專利名稱：4－甲氧基－α－甲基－苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及治療良性前列腺增生的藥物鹽酸坦索羅辛關(guān)鍵中間體4-甲氧基-α-甲基-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
鹽酸坦索羅辛系前列腺增生疾病長效α1A腎上腺能受體阻滯劑，由日本山之內(nèi)制藥公司開發(fā)，1993年在日本首次上市，先后轉(zhuǎn)讓給雅培(Abbott，商品名Flomax)和勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim，商品名Flomax)以及全世界65個國家上市銷售。于1996年投放我國市場，商品名為哈樂(Harnal)。該品在我國上市后即表現(xiàn)出強勁的發(fā)展勢頭，市場占有率節(jié)節(jié)攀升，并已進(jìn)入國家基本藥物目錄。該藥特異的抑制前列腺平滑肌的收縮，迅速緩解良性前列腺增生臨床癥狀，療效好，不良反應(yīng)少。2003年坦索羅辛全球銷售額達(dá)19億美元以上，位列2003年全球暢銷藥第15位。其高效性和安全性已確立了其在治療前列腺增生系列藥物中的領(lǐng)先地位。
鹽酸坦索羅辛關(guān)鍵中間體4-甲氧基-α-甲基-苯乙胺鹽酸鹽的合成，美國專利US4000197和文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1973，5(16)，480-483報道方法主要是4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺鹽酸鹽通過鈀炭催化氫化脫芐制備，合成路線如下 該方法存在以下缺點1.使用高壓氫化釜，設(shè)備要求較高。
2.反應(yīng)時間長，48小時反應(yīng)完全。
收率低，僅為62-68％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的4-甲氧基-α-甲基-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在上述缺陷，使制備工藝更有利于工業(yè)化操作。
除非特別注明，本文中采用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”具有如下定義具體地可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽，或與堿形成的鹽，如鈉、鉀、等無機(jī)堿的鹽，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽。
本發(fā)明方法的技術(shù)方案如下所述以甲酸銨作為供氫體代替氫氣作為反應(yīng)氫源，反應(yīng)在普通容器中即可進(jìn)行，避免高壓釜的使用，反應(yīng)時間大大縮短，收率有所提高。合成路線如下所示 根據(jù)本發(fā)明，其具體制備方法包括如下步驟將4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽和甲酸銨摩爾比1∶0.5～20及鈀炭重量比1∶0.01～0.5在有機(jī)溶劑中0～150℃下反應(yīng)0.25～10小時，反應(yīng)結(jié)束后濾除催化劑，回收溶劑后收集目標(biāo)產(chǎn)物4-甲氧基-α-甲基-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽，收率達(dá)90％以上。
所述的4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽包括(R，R)-，(S，S)-，(S，R)-，(R，S)-四種光學(xué)異構(gòu)體。
所述的鈀炭包括0.1％～40％的鈀炭加氫催化劑。
4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽和甲酸銨的摩爾比優(yōu)選為1∶2～10，4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽和鈀炭重量比優(yōu)選為1∶0.05～0.2。反應(yīng)溫度優(yōu)選為30～120℃。
所說的有機(jī)溶劑包括醇類(諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇)，水，酯類(諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯)，醚類(諸如乙醚、異丙醚、四氫呋喃)，烴類(諸如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、己烷、石油醚)，也包括上述溶劑的混合物。
本發(fā)明采用了新的制備方法，使用價廉易得的原料，條件溫和，后處理簡單，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度好。制備方法易實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)。
采用本發(fā)明的方法制備4-甲氧基-α-甲基-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽具有以下優(yōu)點1.使用價廉易得的甲酸銨作為供氫體代替氫氣作為反應(yīng)氫源，反應(yīng)在普通容器中即可進(jìn)行，避免了高壓釜的使用。
2.反應(yīng)時間大大縮短，由文獻(xiàn)報道的48小時縮短為0.25～10小時。
3.收率達(dá)90％以上。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。實施例中的熔點用毛細(xì)管法測定，溫度計未經(jīng)校正；1H-NMR用AM 400型核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以δ(ppm)表示。
實施例1將(R，R)-4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺鹽酸鹽30g和甲酸銨12.4g及10％的鈀炭加氫催化劑3g，加入500ml甲醇，加熱回流3小時，冷卻后濾除催化劑，回收溶劑后收集目標(biāo)產(chǎn)物R-4-甲氧基-α-甲基-苯乙胺鹽酸鹽18.4g，收率93％。1HNMR(CDCl3)δ1.29(d，3H，-CH3)，2.58～2.75(m，2H，-CH2-)，3.16(m，1H，-CH-)，3.79(S，3H，-OCH3)，6.84(d，2H)，7.14(d，2H)；EI-MS(m/z)166[(M+H)，100]，149(48)；元素分析(C10H16ClNO)測定值(計算值，％)C59.46(59.55)，H7.72(7.80)，N6.84(6.95)；[α]D25＝-22.5℃(C＝2，H2O)；mp250～251℃。
實施例2將(S，S)-4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺氫溴酸鹽30g和甲酸銨27.1g及10％的鈀炭加氫催化劑1.5g，加入500ml乙醇，加熱回流4小時，冷卻后濾除催化劑，回收溶劑后收集目標(biāo)產(chǎn)物S-4-甲氧基-α-甲基-苯乙胺氫溴酸鹽19.2g，收率91％。元素分析(C10H16BrNO)測定值(計算值，％)C48.65(48.79)，H6.52(6.55)，N5.64(5.69)。
實施例3將(R，S)-4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺鹽酸鹽3g和甲酸銨6.2g及5％的鈀炭加氫催化劑0.6g，加入50ml四氫呋喃，加熱回流3小時，冷卻后濾除催化劑，回收溶劑后收集目標(biāo)產(chǎn)物R-4-甲氧基-α-甲基-苯乙胺鹽酸鹽1.78g，收率90％。
實施例4將(S，R)-4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺鹽酸鹽3g和甲酸銨2.48g及10％的鈀炭加氫催化劑0.6g，加入50ml乙酸丁酯，加熱回流5小時，冷卻后濾除催化劑，回收溶劑后收集目標(biāo)產(chǎn)物S-4-甲氧基-α-甲基-苯乙胺鹽酸鹽1.82g，收率92％。元素分析(C10H16ClNO)測定值(計算值，％)C59.56(59.55)，H7.82(7.80)，N6.89(6.95)；[α]D25＝+22.4℃(C＝2，H2O)；mp251～253℃。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。
權(quán)利要求
1.中間體化合物4-甲氧基-α-甲基-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽的合成方法，其特征在于，以甲酸銨作為供氫體代替氫氣作為反應(yīng)氫源，將4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽和甲酸銨及鈀炭進(jìn)行氫化脫芐反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的氫化脫芐反應(yīng)在0～150℃下進(jìn)行，反應(yīng)時間為0.25～10小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的氫化脫芐反應(yīng)可以是在下列溶劑環(huán)境中進(jìn)行甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、己烷、石油醚或者任意這些溶劑的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽包括(R，R)-，(S，S)-，(S，R)-，(R，S)-四種光學(xué)異構(gòu)體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，所述的鈀炭包括0.1％～40％的鈀炭加氫催化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽和甲酸銨的摩爾比為1∶0.5～20，4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽和鈀炭重量比1∶0.01～0.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽和甲酸銨的摩爾比為1∶2～10，4-甲氧基-α-甲基-N-(1-苯基)-苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽和鈀炭重量比1∶0.05～0.2，反應(yīng)溫度為30～120℃。
全文摘要
一種新的鹽酸坦索羅辛關(guān)鍵中間體4－甲氧基－α－甲基－苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽的合成方法，以4－甲氧基－α－甲基－N－(1－苯基)－苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽和甲酸銨在鈀炭加氫催化劑存在下進(jìn)行脫芐反應(yīng)制備4－甲氧基－α－甲基－苯乙胺藥學(xué)上可接受鹽。本發(fā)明的制備方法，使用價廉易得的甲酸銨作為供氫體代替氫氣作為反應(yīng)氫源，反應(yīng)在普通容器中即可進(jìn)行，避免了高壓釜的使用，反應(yīng)時間大大縮短，收率達(dá)90％以上，制備方法易實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07C213/00GK1939891SQ20051003029
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者張福利, 胡猛, 謝美華 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院