(dāng)量)的對甲苯磺酸單水合物處理9.2g此固體，并在44ml異丙醇中進(jìn)行重結(jié)晶。得到6.8g L-二甲苯酰基酒石酸鹽(95.4∶4.6)。接著使用91.3mg(0.046當(dāng)量)對甲苯磺酸單水合物在30ml異丙醇中重結(jié)晶，得到5.55g鹽(97.7∶2.3)。最后使用38.1mg(0.023當(dāng)量)對甲苯磺酸單水合物在異丙醇中重結(jié)晶，得到4.34g(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑L-二甲苯?；剖猁}(實(shí)施例15)，其為白色固體，熔點(diǎn)130-131℃；經(jīng)HPLC(AGP(α-糖蛋白)手性柱)測定其對映體純度為98.5％(97％ee)；[α]D=-85.4(c=2.0 MeOH)。對(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑L-二甲苯酰基酒石酸鹽進(jìn)行鏈烷化，定量地得到(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[α]D=-31.8(c=2.0 MeOH)。
按照與實(shí)施例11和15相同的制備方法可以得到實(shí)施例10和14中鑒定的化合物，產(chǎn)品的鑒定數(shù)據(jù)列于表2中。
表1
表2
表3 止痛活性對由苯基苯并醌引起的小鼠扭曲的抑制采用了Siegmund(E.Siegmud等人，Proc.Exp.Biol.Med.,1957,95,729)所述的方法。采用體重為17-22g的雄性Swiss小鼠，每組至少4只。
腹膜內(nèi)注射(i.p.)苯基對苯醌(0.02％乙醇/水-5％v/v與Evans藍(lán)的混合溶液，混合比例為0.1％ p/v,25ml/Kg)。注射后開始記錄扭曲次數(shù)，時(shí)間為15分鐘。在進(jìn)行苯基苯并醌注射前60分鐘，將受試產(chǎn)物懸浮于阿拉伯膠(5％p/v)和蒸餾水中，并經(jīng)口服給藥，劑量為160mg/Kg。對每種產(chǎn)物對扭曲產(chǎn)生的抑制進(jìn)行測定，將其中一組扭曲動物作為對照參考。對照組中的動物僅在進(jìn)行苯基苯并醌注射60分鐘前口服接受了載體。
下列表4中給出了一些實(shí)施例中產(chǎn)物的結(jié)果。
表4止痛活性對由苯基苯并醌引起的小鼠扭曲的抑制產(chǎn)物劑量160mg/Kg， 口服給藥產(chǎn)物 扭曲％抑制實(shí)施例171實(shí)施例265實(shí)施例545實(shí)施例937實(shí)施例12 52實(shí)施例13 87乙酰水楊酸 51N-乙?；?對-氨基苯酚 34考慮到噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物具有良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)，因此其可以很滿意地用于人類和獸類的治療，尤其是治療中等至強(qiáng)度的疼痛，例如坐骨疼，腰疼，背疼，扭傷，骨折，脫臼，術(shù)后疼痛以及牙疼等。
在用于人類治療時(shí)，本發(fā)明化合物的給藥劑量是所治疾病嚴(yán)重程度的函數(shù)。通常的劑量為100-400mg/天。本發(fā)明化合物可以膠囊、片劑或注射溶液或懸浮液等形式給藥。
下面，將通過實(shí)施例的方式提供兩個(gè)本發(fā)明化合物的蓋侖(gelenic)劑型。藥物制劑可注射制劑的實(shí)施例(i.m,i.v.)實(shí)施例220mg氯化鈉 足量HCl 0.1N或NaOH 0.1N足量注射用水 1ml片劑實(shí)施例實(shí)施例230mg玉米淀粉 46mg膠態(tài)二氧化硅 1.15mg硬脂酸鎂 1.15mg聚乙烯吡咯烷酮K-90 4.60mg預(yù)膠凝化淀粉 4.60mg微晶纖維素 23mg乳糖，至 230mg
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物及其制藥學(xué)上可接受的鹽類， 其中RI為氫原子或鹵原子，或1-4個(gè)碳原子的低級烷基；R2，R3和R4獨(dú)立代表氫原子或1-4個(gè)碳原子的低級烷基；并且Az為氮化雜環(huán)芳香五元N-甲基取代環(huán)，其含有1-3個(gè)氮原子，并具有通式(Ⅲ) 其中Z1,Z2和Z3獨(dú)立地代表氮原子或CH，條件是Z1,Z2或Z3中至少一個(gè)為CH。
2．權(quán)利要求1中所述化合物，其中的鹵原子代表氟、氯或溴原子。
3．權(quán)利要求1中的化合物，其選自[1]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[2]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽；[3]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[4]2-(α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[5]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲基-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[6]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-甲基-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[7]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-溴-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[8]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-溴-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[9]5-{1-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-(2-噻吩)乙基}-1-甲基-1H-吡唑；[10](+)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[11](-)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[12](+)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽；[13](-)5-(α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽；[14](+)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑D-甲苯酰酒石酸鹽；[15](-)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑D-甲苯酰酒石酸鹽。
4．制備權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物的方法，其包含使通式(Ⅳ)化合物 其中R1,R2和Az的定義同權(quán)利要求1；與通式(Ⅴ)化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中R3和R4的定義同權(quán)利要求1,X代表鹵原子或離去基團(tuán)。
5．制備權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物的方法，其包含使通式(Ⅵ)化合物 其中R1和R2的定義同權(quán)利要求1,Y代表鹵原子、離去基團(tuán)或羥基基團(tuán)；與通式(Ⅶ)化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中R3和R4的定義同權(quán)利要求1。
6．制備得到權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物對映體純品的方法，其包括通過與對映體純的酸反應(yīng)形成鹽，從而將通式(Ⅰ)外消旋混合物進(jìn)行拆分。
7．獲得權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物生理上可接受的鹽類的方法，其包括在溶劑存在下，使通式(Ⅰ)化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)。
8．藥物組合物，其特征在于至少含有一種權(quán)利要求1-3任意一個(gè)中所述的通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物或其生理上可接受的鹽類以及制藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9．權(quán)利要求1-3任意一個(gè)中所述的通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物及其生理上可接受的鹽類在制備用于哺乳動物(包括人類)的具有止痛活性藥物方面的用途。
10．作為制備通式(Ⅰ)化合物中間體的通式(Ⅳ)化合物 其中R1和R2的定義同權(quán)利要求1,Az代表N-甲基吡咯。
11．權(quán)利要求10中的化合物，其選自[16]5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑；[17]5-(α-羥基-3-甲基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑；[18]5-(α-羥基-5-甲基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑；[19]5-(α-羥基-5-溴-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑；[20]5-(α-羥基-4-溴-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑；[21]5-[1-羥基-1-(2-噻吩基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑。
12．制備權(quán)利要求10中通式(Ⅳ)化合物的方法，其中R2代表氫原子，其包含使通式(Ⅷ)化合物進(jìn)行還原 其中R1的定義同權(quán)利要求1,Az代表N-甲基吡唑。
13．權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的還原是在催化劑存在下使用還原劑進(jìn)行，上述還原劑選自金屬氫化物或氫氣。
14．制備權(quán)利要求10中通式(Ⅳ)化合物的方法，其包含向通式(Ⅸ)羰基化合物 其中R1和R2的定義同權(quán)利要求1，中加入通式Az-M的有機(jī)金屬化合物，其中Az代表N-甲基吡唑，M代表鋰原子或格氏試劑的MgX功能基團(tuán)，其中的X代表鹵素。
15．制備權(quán)利要求10中通式(Ⅳ)化合物的方法，其包含向通式(Ⅹ)羰基化合物 其中R2的定義同權(quán)利要求1且Az代表N-甲基吡唑，中加入具通式(Ⅺ)的有機(jī)金屬試劑 其中R1的定義同權(quán)利要求1，M代表鋰原子或格氏試劑的MgX功能基團(tuán)，其中的X代表鹵素。
全文摘要
噻吩基吡咯基烷氧基乙胺(Ⅰ)其中RⅠ為氫原子,鹵素或低級烷基基團(tuán);R2,R3和R4獨(dú)立代表氫原子或低級烷基基團(tuán);并且Az為五元氮化芳香N－甲基取代雜環(huán),其含有1—3個(gè)氮原子,該類化合物在哺乳動物包括人類身體上具有止痛活性。使羥基噻吩吡咯(Ⅳ)衍生物與合適的N－(乙基)胺衍生物進(jìn)行反應(yīng)可以制得化合物(Ⅰ)。對于化合物(Ⅰ)的合成來說,化合物(Ⅳ)是有用的中間體?；衔?Ⅰ)可以應(yīng)用于人類和/或獸類藥物。
文檔編號C07D409/06GK1303283SQ99806809
公開日2001年7月11日 申請日期1999年4月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月15日
發(fā)明者R·莫斯－維戴爾, B·安達(dá)魯茲－瑪塔洛, J·福里格拉－康斯坦薩 申請人:埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司