專利名稱：抗神經(jīng)學(xué)疾病的雜環(huán)乙烯基醚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防疾病的通式I雜環(huán)乙烯基醚及其可藥用鹽，
其中R代表鹵素或低級烷基；n代表0-3；R1代表低級烷基；環(huán)烷基；任選被羥基，鹵素，低級烷氧基或低級烷基取代的芐基；任選被氨基，低級烷基氨基或二低級烷基氨基取代的苯甲?；?；乙?；颦h(huán)烷基-羰基；及代表5員芳香基，它通過N原子連接，除連接的N原子外它還含有1-3個N原子。
很久以前就已經(jīng)知道某些三唑衍生物落入式I中。例如歐洲專利申請079 856描述了它們被作為農(nóng)業(yè)化學(xué)害蟲控制的活性物質(zhì)，尤其是用來控制和預(yù)防微生物侵蝕。
現(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是代謝(metabotropic)谷氨酸(鹽)受體拮抗劑和/或激動劑。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中刺激的傳遞是通過神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)受體的相互作用完成的，神經(jīng)遞質(zhì)由神經(jīng)元發(fā)送。
L-谷氨酸，即CNS中最常見的神經(jīng)遞質(zhì)，在大量生理過程中起著決定性的作用。谷氨酸(鹽)依賴性刺激受體被分成兩個主組。第一個主組形成配體控制的離子通道。代謝谷氨酸(鹽)受體(mGluR)屬于第二個主組，而且屬于G-蛋白偶合的受體家族。
目前，已經(jīng)知道m(xù)GluR的8個不同成員和它們中一些成員的亞型。根據(jù)結(jié)構(gòu)參數(shù)，對二次代謝物合成的不同影響以及對小分子量化合物的不同親和力，這8個受體可以細(xì)分成3個次組mGluR1和mGluR5屬于I組，mGluR2和mGluR3屬于II組，而mGluR4，mGluR6，mGluR7和mGluR8屬于III組。
屬于第二個主組的代謝谷氨酸(鹽)受體的配體可用來治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)學(xué)疾病，如手術(shù)后或(器官)移植后引起的腦功能受限，腦部供血不足，脊髓損傷，頭部損傷，妊娠引起的氧不足，心動停止和低血糖。
其它可治療的相關(guān)疾病包括阿爾茨海默病，亨廷頓舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，AIDS引起的癡呆，眼損傷，視網(wǎng)膜病，認(rèn)知性疾病，藥物引起的特發(fā)性帕金森病或帕金森病，以及缺乏谷氨酸(鹽)的導(dǎo)致功能性疾病，如肌肉痙攣，驚厥，偏頭痛，尿失禁，尼古丁上癮，精神病，鴉片上癮，焦慮，嘔吐，慢性疼痛，運(yùn)動障礙，抑郁和疼痛。
本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用鹽作為治療活性物質(zhì)的用途，以及含有這些化合物的藥物及其制備，尤其是式I中的新化合物及其可藥用鹽及作為藥物活性物質(zhì)用于控制或預(yù)防上述各種疾病。
式I中的新化合物特指其中R和R1定義如上，代表一個5員芳香環(huán)的那些化合物，該環(huán)通過N原子連接而且除了這個連接的N原子之外還含有1-3個N原子，或者指R定義如上，代表5員芳香環(huán)和R1代表環(huán)烷基的那些化合物，該5員環(huán)通過N原子連接，而且除了這個連接的N原子之外還含有1-3個N原子。
本發(fā)明所用術(shù)語“低級烷基”指帶有1-7個，優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”指環(huán)上有3-7個碳原子的飽和環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
術(shù)語“低級烷氧基”指通過氧原子連接的上面定義的低級烷基。
術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，其中R代表氯，n是1或2，R1代表低級烷基，環(huán)己基或芐基和代表經(jīng)過N原子連接的5員芳香環(huán)并且除了這個連接的N原子之外還含有2或3個N原子的那些通式I化合物優(yōu)選用作治療活性物質(zhì)。
以下是優(yōu)選的通式I化合物的實例1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-環(huán)己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑，1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-芐氧基-乙烯基]-1H-四唑，1-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-四唑，1-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑及1-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑。
根據(jù)本發(fā)明，通式I的新化合物可通過烷基化或酰化式II化合物制備，
其中，R，n和定義如前，如果需要，可將得到的式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
如果需要，可以將式I化合物中的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為不同的官能團(tuán)；具體來說，可以將氨基烷基化成低級烷基氨基或二低級烷基氨基，或?qū)⒘u基烷基化。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的。
在烷基化或?；磻?yīng)中式II的苯乙酮衍生物是與適當(dāng)烷基化試劑或?；噭┓磻?yīng)，優(yōu)選與芐基溴，苯甲酰氯，乙酰氯，三氟甲磺酸環(huán)己基酯，環(huán)丙基氯，異丙基溴，正丁基溴，4-甲氧基芐基氯，三氟甲磺酸異丙基酯，4-二甲氨基苯甲酰氯，芐基氯等反應(yīng)。該反應(yīng)可根據(jù)已知方法進(jìn)行，優(yōu)選在氫化鈉存在下進(jìn)行。比例為3∶1的THF(四氫呋喃)和DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮)特別適合用作溶劑。
該制備方法將在實施例1b)中詳細(xì)描述。
根據(jù)本身已知的方法并考慮到要轉(zhuǎn)化成鹽的化合物的性質(zhì)可以很容易地制備可藥用鹽。下列無機(jī)酸或有機(jī)酸適用于制備式I堿性化合物的可藥用鹽鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸或檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等。含有堿金屬或堿土金屬，如鈉，鉀，鈣，鎂等，堿性胺或堿性氨基酸的化合物都適于制備酸性化合物的可藥用鹽。
下面路線1說明了上述式I化合物的制備過程，起始原料為已知化合物式III和IV。
流程1
路線中的R，n和定義如上，X代表鹵素，優(yōu)選氯或溴。式IV化合物優(yōu)選是下面通式表示的三唑，四唑或咪唑
通式II，III和IV化合物是已知的或可根據(jù)本身已知方法制備的。
下面表1列出了在mGluR親和力試驗中用作治療活性物質(zhì)的試驗化合物。表1
A 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑B 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-異丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑C 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑D 1-[2-(2，4，6-三氯-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑E 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-甲氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑F 1-[2-(4-溴-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑G 1-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑H 1-[2-(4-氟-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑I 1-[2-(苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑J 1-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑K 1-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑L 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-芐氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑M 1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙烯基-苯甲酸酯N 1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙烯基-乙酸酯O 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-環(huán)己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑P 1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸酯Q 1-[2-(4-甲苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑R 1-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-芐氧基-乙烯基]-2H-四唑S 2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-四唑T 2-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-[1，2，4]四唑U 2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-2H-四唑V 2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-芐氧基)-乙烯基]-2H-四唑W 1-(2，4-二氯-苯基)-2-四唑-1-基-乙烯基-苯甲酸酯X 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-四唑Y 1-(2，4-二氯-苯基)-2-四唑-1-基-乙烯基-4-二甲氨基-苯甲酸酯Z 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-芐氧基-乙烯基]-1H-四唑AA 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-咪唑AB 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-咪唑如上所述，式I化合物及其可藥用鹽是代謝谷氨酸(鹽)受體拮抗劑和/或激動劑，并且可以用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)學(xué)疾痛。
本發(fā)明式I化合物與II組代謝谷氨酸(鹽)受體的結(jié)合力在體外進(jìn)行測定。根據(jù)下面給出的試驗對制劑進(jìn)行試驗用GTPγ35S試驗測定本化合物與II組mGluR的親和力。使用粘結(jié)大鼠mGluR受體的膜，用10μM 1S，3R-ACPD刺激這些膜。
表2給出試驗化合物的Ki值。計算Ki值的公式如下Ki＝IC50/(1+[L]/EC50)其中，IC50值是具有50％拮抗1S，3R-ACPD作用的用μM表示的試驗化合物的濃度。[L]是1S，3R-ACPD的濃度，EC50值是能引起約50％刺激并用nM表示的1S，3R-ACPD的濃度。
表2 對mGluR的
<p>式I化合物及其可藥用鹽可以與可藥用的惰性無機(jī)或有機(jī)載體一起制成藥物制劑。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等都可以用作片劑，包衣片劑，糖錠劑和硬明膠膠囊的載體。適合于軟明膠膠囊的載體有，例如植物油，蠟，脂肪，半固體和液體聚合物等；但是，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，軟明膠膠囊一般不需要載體。水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等適合作為溶液和糖漿制劑的載體。賦形劑如乙醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式I化合物的水溶性鹽的水性注射液，但作為規(guī)則一般不需要。適合栓劑的載體有，例如天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
此外，本發(fā)明藥劑可以含有防腐劑，溶解劑，穩(wěn)定劑，潤溫劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，矯味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。
如前所述，含有式I化合物或其可藥用鹽和對治療惰性的載體的藥物也是本發(fā)明一個目的，此外還有制備這些藥物的方法，其特征在于將一種或多種式I化合物或其可藥用鹽，如果需要，還有一種或多種其它有治療價值的物質(zhì)與一種或多種對治療惰性的載體一起制成蓋倫制劑形式。
劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，當(dāng)然，要符合各具體情況的具體要求?？诜蛭改c外給藥的有效劑量一般在0.01-20mg/kg/天范圍之內(nèi)，對于所有上述適應(yīng)癥優(yōu)選的劑量范圍為0.1-10mg/kg/天。對于體重約70kg的成年人日劑量在0.7-1400mg之間，優(yōu)選在7-700mg之間。
下列實施例用以更詳細(xì)地說明具體的新化合物的制備。
實施例11-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-2-芐氧基-1H-[1，2，4]三唑a)室溫下將10g(44.8mmol)2，2’，4’-三氯苯乙酮滴加到9.3g(134mmol)三唑的50ml二甲基甲酰胺溶液中并在80℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物加到100ml 2N氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/甲醇100∶5)，得到2.8g(25％)1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮為黃棕色固體。b)將670mg(2.62mmol)1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮的12ml四氫呋喃和4ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮加到171mg(3.92mmol)氫化鈉(55％的礦物油)的15ml四氫呋喃和5ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)的懸浮液中，然后在室溫攪拌3小時。加入396mg(5.24mmol)芐基溴，并將混合物在室溫攪拌16小時。真空除去四氫呋喃，將剩余物加到50ml水中，然后用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空除去乙醚。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(乙醚/戊烷1∶4)。除了得到帶有C-烷基化反應(yīng)產(chǎn)物的混合餾分外，還得到65mg(7％)純的1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-芐氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑為無色油。[M+H]+＝345，347。
實施例21-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-乙烯基-苯甲酸酯類似于實施例1a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮與苯甲酰氯反應(yīng)之后得到純的1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-乙烯基-苯甲酸酯。與草酸反應(yīng)之后得到熔點(diǎn)為130℃的組分的鹽C17H11N3O2Cl2·2C2H2O4。
實施例31-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-乙烯基-乙酸酯類似于實施例1a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮與乙酰氯反應(yīng)之后得到熔點(diǎn)為127℃的1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-乙烯基-乙酸酯為白色固體。
實施例41-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-環(huán)己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑類似于實施例1a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮與三氟甲磺酸環(huán)己基酯反應(yīng)之后得到熔點(diǎn)為84℃的1-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-環(huán)己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑為白色固體，m.p.84℃。
實施例51-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸酯類似于實施例1a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮與環(huán)丙基氯反應(yīng)之后得到熔點(diǎn)為108℃的1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸酯為白色固體，m.p.108℃。
實施例61-[2-(4-甲苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑類似于實施例1a)和b)，在1-(4-甲基苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮與異丙基溴反應(yīng)之后得到1-[2-(4-甲苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑。在二噁烷中與HCl反應(yīng)后得到組分的鹽C14H17N3O·HCl。[M+H]+＝243。
實施例71-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-芐氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑類似于實施例1a)和b)，在1-(2，6-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮與芐基氯反應(yīng)之后得到1-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-芐氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑。與草酸反應(yīng)后得到該組分的鹽C17H13N3OCl2·C2H2O4。＞71℃分解。
實施例82-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-[1，2，4]四唑a)冰冷卻的同時將15.9g(71mmol)2，2’，4’-三氯苯乙酮的100ml二氯甲烷溶液慢慢滴加到4.98g(71mmol)四唑和14.4g(142mmol)三乙胺的100ml二氯甲烷溶液中，然后加熱回流16小時。將反應(yīng)混合物加到100ml水中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到4.75g(26％)1-(2，4-二氯)-2-四唑-1-基-乙酮和7.80g(43％)1-(2，4-二氯)-2-四唑-2-基-乙酮。
類似于實施例1b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酮與正丁基溴反應(yīng)之后得到2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-[1，2，4]四唑為無色油。[M+H]+＝313。
實施例92-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-[1，2，4]四唑類似于實施例7a)和b)，在1-(4-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酮與正丁基溴反應(yīng)之后得到2-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-四唑為無色油。[M+H]+＝279。
實施例102-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-2H-四唑類似于實施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酮與異丙基溴反應(yīng)之后得到2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-2H-四唑為無色油。[M+H]+＝299。
實施例112-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-芐氧基)-乙烯基]-2H-四唑類似于實施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酮與4-甲氧基芐基氯反應(yīng)之后得到2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-芐氧基)-乙烯基]-2H-四唑為無色油。[M+H]+＝376。
實施例121-(2，4-二氯-苯基)-2-四唑-1-基-乙烯基-苯甲酸酯類似于實施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-1-基-乙酮與苯甲酰氯反應(yīng)之后得到1-(2，4-二氯-苯基)-2--四唑-1-基-乙烯基-苯甲酸酯為無色油。[M]+＝360。
實施例131-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-四唑類似于實施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-1-基-乙酮與三氟甲磺酸異丙基酯反應(yīng)之后得到1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-四唑，為熔點(diǎn)是82℃的白色粉末。
實施例141-(2，4-二氯-苯基)-2-四唑-1-基-乙烯基-4-二甲氨基-苯甲酸酯類似于實施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-1-基-乙酮與4-二甲氨基苯甲酰氯反應(yīng)之后得到1-(2，4-二氯-苯基)-2-四唑-1-基-乙烯基-4-二甲氨基-苯甲酸酯，為熔點(diǎn)是135℃的無色晶體。
實施例151-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-芐氧基-乙烯基]-1H-四唑類似于實施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-1-基-乙酮與芐基氯反應(yīng)之后得到1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-芐氧基-乙烯基]-1H-四唑，為熔點(diǎn)是92℃的無色晶體。
實施例161-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-咪唑a)類似于實施例1a)，在2，2’，4’-三氯苯乙酮與咪唑反應(yīng)之后得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑)-1-基-乙酮。b)類似于實施例1b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑)-1-基-乙酮與異丙基溴反應(yīng)之后得到1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙氧基-乙烯基]-1H-咪唑，分離得到熔點(diǎn)是184-186℃的組分的鹽C14H14Cl2N2O·HCl。
實施例171-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-咪唑類似于實施例16a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑)-1-基-乙酮與正丁基溴反應(yīng)之后得到1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-咪唑，分離得到熔點(diǎn)是205-207℃的組分的鹽C15H16Cl2N2O·HCl。
實施例A用常用方法制備含有下列組分的片劑mg/片活性成分100粉狀乳糖 95白色玉米淀粉 35聚乙烯基吡咯烷酮 8羧基甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2總重量 250實施例B用常規(guī)方法制備含有下列組分的片劑mg/片活性成分 200粉狀乳糖 100白色玉米淀粉64聚乙烯基吡咯烷酮12羧基甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4總重量 400實施例C制備含有下列組分的膠囊劑mg/膠囊活性成分 50晶狀乳糖 60微晶纖維素 34滑石5硬脂酸鎂1填充的總重量 150將粒徑大小合適的顆粒，晶狀乳糖和微晶纖維素彼此均勻地混合，過篩，然后與滑石和硬脂酸鎂混合。將最后所得混合物填充到大小合適的硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用鹽作為治療用活性物質(zhì)的用途，
其中R代表鹵素或低級烷基；n代表0-3；R1代表低級烷基；環(huán)烷基；任選被羥基，鹵素，低級烷氧基或低級烷基取代的芐基；任選被氨基，低級烷基氨基或二低級烷基氨基取代的苯甲?；?；乙酰基或環(huán)烷基-羰基；及代表5員芳香基，它通過N原子連接，除連接的N原子外它還含有1-3個N原子。
2.權(quán)利要求1的通式I化合物分別用于制備控制或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)學(xué)疾病的藥物的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的通式I化合物的用途，其中R代表氯；n代表1或2；R1代表低級烷基，環(huán)己基或芐基；及代表一個5員芳香基，它通過N原子連接，除連接的N原子外它還含有2或3個N原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，化合物是1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-環(huán)己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑，1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-芐氧基-乙烯基]-1H-四唑，1-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-四唑，1-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑及1-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑。
5.通式I化合物，其中R和R1的定義同權(quán)利要求1，代表5員芳香環(huán)，它通過N原子連接，而且除連接的N原子外它還含有1或3個N原子。
6.通式I化合物，其中R和的定義同權(quán)利要求1，R1代表環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6，所述化合物為1-[2-(2，4-氯-苯基)-2-環(huán)己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑。
8.制備權(quán)利要求5-7的化合物的方法，包括烷基化或酰基化式II化合物，
其中R，n和的定義同權(quán)利要求1，如果需要，將所得式I化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求5-7的化合物被用作治療用活性物質(zhì)。
10.權(quán)利要求5-7的化合物在控制或預(yù)防疾病，特別是分別用于控制或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)學(xué)疾病和制備相應(yīng)的藥物中的用途。
11.含有一種或多種通式I化合物和治療惰性的賦形劑的藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物，用于控制或預(yù)防疾病，特別是用于控制或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)學(xué)疾病。
13.本文所述發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ化合物以及可藥用鹽作為治療活性物質(zhì),特別是用來控制或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)學(xué)疾病的用途,其中R代表鹵素或低級烷基;n代表0—3;R
文檔編號C07D249/08GK1266368SQ98807991
公開日2000年9月13日 申請日期1998年8月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月14日
發(fā)明者G·亞當(dāng), S·科爾切維斯基, V·馬特爾, H·斯塔德勒, J·威克曼, T·J·沃爾特林 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司