專利名稱：：新穎的具有飽和環(huán)的三環(huán)化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的具有飽和環(huán)的三環(huán)化合物和含有該三環(huán)化合物的藥物組合物?，F(xiàn)有技術(shù)過(guò)去公認(rèn)β腎上腺素受體分為兩種β1和β2，其中β1興奮誘發(fā)心率增加，β2興奮引起平滑肌組織松弛和血壓降低。Arch等人發(fā)現(xiàn)了一種化合物，它對(duì)β1和β2不表現(xiàn)活性，但可加強(qiáng)脂肪細(xì)胞的脂解作用，由此他們證明了第三種受體的存在(《自然》309，163-165(1984))。后來(lái)，有人闡明了該受體的主要結(jié)構(gòu)(Emorine等《科學(xué)》245，1118-1121(1989))，并將其命名為β3。最近顯示，表現(xiàn)β3活性的化合物作為藥物，可用于糖尿病、肥胖、高脂血、消化疾病和抑郁的預(yù)防(《國(guó)際肥胖雜志》8(增刊1)93-102(1984)；《自然》309，163-165(1984)；USP5120766；《英國(guó)藥理學(xué)雜志》103，1351-1356(1991)；《歐洲藥理學(xué)雜志》219，193-201(1992))。文獻(xiàn)報(bào)道了多種與β3有關(guān)的化合物，例如EP023385和《未來(lái)藥物》16，797-800(1991)公開了具有下列分子結(jié)構(gòu)的化合物(BRL37344)EP455006和《醫(yī)藥化學(xué)雜志》35，3081-3084(1992)公開了具有下列分子結(jié)構(gòu)的化合物(CL316243)WO9429290公開了具有下列分子結(jié)構(gòu)的化合物和EP0659737的實(shí)施例1公開了具有下列分子結(jié)構(gòu)的化合物所有這些化合物的分子結(jié)構(gòu)明顯有別于按照本發(fā)明的化合物。EP171702公開了表現(xiàn)出提高心肌收縮強(qiáng)度和抗肥胖功能的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式代表它區(qū)別于按照本發(fā)明的化合物之處在于它對(duì)心臟具有較強(qiáng)藥理活性，并且具有明顯不同于按照本發(fā)明的化合物的分子結(jié)構(gòu)。此外，日本特許公報(bào)昭55-53262和昭58-41860公開了表現(xiàn)出α、β阻滯活性、即降低血壓功能的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式代表DE2651572公開了表現(xiàn)出血管舒張功能的化合物，具有下列結(jié)構(gòu)式它們?cè)诜肿咏Y(jié)構(gòu)和功能上不同于按照本發(fā)明的化合物。本發(fā)明所要解決的問(wèn)題人們需要新穎和有效的藥物，可用于與β3有關(guān)的疾病的治療和預(yù)防，例如糖尿病、肥胖癥和高脂血。解決問(wèn)題的方式為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的發(fā)明人合成了多種化合物，對(duì)它們的活性和功能進(jìn)行了研究，最終發(fā)現(xiàn)，由下列通式(I)代表的新穎的具有飽和環(huán)的三環(huán)化合物具有降低血糖水平和分解脂肪的β3活性及功能，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明包含由通式(I)代表的化合物或其鹽其中R代表氫原子或甲基，R1代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R2代表氫原子、羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6’是氫原子或低級(jí)烷基，R6代表氫原子或低級(jí)烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情況下，R7和R8之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者在n是2的情況下，R8是氫原子，R7是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對(duì)稱碳原子，在R6和R8不是氫原子的情況下，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子。按照本發(fā)明，鹵原子可以為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，其中氟原子和氯原子是優(yōu)選的。在本發(fā)明的上下文中，“低級(jí)烷基”指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基。式(I)中，R可以優(yōu)選地是氫原子，而為了提供更高的選擇性，R也可以是甲基。R1代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基。由通式(I)代表的化合物的一個(gè)優(yōu)選例子是其中R1表示氫原子者。由通式(I)代表的化合物的優(yōu)選例子也是其中R1表示氨基或羥甲基者。由通式(I)代表的化合物的進(jìn)一步優(yōu)選例子是其中R1表示鹵原子或羥基或芐氧基者。R2代表氫原子、羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基。由通式(I)代表的化合物的一個(gè)優(yōu)選例子是其中R2表示氫原子者。由通式(I)代表的化合物的優(yōu)選例子也是其中R2為羥甲基或硝基者。由通式(I)代表的化合物的進(jìn)一步優(yōu)選例子是其中R2代表NHR3或SO2NR4R4’者?；鶊F(tuán)NHR3中的R3可以是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中NHR3尤其可以是NH2、NHMe、NHSO2R5、NHCHO和NHCONHR6’，其中NHSO2R5是更優(yōu)選的。基團(tuán)NHSO2R5中，R5代表低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，可以代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，其中R4和R4’之一優(yōu)選為氫。NR4R4’的具體例子包括氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、芐氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基乙氨基、甲基丙氨基和甲基芐氨基，其中優(yōu)選為甲氨基和二甲氨基。因此，優(yōu)選的NHSO2R5的具體例子包括NHSO2Me、NHSO2Et、NHSO2CH2Ph、NHSO2NH2、NHSO2NHMe、NHSO2NHEt、NHSO2NMe2、NHSO2NEt2、NHSO2NMeEt和NHSO2NMeCH2Ph?；鶊F(tuán)NHCONHR6’中的R6’是氫原子或低級(jí)烷基。NHCONHR6’的具體例子包括NHCONH2、NHCONHMe、NHCONHEt和NHCONHPr。關(guān)于基團(tuán)R2中的基團(tuán)SO2NR4R4’，基團(tuán)R4和R4’具有如上相同含義，彼此可以相同或不同，可以代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，其中優(yōu)選的是R4和R4’之一是氫原子。因此，基團(tuán)SO2NR4R4’的具體例子包括SO2NH2、SO2NHMe、SO2NHEt、SO2NMe2、SO2NEt2、SO2NHCH2Ph或SO2NMeCH2Ph。R6代表氫原子或低級(jí)烷基。優(yōu)選的例子包括氫原子、甲基和乙基。這里，優(yōu)選的情況是它代表氫原子。n的例子是1或2，優(yōu)選的例子是n為1。X代表仲氮原子、氧原子或鹵原子?；衔锏囊粋€(gè)優(yōu)選例子是其中X代表仲氮原子、n是1者，也就是說(shuō)，三環(huán)骨架是由四氫咔唑構(gòu)成的。這里，基團(tuán)R7和R8具有前述含義。其中R8是氫原子的通式(I)中的符號(hào)*1表示不對(duì)稱碳原子，在R6是低級(jí)烷基的情況下，符號(hào)*2也表示不對(duì)稱碳原子。在這種情況下，通式(I)化合物可以以四種不同的異構(gòu)體存在，即(R，R)、(R，S)、(S，S)和(S，R)，分別代表(*1和*2)的順序。在R6是氫原子的情況下，可能有兩種異構(gòu)體。本發(fā)明不僅涵蓋光學(xué)純的異構(gòu)體，也涵蓋兩種自由選擇的異構(gòu)體、三種自由選擇的異構(gòu)體和全部四種異構(gòu)體的混合物。從藥理學(xué)活性的發(fā)展觀點(diǎn)來(lái)看，乙醇氨基鏈中的不對(duì)稱碳原子(*1)可以優(yōu)選地具有絕對(duì)(R)構(gòu)型。關(guān)于N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺的不對(duì)稱碳原子(*1)，尤其優(yōu)選的例子是R-羥基化合物。而且在式(I)中，在R8不是氫原子的情況下，*3是不對(duì)稱碳原子。在*1是不對(duì)稱碳原子和R6是低級(jí)烷基的情況下，*2是不對(duì)稱碳原子。在這種情況下，不對(duì)稱碳原子最多，有3個(gè)。因此在化合物I中，存在8種不同的異構(gòu)體。本發(fā)明不僅包括純的旋光異構(gòu)體，也包括任意異構(gòu)體的混合物。從現(xiàn)有藥理學(xué)活性的觀點(diǎn)來(lái)看，乙醇胺鏈中的不對(duì)稱碳原子的優(yōu)選構(gòu)型是絕對(duì)R構(gòu)型。盡管*3是不對(duì)稱碳原子，它也可以是旋光異構(gòu)體或外消旋混合物。對(duì)按照本發(fā)明的化合物來(lái)說(shuō)，存在非常優(yōu)選的取代基組合。下文中，只要沒有特別提到，用于通式(I)的符號(hào)R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有上述含義。當(dāng)按照本發(fā)明的通式(I)化合物中的R2代表羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基時(shí)，優(yōu)選的是基團(tuán)R1在4或5位，其中更優(yōu)選的情況是R1在4位。當(dāng)R2是氫原子時(shí)，更優(yōu)選的是R1在2位。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表氫原子，R1代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R2代表氫原子、羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6’具有上述含義”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表氫原子，R1代表氫原子、氟原子、氯原子、羥基或芐氧基，R2代表羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，R4和R4’之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、低級(jí)烷基或芐基，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或二甲氨基，R6’是定義同上的”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表氫原子，R1代表氫原子、鹵原子、羥基或芐氧基，R2代表羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6’具有上述含義”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表氫原子，R1代表氫原子、氟原子、氯原子、羥基或芐氧基，R2代表羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，R4和R4’之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、低級(jí)烷基或芐基，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或二甲氨基，R6’是定義同上的”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R和R1各自代表氫原子，R2代表羥甲基、NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6’是定義同上的”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R和R1各自代表氫原子，R2代表羥甲基、NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，任意的R4和R4’之一各自代表氫原子，另一個(gè)代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R5代表氫原子、芐基或二甲氨基，R6’是定義同上的”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表氫原子，R1代表鹵原子或羥基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表氫原子，R1代表氟原子、氯原子或羥基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R4和R4’之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R5是低級(jí)烷基、芐基或二甲氨基”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R和R2各自代表氫原子，R1代表氫原子、鹵原子或羥基”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R和R2各自代表氫原子，R1代表氫原子、氟原子、氯原子或羥基”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表氫原子，R1代表氫原子、鹵原子、羥基、氨基或羥甲基，R2代表NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是SO2R5，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表甲基，R1代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R2代表氫原子、羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6’具有上述含義”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表甲基，R1代表氫原子、氟原子、氯原子、羥基或芐氧基，R2代表氫原子、羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’之一是氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6’具有上述含義”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表甲基，R1代表氫原子、鹵原子、羥基或芐氧基，R2代表羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6’具有上述含義”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表甲基，R1代表氫原子、氟原子、氯原子、羥基或芐氧基，R2代表羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，R4和R4’之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R5是低級(jí)烷基、芐基或二甲氨基，R6’具有上述含義”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表甲基，R1代表氫原子，R2代表羥甲基、NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6’具有上述含義”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表甲基，R1代表氫原子，R2代表羥甲基、NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，R4和R4’之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R5是低級(jí)烷基、芐基或二甲氨基，R6’具有上述含義”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表甲基，R1代表鹵原子或羥基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表甲基，R1代表氟原子、氯原子或羥基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R4和R4’之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R5是低級(jí)烷基、芐基或二甲氨基”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表甲基，R1代表氫原子、鹵原子或羥基，R2代表氫原子”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表甲基，R1代表氫原子、氟原子、氯原子或羥基，R2代表氫原子”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物或其鹽的優(yōu)選例子也是那些其中通式(I)中的取代基組合為“R代表甲基，R1代表氫原子、鹵原子、羥基、氨基或羥甲基，R2代表NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是SO2R5，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基”。按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物的具體例子包括(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(3-羥基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(3-氨基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6-氨基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6-羥基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-甲基-3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯磺酰胺，N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯]苯磺酰胺，(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯]苯磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲酰胺，N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲酰胺，N-[3-[2-[1-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)丙-2R-基]氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基-3-硝基苯基)乙醇，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基-4-羥基苯基)乙醇，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]脲，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-(芐氧基)苯基]乙醇，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-羥基苯基]乙醇，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-2-丙磺酰胺，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-硝基苯基)乙醇，N’-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基苯基)乙醇，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-羥甲基)-4-羥基苯基]乙醇，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-3-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-4-羥基苯基]甲磺酰胺，(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(S)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N-[3-[2-[2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N，N-二甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(S)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氨基苯基]-N-芐基-N-甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N-芐基-N-甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二乙基磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯]苯磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺。下面是R1和R2都是氫原子的化合物的具體例子2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基苯基)乙醇，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羥基苯基)乙醇，(R，R)-[2-[N-[1-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，(R)-[2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，(S)-[2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(3-乙酰氨基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(3-氨基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(3-羥基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(6-氨基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[1-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2-基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇。其中R代表甲基的化合物例子包括N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺。由通式(I)代表的化合物例如可以按照下列方法制備。制備方法A使由通式(II)代表的化合物(其中R1’代表氫原子、鹵原子、被保護(hù)基團(tuán)A保護(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥基、被乙?；Ｗo(hù)起來(lái)的被保護(hù)的氨基或被乙?；Ｗo(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥甲基，R2’代表氫原子、其中的羥基被保護(hù)基團(tuán)A”’保護(hù)的被保護(hù)的羥甲基、NHR3’、SO2NR4R4’或硝基，其中R3’代表氨基保護(hù)基團(tuán)、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R6’是氫原子或低級(jí)烷基，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6表示氫原子或低級(jí)烷基，A’代表羥基保護(hù)基團(tuán)，B是溴原子或碘原子，*1表示不對(duì)稱碳原子)與由通式(III)代表的化合物(其中Y代表氫原子，R6是氫原子或低級(jí)烷基，n是1或2，X是仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情況下，R7’或R8’之一是氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥基，或者在n是2的情況下，R8’是氫原子，R7’代表氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥基，當(dāng)R6和R8’不是氫原子時(shí)，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子)反應(yīng)，再將保護(hù)基團(tuán)A(前提條件是在R1是芐氧基和保護(hù)基團(tuán)A是芐基的情況下，保護(hù)基團(tuán)A不被去保護(hù))、A’、A”、A”’和R3’中的氨基保護(hù)基團(tuán)(前提條件是如果存在的話)或保護(hù)R1’的乙?；ケＷo(hù)，得到由通式(I)代表的化合物(其中R代表氫原子，R1代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R2代表氫原子、羥甲基、NHR3’、SO2NR4R4’或硝基，前提條件是R3’是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同地是氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6’代表氫原子或低級(jí)烷基)。作為用于保護(hù)羥基的保護(hù)基團(tuán)，沒有特殊的限制，只要是常用的就可以，通常使用可以容易地和選擇性去保護(hù)的保護(hù)基團(tuán)，例如，保護(hù)基團(tuán)A有芐基或叔丁基二甲硅烷基，保護(hù)基團(tuán)A’和A”’有三乙硅烷基，保護(hù)基團(tuán)A”有甲基或芐基。使用已知的操作向所要保護(hù)的化合物中引入保護(hù)基團(tuán)，例如使用引入芐基保護(hù)化合物的方法，其中在碳酸鉀的存在下，化合物與過(guò)量1或2摩爾的芐基溴和過(guò)量1.1摩爾的碘化鈉在室溫下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑例如二甲基甲酰胺。為了通過(guò)引入三乙硅烷基保護(hù)化合物，將化合物與過(guò)量1.2-2摩爾的硅烷化劑在0至30℃的溫度下反應(yīng)1-3小時(shí)，硅烷化劑例如三乙硅烷基氯，反應(yīng)溶劑例如吡啶。作為用于保護(hù)R3’中的氨基的保護(hù)基團(tuán)，沒有特殊的限制，只要是常用于保護(hù)苯胺的保護(hù)基團(tuán)就可以，通常優(yōu)選的是乙酰基。關(guān)于乙酰化反應(yīng)，可以利用與乙酸酐的反應(yīng)，反應(yīng)溶劑例如吡啶。在質(zhì)子捕獲劑、例如胺(如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下，每1摩爾通式(II)的鹵化物使用1至1.5摩爾通式(III)的胺，可以實(shí)現(xiàn)由通式(II)代表的化合物與由通式(III)代表的胺的偶連反應(yīng)，反應(yīng)溶劑是極性溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亞砜，反應(yīng)在室溫至90℃的溫度下進(jìn)行5-10小時(shí)，優(yōu)選在60℃下加熱。所得產(chǎn)物的去保護(hù)既可以依次進(jìn)行，也可以同時(shí)進(jìn)行，優(yōu)選可以依次去保護(hù)，順序?yàn)锳”、A’、A”’、R3中氨基的保護(hù)試劑、最后是A。A和A’的芐基的去保護(hù)通過(guò)催化氫化進(jìn)行，反應(yīng)溶劑例如甲醇，催化劑例如鈀或鎳。在通式(I)中的取代基R1是芐氧基的情況下，不需要消去作為保護(hù)基團(tuán)A的芐基。將產(chǎn)物用路易斯酸處理，例如三溴化硼，可以實(shí)現(xiàn)作為保護(hù)基團(tuán)A和A”的芐基或甲基的去保護(hù)，反應(yīng)溶劑例如二氯甲烷。用已知的酯水解過(guò)程可以實(shí)現(xiàn)取代基R1’中的乙?；Ｗo(hù)的羥基的去保護(hù)。具體地說(shuō)，在醇中，使用堿在室溫下進(jìn)行，或者加熱溶劑至回流。向產(chǎn)物中加入乙酸和過(guò)量3-5摩爾的四丁基氟化銨，可以實(shí)現(xiàn)作為保護(hù)基團(tuán)A’或A”’的三乙硅烷基的去保護(hù)，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，在室溫下反應(yīng)30分鐘-5小時(shí)。將產(chǎn)物在室溫下用鹽酸處理，或者在溶劑、如水或甲醇中與堿加熱，可以實(shí)現(xiàn)R3’中氨基的保護(hù)基團(tuán)、例如乙?；騌1’中乙酰基保護(hù)的氨基的去保護(hù)。可以使由下列通式(V)代表的化合物以下述方式進(jìn)行還原反應(yīng)，得到由通式(II)代表的化合物其中R1’和R2’具有前述含義，如果希望通式(II)中的取代基B是碘，則用碘取代溴，然后將羥基去保護(hù)。當(dāng)由通式(II)代表的化合物的羥基的空間構(gòu)型(*1)是外消旋的時(shí)，使用還原劑、例如硼烷，可以實(shí)現(xiàn)由通式(V)代表的化合物的還原反應(yīng)。在所要得到的通式(II)中*1結(jié)構(gòu)為R或S旋光異構(gòu)體的情況下，采用手性助劑可以實(shí)現(xiàn)該還原反應(yīng)，例如由下列通式(VI)所示的手性助劑。因此，在上述手性助劑的存在下，使用硼烷進(jìn)行由通式(V)代表的化合物的還原反應(yīng)。還原反應(yīng)可以優(yōu)選地在溶劑中進(jìn)行，例如四氫呋喃。該手性助劑的制備和與之的反應(yīng)可以按照文獻(xiàn)教導(dǎo)進(jìn)行(E.J.Corey等《有機(jī)化學(xué)雜志》56，442，(1991))。由通式(V)代表的化合物的還原反應(yīng)后，如果必要的話，其中的溴用碘取代，例如將還原了的化合物用過(guò)量3-10摩爾的碘化劑處理，例如碘化鈉，反應(yīng)溶劑例如丙酮，在回流下加熱1-3小時(shí)。然后，按照上述保護(hù)羥基的方法用三乙硅烷基保護(hù)羥基，可以得到化合物(II)。由通式(V)代表的化合物是已知的，可以用文獻(xiàn)中給出的方法合成，例如A.A.Larsen等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》10，462(1967)或Kaiser等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》17，49(1974)。得到由通式(III)代表的化合物的方法可以是使由通式(VII)代表的化合物其中Y表示氨基保護(hù)基團(tuán)，R6和*2具有前述相同含義，與由通式(VIII)代表的化合物反應(yīng)，其中n、X、R7’和R8’具有前述相同含義。作為保護(hù)氨基酸基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)Y，沒有特殊的限制，只要是常用的就可以，可以作為實(shí)例的通常是容易去保護(hù)的，例如芐氧羰基、取代的芐氧羰基、叔丁氧羰基、乙?；蛉阴；?。可以實(shí)現(xiàn)由通式(VII)代表的化合物與由通式(VIII)代表的化合物的反應(yīng)的條件例如是在有機(jī)溶劑中，通常在堿的存在下，在室溫至所用溶劑的回流溫度下。作為溶劑，例如可以使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甘醇二甲醚和四氫呋喃。作為堿，例如可以使用碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶、氫化鈉或甲醇鈉，用量?jī)?yōu)選為每一摩爾通式(VIII)化合物使用1-10摩爾。特別是如果上述反應(yīng)進(jìn)行不夠迅速時(shí)，由通式(III)代表的化合物也可以按照《日本化學(xué)會(huì)公報(bào)》55，2504(1982)所述方法或其改進(jìn)方法合成。例如，在5-10摩爾40％氟化鉀-氧化鋁的存在下，一摩爾醇化合物與2-5摩爾由通式(VII)代表的化合物反應(yīng)，反應(yīng)溶劑例如二甲基甲酰胺或乙腈，反應(yīng)溫度為室溫至90℃。在改進(jìn)方法中，加入0.1-O.5當(dāng)量碘化鉀，實(shí)現(xiàn)上述反應(yīng)。然后，將保護(hù)氨基的保護(hù)基團(tuán)Y去保護(hù)，得到由通式(III)代表的胺化合物，其中Y代表氫原子。去保護(hù)可以用通常的方法進(jìn)行，例如催化氫解，反應(yīng)溶劑例如甲醇，催化劑例如鈀/碳黑，或者例如用溴化氫/乙酸處理。如果保護(hù)基團(tuán)Y是乙?；蛉阴；?，在溶劑、如甲醇中用堿處理，可以實(shí)現(xiàn)去保護(hù)，得到由通式(III)代表的化合物，其中Y表示氫原子。由通式(VII)代表的化合物可以從具有取代基R6和*2立體結(jié)構(gòu)的氨基醇商品合成，首先用保護(hù)基團(tuán)Y保護(hù)其中的氨基，然后將所得產(chǎn)物用通常方法進(jìn)行溴化。如果容易得到氨基溴化物，僅用保護(hù)基團(tuán)Y保護(hù)氨基即可得到所希望得到的化合物。例如，在三乙胺的存在下，在冰水冷卻下，2-溴乙胺商品的氫溴酸鹽可以與芐氧羰基氯在溶劑、例如二氯甲烷中反應(yīng)。其中R7’和R8’被氫化、且n是1的化合物(VIII)是已知的化合物。也就是說(shuō)，其中X是仲氮原子的化合物、即2-羥基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑可以用日本特許出愿公報(bào)昭61-57555所述方法合成。其中X是氧的化合物、即3-羥基-6，7，8，9-四氫苯并呋喃可以用DT2113455和Erdtman，H.等《斯堪的納維亞化學(xué)學(xué)報(bào)》15，1761(1961)所述方法合成。而且，其中X是硫原子的化合物、即3-羥基-6，7，8，9-四氫苯并噻吩可以用DT213455所述方法合成。當(dāng)n是2時(shí)，化合物可以按照上述方法制備。其中n是1、R7’是氫、R8’是乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)起來(lái)的羥基、且X是仲氮原子的化合物(VIII)可以按照USP3959309所述方法制備。其中X是氧或硫的上述化合物可以用化合物(IX)按照上述專利說(shuō)明書和參考文獻(xiàn)所述方法制備，(或Br)其中R8’和*3具有如上相同含義，化合物(IX)可以用常規(guī)方法制備。其中R8’是氫、R7’是乙?；虮槐Ｗo(hù)基團(tuán)A”保護(hù)起來(lái)的羥基的化合物(VIII)可以用下列方法制備。例如，將已知的2-羥基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑中的羥基芐基化，在取代基R7’位置氮化，然后還原轉(zhuǎn)化為氨基。將該氨基乙?；蛑氐?，然后引入羥基，之后用保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)羥基。將芐基去保護(hù)，得到化合物(VIII)。關(guān)于硝化，可以利用文獻(xiàn)中給出的常規(guī)方法，例如，在室溫至60℃下，使用等量稀發(fā)煙硝酸，在乙酸中進(jìn)行芐基保護(hù)的產(chǎn)品的硝化反應(yīng)?？梢杂贸Ｓ梅椒▽⑿纬傻南趸€原，例如在溶劑、例如甲醇中用氫氣氫化，反應(yīng)在催化劑的存在下、例如氧化鉑，在室溫下進(jìn)行，或者使用鹽酸與鐵粉反應(yīng)，或者在二價(jià)錫的存在下，在室溫至回流溫度下反應(yīng)。所得的胺可以用乙酰氯在0℃至室溫下乙酰化，反應(yīng)溶劑例如二氯甲烷，或者可以轉(zhuǎn)化為羥基，方法是首先用例如亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化，然后在酸水溶液中使所得重氮鹽熱分解，之后用前述保護(hù)羥基的工藝用保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)所得羥基，最后將芐基去保護(hù)。作為進(jìn)一步替代的方法，由通式(IV)代表的化合物可用作重要的合成中間體，其中Y’是氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán)，R1’、A’、R6、n、X、R7’、R8’、*1、*2和*3具有如前文給出的相同含義。為了制備由通式(IV)代表的化合物，使其中R2’是硝基的由通式(II)代表的化合物和其中Y代表氫原子的由通式(III)代表的化合物進(jìn)行偶連反應(yīng)，如果必要的話，保護(hù)反應(yīng)產(chǎn)物的氨基。通式(IV)的取代基Y’中氨基的保護(hù)基團(tuán)可以與上述取代基Y中氨基的保護(hù)基團(tuán)相同，保護(hù)基團(tuán)的引入和消去也可以以相同方式進(jìn)行。為了使用由通式(IV)代表的化合物作為合成中間體來(lái)制備由通式(I)代表的化合物，例如可采用下述方法即，由通式(IV)代表的化合物首先被還原，也就是說(shuō)其中的硝基被還原，得到由通式(X)代表的化合物其中Y’是氨基保護(hù)基團(tuán)，R1’、A’、R6、n、X、R7’、R8’、*1、*2和*3具有如前文給出的相同含義。關(guān)于上述還原反應(yīng)，通式(IV)化合物的氨基可以優(yōu)選地已被保護(hù)基團(tuán)Y’保護(hù)起來(lái)，還原反應(yīng)例如可以是在催化劑、例如氧化鉑的存在下，在溶劑、例如甲醇中，氫化該化合物，或者采用其中利用鹽酸與鐵粉或二價(jià)錫的體系。然后，用文獻(xiàn)所述方法、例如C.Kaiser等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》17，49(1974)，根據(jù)為R3提供不同取代基的需要，將所得產(chǎn)物的胺(苯胺)甲?；?、磺化或脲化，使其轉(zhuǎn)化為由通式(XI)代表的化合物其中Y’、R1’、A’、R3、R6、n、X、R7’、R8’、*1、*2和*3具有如前文給出的相同含義，再用前述去保護(hù)方法將現(xiàn)有保護(hù)基團(tuán)A、A’、A”和Y’中氨基的保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)，得到其中R是氫原子的由通式(I)代表的化合物。上述甲?；磻?yīng)例如可以是在甲酸乙酯中加熱所得通式(X)產(chǎn)物，或者使其與甲酸/乙酸酐混合物在冰水冷卻至室溫下反應(yīng)。上述磺化反應(yīng)例如可以是使所得通式(X)化合物與被R5取代的磺酰氯反應(yīng)，反應(yīng)溶劑例如吡啶，反應(yīng)在冰水冷卻至室溫下進(jìn)行。上述脲化反應(yīng)例如可以是使所得通式(X)化合物與氰酸鈉(NaOCN)在室溫下或例如在60℃加熱下反應(yīng)，反應(yīng)在水/乙酸的混合溶劑中進(jìn)行。另外，有一種步驟簡(jiǎn)單的方法可得到外消旋化合物，使用由通式(V)代表的化合物代替通式(II)化合物其中R1’和R2’具有如前文給出的相同含義。即，由上面通式(V)代表的化合物與由通式(III)代表的化合物反應(yīng)，式III中Y是氫原子，然后還原所得酮基氨基化合物，由此將保護(hù)基團(tuán)A、A”、A”’和保護(hù)R3’中氨基的保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)，前提條件是在R1代表芐氧基和保護(hù)基團(tuán)A是芐基的情況下，保護(hù)基團(tuán)A的去保護(hù)是沒有必要的，于是得到由通式(I)代表的化合物，其中R是氫原子，R1、R2、R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有如前文給出的相同含義。用文獻(xiàn)中公開的方法可以實(shí)現(xiàn)通式(V)化合物與通式(III)化合物的反應(yīng)，即A.A.Larsen等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》10，462(1967)，改進(jìn)的反應(yīng)條件是在極性溶劑中進(jìn)行，例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亞砜，在有或沒有胺作為酸捕獲劑的存在下，在冰水冷卻或至多60℃加熱下，然后在冰水冷卻或室溫下用還原劑還原羰基，還原劑例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，然后將保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)。通過(guò)該反應(yīng)，得到*1的外消旋混合物，因此用后面給出的方法進(jìn)行旋光拆分是得到每種旋光活性化合物所必需的。制備方法B作為得到每種旋光活性化合物或外消旋變體的替代的制備方法，可以使用這樣一種工藝，其中利用環(huán)氧化物。即，制備由通式(I)代表的化合物的方法，其中R是氫原子，R1、R2、R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有如前文給出的相同含義，可以是使由通式(XII)代表的化合物其中R1’、R2’和*1具有如前文給出的含義，與由通式(III)代表的化合物反應(yīng)，其中Y表示氫原子，R6、n、X、R7’、R8’、*2和*3具有如前文所定義的相同含義，然后將保護(hù)基團(tuán)A(限制條件是在R1是芐氧基和保護(hù)基團(tuán)A是芐基的情況下，保護(hù)基團(tuán)A不被去保護(hù))、A”、A”’、保護(hù)取代基R3’中氨基的保護(hù)基團(tuán)和保護(hù)R1’的乙?；谩爸苽浞椒ˋ”所述方法去保護(hù)。由通式(XII)代表的化合物與由通式(III)代表的化合物的反應(yīng)可以在一種常用的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如二甲基亞砜、直鏈或環(huán)狀醚、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。由通式(XII)代表的化合物和由通式(III)代表的化合物通常以等摩爾比例使用，但是相對(duì)于通式(XII)化合物優(yōu)選使用過(guò)量的由通式(III)代表的化合物。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)臏囟认逻M(jìn)行，通常為室溫或所用溶劑的回流溫度。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)條件和其他因素選擇，反應(yīng)通常在產(chǎn)率達(dá)到最大時(shí)終止。據(jù)報(bào)道，向反應(yīng)混合物中加入三甲硅烷基乙酰胺(TMSA)(N，O-雙(三甲硅烷基乙酰胺))、六甲基二硅氮烷(HMDS)或雙(三甲硅烷基)脲，可以提高反應(yīng)產(chǎn)率、減少反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(《四面體通訊》27，2451(1986)，其公開內(nèi)容在此并入本文)。由通式(XII)代表的化合物是已知的，可以用化學(xué)文獻(xiàn)中給出的常規(guī)方法合成。例如，用過(guò)酸，例如間氯過(guò)苯甲酸，氧化苯乙烯或取代的苯乙烯衍生物，或者使二甲基锍甲基亞胺或二甲基锍甲基化物與具有對(duì)應(yīng)于R1’或R2’的取代基的取代的苯甲醛反應(yīng)，可以制備通式(XII)化合物，如《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》87，1353(1956)所述。制備由通式(XII)代表的旋光活性化合物的方法可以是還原由通式(II)代表的化合物或取代的扁桃酸衍生物，其中α碳原子(*1)是所需的對(duì)應(yīng)乙二醇衍生物的絕對(duì)構(gòu)型，再甲苯磺?；蚣谆酋；螓u化，得到伯醇，然后用強(qiáng)堿、例如堿金屬氫氧化物環(huán)化所得化合物，反應(yīng)在常規(guī)分子內(nèi)親核取代反應(yīng)條件下進(jìn)行。制備方法C或者，還有一種制備外消旋變體的方法，將由通式(XIII)代表的苯甲酰甲醛化合物其中R1’和R2’具有如前文給出的相同含義，與由通式(III)代表的胺化合物縮合，式(III)中Y是氫原子，R6、n、X、R7’、R8’、*2和*3具有如前文給出的相同含義，再還原所得化合物，最后將保護(hù)基團(tuán)A、A”、A”’、R3’氨基保護(hù)基團(tuán)和保護(hù)R1’的乙?；谩爸苽浞椒ˋ”所述的方法去保護(hù)，前提條件是當(dāng)R1是芐氧基和保護(hù)基團(tuán)A是芐基時(shí)，不必進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)A的去保護(hù)，得到化合物I，其中R是氫原子，R1、R2、R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有如上相同含義。該反應(yīng)一般在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，用適當(dāng)?shù)哪軌蜻€原席夫堿的還原劑還原由縮合反應(yīng)得到的席夫堿，與此同時(shí)還原氧基為羥基。作為還原劑，例如可以使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和氰基硼氫化鋰。苯甲酰甲醛化合物與胺化合物之比一般是1-3摩爾、優(yōu)選為1-1.5摩爾前者化合物比1摩爾胺化合物。反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)臏囟认逻M(jìn)行，一般為室溫至所用溶劑的回流溫度。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)條件等適當(dāng)?shù)剡x擇，反應(yīng)可以在反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到最大時(shí)終止。上述反應(yīng)可以在醇類反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，例如甲醇或乙醇，并優(yōu)選在低溫下、在硼氫化鈉的存在下進(jìn)行。容易地得到通式(XIII)化合物的方法可以是在水或有機(jī)溶劑的反應(yīng)介質(zhì)(例如環(huán)醚、如二噁烷或四氫呋喃)中，用氧化劑、例如二氧化硒氧化被R1’和R2’取代的苯乙酮衍生物?；蛘?，也可以用《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》79，6562(1957)所述方法制備。制備方法D得到通式(I)化合物的方法，其中R是氫，R1、R2、R6、n、R7、R8、*1、*2和*3具有如前文給出的相同含義，也可以是使由通式(XIV)代表的胺化合物其中R1’、R2’和*1具有如前文給出的相同含義，與由通式(XV)代表的化合物反應(yīng)其中R6、n、X、R7’、R8’、*2和*3具有如前文給出的相同含義，Z表示可消去的基團(tuán)，然后將保護(hù)基團(tuán)A、A”、A”’、保護(hù)R3’中氨基的保護(hù)基團(tuán)和保護(hù)R1’的乙?；弥苽浞椒ˋ所述的方法去保護(hù)，前提條件是當(dāng)R1是芐氧基和保護(hù)基團(tuán)A是芐基時(shí)，不必進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)A的去保護(hù)，得到化合物(I)，其中R是氫，R1、R2、R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有如上相同含義。通過(guò)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行與氨基化合物的偶合反應(yīng)，得到由通式(I)代表的化合物，如果必要的話，反應(yīng)在質(zhì)子接受劑的存在下進(jìn)行，例如叔胺，如三乙胺?！翱上サ幕鶊F(tuán)”指被氯、溴或碘、或甲磺?；蚣妆交酋；鶊F(tuán)與磺酸鹽等的上述反應(yīng)消去的基團(tuán)。例如，每一摩爾由通式(XV)代表的化合物一般使用1-10摩爾由通式(XIV)代表的胺化合物，可以實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)。由于該反應(yīng)進(jìn)行的速率較低，反應(yīng)可以優(yōu)選地在高壓反應(yīng)釜中進(jìn)行，反應(yīng)溶劑例如是醇，如甲醇、乙醇或丁醇；鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿，或四氫呋喃或二噁烷。反應(yīng)溫度一般在10至150℃范圍內(nèi)選擇，優(yōu)選為70至130℃。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間一般在5至100小時(shí)范圍內(nèi)選擇。在催化劑、例如阮內(nèi)鎳的存在下，通過(guò)氫化被R1’和R2’取代的扁桃腈，可以得到通式(XIV)化合物。取代的扁桃腈可以通過(guò)取代的苯甲醛與氰化氫或氰酸鈉以及亞硫酸氫鈉的反應(yīng)制備，所得為外消旋混合物，每種旋光活性異構(gòu)體可以用常用方法和工藝容易地分離，即用適當(dāng)選擇的旋光活性酸制備非對(duì)映異構(gòu)體的鹽。得到取代的旋光活性扁桃腈衍生物的方法可以是在常用的縮合劑的存在下，使由取代的旋光活性扁桃腈的水解反應(yīng)所得旋光活性羧酸與氨反應(yīng)，然后還原所得產(chǎn)物。得到通式(XV)化合物的方法可以是使由通式(VIII)代表的酚化合物與由通式(XVI)代表的化合物反應(yīng)其中R6和*2具有如前文給出的含義，B’是鹵原子，或者與由通式(XVII)代表的化合物反應(yīng)其中R6和*2具有如前文給出的含義，反應(yīng)條件同“制備方法A”所述用于合成由通式(III)代表的化合物的反應(yīng)條件，然后用由通式(XVI)代表的化合物甲苯磺酰化或甲磺?；鲜龇磻?yīng)所得的醇。制備方法E其中R是甲基的由通式(I)代表的化合物可以通過(guò)在常用的酸性條件下甲基化其中R是氫原子的通式(I)的醇化合物制備，后者用“制備方法A、B、C和D”制備。因此，制備其中R是甲基的通式(I)化合物的方法可以是在甲醇中，在室溫至反應(yīng)介質(zhì)沸點(diǎn)的溫度下，用氯化氫處理其中R是氫原子的通式(I)化合物。由通式(XVIII)代表的化合物用常用工藝甲基化該化合物的羥基，其中R1’、R2’、R6、Y’、n、X、R7’、R8’、*1、*2和*3具有如前文給出的相同定義，是這樣一種化合物，其中在制備其中R是氫原子的由通式(I)代表的化合物時(shí)生成的胺化合物的氨基是被保護(hù)基團(tuán)Y’所保護(hù)的，并且可能存在的羥基保護(hù)基團(tuán)A’是用上述方法去保護(hù)的。通過(guò)氨基保護(hù)基團(tuán)Y’、保護(hù)基團(tuán)A、A”、A”’、保護(hù)R3中氨基的保護(hù)基團(tuán)以及保護(hù)R1’的乙?；娜ケＷo(hù)，前提條件是當(dāng)R1是芐氧基和保護(hù)基團(tuán)A是芐基時(shí)，不必進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)A的去保護(hù)，得到由通式(I)代表的化合物，其中R是甲基，R1、R2、R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有如前文給出的相同含義。甲基化羥基的具體例子包括使該化合物與1-5當(dāng)量甲基碘或甲基溴反應(yīng)，反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，例如碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉或氫化鈉，反應(yīng)溶劑例如為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或四氫呋喃，反應(yīng)溫度在室溫至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)。替代的實(shí)施方式包括使該化合物的堿性水溶液或甲醇溶液與2-10當(dāng)量硫酸二甲酯反應(yīng)，堿性溶液中含有氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應(yīng)溫度在室溫至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)。如果必要的話，對(duì)本發(fā)明的原料化合物可以進(jìn)行純化，其中可以使用已知的色譜工藝，考慮本說(shuō)明書給出的Rf值等參數(shù)，包括柱色譜、快速柱色譜、薄層色譜和高效液相色譜。如上所述，由通式(I)代表的化合物可以以兩種、或四種、或最多八種不同的異構(gòu)體存在。按照本發(fā)明的方法能夠提供純的異構(gòu)體和外消旋混合物。上述反應(yīng)不改變相關(guān)立體化學(xué)。因此，從沒有不對(duì)稱碳原子的通式(V)化合物或通式(XIII)化合物開始，從由通式(II)、(XII)或(XIV)代表的外消旋化合物開始，或者從由通式(III)或(XV)代表的外消旋化合物開始，都可得到異構(gòu)體混合物。同樣，從通式(III)或(XV)的純異構(gòu)體開始，例如從通式(III)的R異構(gòu)體(其中R8是氫原子)開始，得到僅兩種異構(gòu)體(R，R)和(S，R)的混合物，如果使用通式(II)、(XII)或(XIV)的旋光活性異構(gòu)體，則能夠得到相應(yīng)的純異構(gòu)體。當(dāng)R8是氫原子、所得為四種異構(gòu)體或兩種異構(gòu)體的混合物時(shí)，異構(gòu)體可以用有關(guān)工藝分離，例如分步結(jié)晶等，得到與一種旋光活性酸的加成鹽，例如樟腦磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸。分步結(jié)晶可以用適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行，優(yōu)選為低級(jí)鏈烷醇，例如乙醇或異丙醇或它們的混合物。每對(duì)對(duì)映異構(gòu)體可以分離為各自的旋光活性異構(gòu)體，例如通過(guò)生成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，再在旋光活性柱上進(jìn)行色譜分離，或者通過(guò)其他方法分離。當(dāng)原料之一是旋光活性的時(shí)，如上所得非對(duì)映異構(gòu)體混合物可以分成各自的純異構(gòu)體。通過(guò)分離各自的旋光活性異構(gòu)體并純化，而僅使用藥物優(yōu)選的具有更高活性的異構(gòu)體，有可能提高藥理作用或消除副作用。作為按照本發(fā)明的由通式(I)代表的化合物的鹽，可以舉例的有與已知酸所生成的鹽，例如與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸所生成的加成鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、一氫硫酸、二氫磷酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、富馬酸、葡糖酸和甲磺酸；與旋光活性的酸所生成的加成鹽，酸例如樟腦磺酸、扁桃酸和取代的扁桃酸，其中特別優(yōu)選的是藥學(xué)上可接受的鹽。關(guān)于制備由通式(I)代表的化合物的鹽，將通式(I)化合物溶于醇，例如甲醇或乙醇，向所得醇溶液中加入酸組分，由此可以得到相應(yīng)的酸加成鹽。所用酸的例子包括藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、一氫硫酸、二氫磷酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、葡糖酸和甲磺酸。本發(fā)明的三環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽沒有可檢測(cè)出的毒性，可用作藥物，表現(xiàn)出例如β3活性，因此它們可被用作藥物，用于治療和預(yù)防與β3有關(guān)的疾病。與β3有關(guān)的疾病是一類疾病的表達(dá)方式，通過(guò)提高β3腎上腺素受體介導(dǎo)的功能活性可以使這類疾病得以改善，例如包括糖尿病、肥胖、高脂血、消化系統(tǒng)疾病，例如異常運(yùn)動(dòng)和消化系統(tǒng)潰瘍，和抑郁。特別是按照本發(fā)明的化合物可用于糖尿病、肥胖和高脂血的治療。因此，按照本發(fā)明的化合物是一種有效預(yù)防或治療糖尿病的藥物，因?yàn)樗哂薪档脱撬降墓δ埽鼘?duì)高脂血的預(yù)防和對(duì)肥胖癥的治療也是有效的，因?yàn)樗哂兄饣钚浴Ｔ趶陌凑毡景l(fā)明的化合物制備藥物時(shí)，如果必要的話，優(yōu)選將有效量的由通式(I)代表的三環(huán)化合物或其鹽與藥學(xué)上可接受的載體混合，制成藥物組合物。作為藥學(xué)上可接受的載體，可以舉例的有賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和各種添加劑，粘合劑例如羧甲基纖維素。給人服用含有本發(fā)明化合物的藥物，以片劑、藥粉、顆粒、膠囊、糖衣片、溶液或糖漿的劑型口服給藥。用于胃腸外給藥的藥物也是可行的，例如注射用藥。給藥劑量可因年齡、體重、疾病嚴(yán)重程度、癥狀等等而異，一般來(lái)說(shuō)，劑量可以是成人每天0.01-2000mg，同時(shí)給藥或分若干次給藥。接受該藥物的期限一般可以在幾周至幾月范圍內(nèi)，且每天給藥，不過(guò)根據(jù)患者的疾病狀態(tài)，增加或減少期限和每日劑量也是可行的。實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面，將通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，其中本發(fā)明不應(yīng)被理解為僅限于此。關(guān)于薄層色譜(TLC)，使用預(yù)涂層的硅膠60F254(Merck公司)。用氯仿/甲醇(100/1-4/1)或乙酸乙酯/正己烷(100/0-1/10)的混合溶劑展開后，進(jìn)行UV照射(254nm)確認(rèn)和茚三酮顯色反應(yīng)。所引用的TLC的Rf值指的是游離胺的Rf值。關(guān)于干燥有機(jī)溶劑，使用無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉。硅膠(Wako-gelC-200，WakoPureChemicalInd.，Ltd產(chǎn)品)用于柱色譜，硅膠60(230-400目篩，Merck公司產(chǎn)品)用于快速柱色譜。預(yù)涂層的硅膠60F254(20×20cm，2mm；由Merck提供)用于制備型薄層色譜。使用氯仿/甲醇(1/1)的混合展開劑進(jìn)行洗脫。關(guān)于觀察核磁共振譜(NMR)，使用Gemini-300(FT-NMR；Varian公司)。作為溶劑，只要沒有特別提到，均使用CDCl3。使用四甲基硅烷作為化學(xué)位移的內(nèi)標(biāo)，記錄其δppm。偶合常數(shù)以J(Hz)表示。關(guān)于觀察質(zhì)譜(MS)，使用JEOL-SX102，利用快速原子轟擊質(zhì)譜(FAB-MS)進(jìn)行觀察。分析結(jié)果總結(jié)在表1中。中間體12-芐氧羰基氨基-1-溴乙烷的合成歷時(shí)20分鐘，向鹽酸2-溴乙胺(25g；TokyoKaseiKogyoCo.，Ltd.產(chǎn)品)和三乙胺(34ml)的二氯甲烷(450ml)溶液中滴加芐氧羰基氯(19ml)，混合物在室溫下攪拌19小時(shí)。所得反應(yīng)混合物依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，所分離的有機(jī)層干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物用冰冷卻，過(guò)濾收集晶體，用己烷洗滌，由此得到如上所述的化合物(29.4g)。Rf＝0.58(氯仿)中間體22-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑的合成將2-羥基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑(4.33g；用日本特許公報(bào)昭61-57555所公開的方法制備)和上述中間體1(0.76g)的丙酮(200ml)溶液在70℃下回流23小時(shí)，其中加入了碳酸鉀(11.28g)。向其中加入中間體1(3.51g)和碳酸鉀(3.76g)后，繼續(xù)加熱回流4.7小時(shí)。然后向其中加入乙酸乙酯(1.5升)和水(1升)進(jìn)行萃取。萃取后，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物用色譜法純化(濃氨水/甲醇/氯仿＝1/9/150)，得到如上所述的化合物(1.384g)。Rf＝0.61(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體32-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙胺的合成向上述中間體2(5.4g)中加入溴化氫在乙酸中的30％溶液(28.6ml)，混合物在室溫下攪拌1.0小時(shí)。向其中加入二乙醚，過(guò)濾收集所生成的沉淀，用二乙醚洗滌。將該沉淀加入到水和乙酸乙酯的混合物中，再加入6NNaOH溶液調(diào)混合物pH為10，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層干燥后，在減壓下蒸餾去溶劑，由此得到如上所述的化合物(3.23g)。Rf＝0.07(甲醇/氯仿＝1/10)中間體43-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)-6，7，8，9-四氫二苯并呋喃的合成向3-羥基-6，7，8，9-四氫二苯并呋喃(0.999g；按照Erdtman，H.等《斯堪的納維亞化學(xué)學(xué)報(bào)》15，p1761(1961)公開的方法制備)和上述中間體1(1.65g)的二甲基甲酰胺(11ml)溶液中加入碳酸鉀(2.20g)，混合物在室溫下攪拌70.5小時(shí)。向其中進(jìn)一步加入中間體1(0.42g)和碳酸鉀(0.74g)，混合物進(jìn)一步攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物加熱至60℃，再攪拌4小時(shí)，然后使混合物冷卻至室溫。向其中加入水(100ml)，混合物劇烈攪拌14.5小時(shí)。過(guò)濾收集所生成的沉淀，用水洗滌，在50℃、減壓下干燥3.5小時(shí)，得到如上所述的化合物(1.91g)。Rf＝0.18(乙酸乙酯/正己烷＝1/5)中間體52-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙胺的合成向上述中間體4(3.5g)中加入溴化氫在乙酸中的30％溶液(50g)，混合物在室溫下攪拌1.2小時(shí)。向其中加入二乙醚(500ml)，過(guò)濾收集由此生成的沉淀，用二乙醚洗滌。將該沉淀混懸在水(100ml)中，再加入5NNaOH溶液調(diào)混合物pH為11，混合物用乙酸乙酯萃取(200ml兩次)。有機(jī)層干燥后，在減壓下蒸餾去溶劑，由此得到如上所述的化合物(2.14g)。Rf＝0.16(甲醇/氯仿＝1/10)中間體63-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)-6，7，8，9-四氫二苯并噻吩的合成向3-羥基-6，7，8，9-四氫二苯并噻吩(237mg；按照DT2113455給出的方法制備)和上述中間體1(600mg)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入碳酸鉀(500mg)，混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。向其中加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并在減壓下蒸發(fā)。所得殘余物用柱色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，得到如上所述的化合物的純產(chǎn)物(475.1mg)。Rf＝0.64(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體72-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙胺的合成向上述中間體6(475.1mg)中加入溴化氫在乙酸中的30％溶液(5ml)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向其中加入二乙醚(25ml)，過(guò)濾收集由此生成的沉淀，用二乙醚洗滌。將該沉淀溶于水(100ml)，再加入8NNaOH溶液調(diào)溶液pH為11，然后用乙酸乙酯萃取(50ml三次)，有機(jī)層干燥，在減壓下蒸發(fā)，由此得到如上所述的化合物(155.2mg)。Rf＝0.19(甲醇/氯仿＝1/10)中間體8(R)-2-溴-1-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]乙醇的合成歷時(shí)5分鐘，在攪拌下，冰/鹽冷凍混合物冷卻下，向2-溴-1-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]乙酮(1.01g，70％純度；用C.Kaiser等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》17，49(1974)報(bào)道的方法制備)和(R)-3，3-二苯基-1-甲基四氫-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1.3.2]氧氮硼雜茂(oxazaborol)(100mg；TokyoKaseiKogyoCo.，Ltd.產(chǎn)品；以下表示為“不對(duì)稱催化劑”，可以以R或S構(gòu)型存在)的無(wú)水四氫呋喃(20ml，每次使用前制備)溶液中滴加硼烷-二甲基亞砜配合物在四氫呋喃中的2M溶液(2.16ml，Aldrich公司產(chǎn)品)，在該溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，隨后依次用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并在減壓下蒸發(fā)。所得殘余物用柱色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/2-1/1)，得到如上所述的化合物的純產(chǎn)物(1.015g)。Rf＝0.41(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)保留時(shí)間35.7分鐘分析條件柱CHIRALCELAD(4.6mmφ×25cm)，由DaicelChemicalIndustries，Ltd.提供移動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝7/3流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度35℃中間體9(R)-3-硝基-4-芐氧基-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]苯的合成向中間體8(695.6mg)的丙酮(30ml)溶液中加入碘化鈉(2.96g；WakoPureChemicalIndustries，Ltd.產(chǎn)品)，混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物過(guò)濾，濾液在減壓下蒸餾。向殘余物中加入氯仿和水。有機(jī)層用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，然后干燥并在減壓下蒸發(fā)。將所得油狀產(chǎn)物(0.78g)以及咪唑(408.5mg)和二甲氨基吡啶(24.4mg)一起溶于二甲基甲酰胺(5ml)，在冰冷卻下向該溶液中加入氯三乙基硅烷(452mg)。使反應(yīng)混合物立即升至室溫，攪拌1.5小時(shí)。混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、2％硫酸銅溶液、水、最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥并在減壓下蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)，得到如上所述的化合物的純產(chǎn)物(915mg)。Rf＝0.76(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體10(S)-3-硝基-4-芐氧基-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]苯的合成A.(S)-2-溴-1-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]乙醇的合成除了使用S構(gòu)型的不對(duì)稱催化劑(TokyoKaseiKogyoCo.，Ltd.產(chǎn)品)以外，進(jìn)行與中間體8相同的反應(yīng)和后處理。保留時(shí)間47.3分鐘分析條件柱CHIRALCELAD(DaicelChemical公司)移動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝7/3流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度35℃B.(S)-3-硝基-4-芐氧基-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]苯的合成使用上面得到的中間體，進(jìn)行與合成中間體9相同的反應(yīng)和后處理。Rf＝0.76(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體11(±)-N-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成在氬氣下，向冰冷卻的2-溴-1-[4-(芐氧基)-3-(二甲基氨磺酰氨基)苯基]乙酮(15.1g；用C.Kaiser等《(醫(yī)藥化學(xué)雜志》17，49-57(1974)報(bào)道的方法制備)的無(wú)水四氫呋喃(197ml)溶液中一次性加入硼烷/四氫呋喃配合物的1M四氫呋喃溶液(61.9ml；Aldrich公司產(chǎn)品)，混合物在該溫度下攪拌75分鐘?；旌衔锶缓笥?00ml乙酸乙酯稀釋，向其中一點(diǎn)一點(diǎn)地加入飽和氯化銨水溶液，有機(jī)層洗滌兩次。通過(guò)相分離收集有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無(wú)水氯化鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)。進(jìn)一步用真空泵在減壓下干燥過(guò)夜后，得到如上所述的化合物(14.91g)。Rf＝0.27(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)中間體12(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成向中間體11(14.9mg)的丙酮(212.9ml)溶液中加入碘化鈉(58.09g)，混合物加熱回流105分鐘。冷卻至室溫后，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)。使殘余物在二氯甲烷(240ml)和水(240ml)之間分布，有機(jī)層用23.5％(w/w％)亞硫酸氫鈉水溶液洗滌兩次，然后用水、最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后干燥并在減壓下蒸發(fā)。所得物質(zhì)進(jìn)一步用真空泵在減壓下干燥2小時(shí)，得到棕色焦油樣產(chǎn)物(碘化產(chǎn)物，15.51g)。將該產(chǎn)物溶于二甲基甲酰胺(75.6ml)，在室溫下向其中加入咪唑(6.1g)和4-二甲氨基吡啶(346mg)，然后進(jìn)一步加入氯三乙基硅烷(5.83ml)。攪拌35分鐘后，混合物用乙酸乙酯(250ml)和正庚烷(100ml)稀釋，然后用水(125ml)、飽和硫酸銅溶液(125ml，兩次)、水(125ml)和飽和氯化鈉水溶液(125ml)洗滌，干燥并在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法處理，由此從正己烷洗脫部分中得到目標(biāo)產(chǎn)物(15.41g)，為淡棕色固體。Rf＝0.86(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體13(R)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成A.(R)-N’-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成按照合成中間體8的操作，從2-溴-1-[4-(芐氧基)-3-(二甲基氨磺酰氨基)苯基]乙酮(1.058g；用C.Kaiser等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》17，49-57(1974)報(bào)道的方法制備)得到如上所述的化合物(925.7mg)。保留時(shí)間R化合物為19.5分鐘(S化合物為17.5分鐘)分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALCELOJ(DaicelChemical公司)移動(dòng)相乙醇/正己烷＝1/1流速0.7ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫B.(R)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成從上面的中間體(925mg)，分兩步以類似于合成中間體12(外消旋物)的方式得到如上所述的化合物(1.27g)。中間體14(S)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成A.(S)-N’-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成按照合成中間體10的操作，使用S構(gòu)型化合物作為不對(duì)稱催化劑，從2-溴-1-[4-(芐氧基)-3-(二甲基氨磺酰氨基)苯基]乙酮(1.05g；用C.Kaiser等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》17，49-57(1974)報(bào)道的方法制備)得到如上所述的化合物(928.1mg)。保留時(shí)間(R化合物為19.6分鐘)S化合物為17.4分鐘分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALCELOJ(DaicelChemical公司)移動(dòng)相乙醇/正己烷＝1/1流速0.7ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫B.(S)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中間體14)的合成從上面的中間體(868.1mg)，分兩步以類似于合成中間體12(外消旋物)的方式得到如上所述的化合物(1.18g)。中間體151-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮的合成在攪拌下，向冷卻至-10℃的發(fā)煙硝酸(100ml)中分兩批加入4’-氟苯乙酮(13.8g；TokyoKaseiKogyo公司產(chǎn)品)。升至室溫后，混合物攪拌4小時(shí)。將混合物傾入冰水(1.0升)中，用乙酸乙酯(500ml)萃取。有機(jī)層干燥后，在減壓下蒸餾去溶劑。所得產(chǎn)物用柱色譜法純化兩次(正己烷/乙酸乙酯＝9/1-4/1)，得到如上所述的化合物的純產(chǎn)物(4.16g)。Rf＝0.50(氯仿)中間體161-(3-氨基-4-氟苯基)乙酮的合成向中間體15(4.16g)的氬凈化的甲醇(305ml)溶液中加入氧化鉑(無(wú)水，189.7mg)，在latm氫、室溫下進(jìn)行還原反應(yīng)。攪拌6小時(shí)后，反應(yīng)系統(tǒng)用氬置換，反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，然后過(guò)濾。在減壓下蒸餾去溶劑，由此得到如上所述的化合物(3.52g)。Rf＝0.47(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體171-[4-氟-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基]乙酮的合成在室溫下，向中間體16(3.48g)的吡啶(100ml)溶液中加入甲磺酰氯(1.93ml)。攪拌2.5天后，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯(200ml)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌(100ml三次)，然后干燥并在減壓下濃縮，由此得到粗產(chǎn)物。用柱色譜法純化該粗產(chǎn)物(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到如上所述的化合物(3.9g)。Rf＝0.23(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體182-溴-1-[4-氟-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基]乙酮的合成在攪拌下，向中間體17(3.9g)的1，4-二噁烷(50ml)溶液中加入溴(2.83g)。使混合物升溫至60℃，攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入水，研制所生成的沉淀，并過(guò)濾收集之。過(guò)濾得到的物質(zhì)用冷乙醇洗滌，并干燥，然后從乙醇中重結(jié)晶，得到如上所述的化合物(3.69g)。Rf＝0.30(乙酸乙酯/正己烷＝1/2，展開三次)中間體19(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體11和12的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到如上所述的化合物(10.22g)。Rf＝0.36(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)中間體20(R)-N-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體8的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體18(1.53g)得到如上所述的化合物(1.79g)。保留時(shí)間R化合物為31.1分鐘(S化合物為33.3分鐘)分析條件柱4.6mmID×250mm；CH[RALCELAD(DaicelChemical公司)移動(dòng)相乙醇/正己烷＝1/1流速0.3ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫中間體21(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體9的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體20(1.78g)得到如上所述的化合物(2.29g)。Rf＝0.36(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)中間體22(S)-N-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體8的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，并使用S化合物作為不對(duì)稱催化劑，從上面的中間體18(1.53g)得到如上所述的化合物(1.36g)。保留時(shí)間(R化合物為31.1分鐘)S化合物為33.3分鐘分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALCELAD(DaicelChemical公司)移動(dòng)相乙醇/正己烷＝1/1流速0.3ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫中間體23(S)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體9的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體22(1.36g)得到如上所述的化合物(1.85g)。Rf＝0.36(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)中間體241-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮的合成在攪拌下，向冷卻至-10℃的發(fā)煙硝酸(100ml)中分兩批加入4’-氯苯乙酮(15.5g；TokyoKaseiKogyo公司產(chǎn)品)。升至室溫后，混合物攪拌4小時(shí)。將混合物傾入冰水(1.6升)中，用乙酸乙酯(800ml)萃取。有機(jī)層干燥后，在減壓下蒸餾去溶劑。所得產(chǎn)物用柱色譜法處理(正己烷/乙酸乙酯＝9/1-4/1)，得到如上所述的化合物(1.2g)。Rf＝0.52(氯仿)中間體251-(3-氨基-4-氯苯基)乙酮的合成向中間體24(1.4g)的甲醇(260ml)溶液中加入氯化錫(II)(7.63g)和濃鹽酸(5.48ml)，混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)?；旌衔餄饪s，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層在減壓下濃縮，由此得到如上所述的化合物(970mg)。Rf＝0.49(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體261-[4-氯-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮的合成在室溫下，向中間體25(970mg)的吡啶(50ml)溶液中加入甲磺酰氯(487μl)。攪拌2.5天后，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯(200ml)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌(50ml三次)，然后干燥并在減壓下濃縮，由此得到粗產(chǎn)物。用柱色譜法純化該粗產(chǎn)物(正己烷/乙酸乙酯＝3/2-1/1)，得到如上所述的化合物(890mg)。Rf＝0.41(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體272-溴-1-[4-氯-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮的合成在攪拌下，向中間體26(890mg)的1，4-二噁烷(10ml)溶液中加入溴(605mg)。使混合物升溫至60℃，攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入水，研制所生成的沉淀，并過(guò)濾收集之。過(guò)濾得到的物質(zhì)用冷乙醇洗滌，并干燥，然后從乙醇中重結(jié)晶，得到如上所述的化合物(620mg)。Rf＝0.39(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體28(R)-N-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體8的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體27(800mg)得到如上所述的化合物(880mg)。保留時(shí)間R化合物為14.1分鐘(S化合物為16.8分鐘)分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALCELAD(DaicelChemical公司)移動(dòng)相乙醇/正己烷＝4/1流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫中間體29(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體9的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體28(880mg)得到如上所述的化合物(1.24g)。中間體30(S)-N-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體8的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，并使用S化合物作為不對(duì)稱催化劑，從上面的中間體27(780mg)得到如上所述的化合物(753.4mg)。保留時(shí)間(R化合物為14.1分鐘)S-化合物為16.8分鐘分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALPAKAD(由DaicelChemical公司提供)移動(dòng)相乙醇/正己烷＝4/1流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫中間體31(S)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體9的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體30(753mg)得到如上所述的化合物(1.06g)。中間體321-[4-溴-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮的合成向4-溴-3-硝基苯乙酮(5.0g，由Lancaster公司提供)的甲醇(890ml)溶液中加入氯化錫(II)(19.4g)和濃鹽酸(17ml)，混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(470ml)，過(guò)濾收集所生成的沉淀，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層干燥，然后在減壓下濃縮，由此得到如上所述的化合物(3.97g)。Rf＝0.43(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)在室溫下，向上述化合物(3.97g)的吡啶(21ml)溶液中加入甲磺酰氯(1.8ml)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(142ml)中。攪拌過(guò)夜后，過(guò)濾收集所生成的沉淀，然后將其溶于乙酸乙酯。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，然后在減壓下濃縮，由此得到粗產(chǎn)物(4.08g)。Rf＝0.41(乙酸乙酯/正已烷＝1/1)中間體332-溴-1-[4-溴-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮的合成在攪拌下，在氬氣下，向中間體32(4.08g)的1，4-二噁烷(40ml)溶液中加入溴(0.75ml)。使該混合物升溫至60℃，攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，水層用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，然后在減壓下濃縮，由此得到粗產(chǎn)物(6.28g)。向該粗產(chǎn)物中加入乙酸乙酯/正己烷的1/1混合物，所得混合物升溫。冷卻后，過(guò)濾收集所生成的沉淀，由此得到如上所述的化合物(4.0g)。Rf＝0.54(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體34(R)-N-[5-[2-溴-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體8的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體33(22.0g)得到如上所述的化合物(23.1g)。Rf＝0.36(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體35(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體9的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體34(1.85g)得到如上所述的化合物(2.48g)。Rf＝0.26(乙酸乙酯/正己烷＝1/5)中間體362-芐氧基-5-乙?；交酋Ｂ鹊暮铣蓪?-(3-氨基-4-芐氧基苯基)乙酮(2.41g，用A.A.Larsen等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》10，462-472(1967)報(bào)道的方法制備)溶于乙酸(5ml)，向其中加入5ml濃鹽酸。歷時(shí)50分鐘，在攪拌、-10℃下，向其中加入亞硝酸鈉(1.0g)的水溶液(7ml)。所得混合物進(jìn)一步在冰冷卻下攪拌28分鐘，依次向其中加入亞硫酰氯(3.5ml)的乙酸(6.5ml)溶液和氯化銅二水合物(720mg)的水溶液(3ml)，然后攪拌6小時(shí)，同時(shí)使溫度降回室溫。過(guò)濾收集所生成的沉淀，將其溶于氯仿，所得溶液用水洗滌，干燥，然后在減壓下濃縮至體積為50ml，制得2-芐氧基-5-乙?；交酋Ｂ鹊穆确氯芤?。中間體37N-甲基-(2-芐氧基-5-乙?；?磺酰胺的合成向中間體36的氯仿溶液中加入甲胺的40％水溶液(1.0ml)，混合物在室溫下攪拌16.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(50ml)，通過(guò)相分離收集有機(jī)層。含水層用氯仿(50ml)萃取一次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。用硅膠色譜法純化(氯仿-甲醇/氯仿＝1/19)，得到如上所述的化合物(200mg)。Rf＝0.05(氯仿)中間體38N-甲基-[2-芐氧基-5-(2-溴乙酰基)苯]磺酰胺的合成在氬氣下，將溴化銅(6.02g)混懸在乙酸乙酯(150ml)中，在加熱回流下向其中加入中間體37(3.91g)的氯仿(150ml)溶液?；亓?.5小時(shí)后，混合物冷卻至62℃，用氯仿稀釋，將該混懸液趁熱過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。將殘余物混懸在異丙醇中，過(guò)濾收集所生成的沉淀，然后用冷異丙醇洗滌，干燥，由此得到如上所述的化合物(2.04g)。Rf＝0.83(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體39(R)-N-甲基-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-芐氧基]苯磺酰胺的合成按照合成中間體8的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體38(800mg)得到如上所述的化合物(752.2mg)。Rf＝0.15(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)中間體40(R)-N-甲基-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺的合成按照合成中間體9的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體39(462.8mg)得到如上所述的化合物(587.9mg)。Rf＝0.53(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)中間體41N-甲基-[2-氯-5-(2-溴乙?；?苯]磺酰胺的合成在攪拌下，向N-甲基-(2-氯-5-乙酰基苯)磺酰胺(3.29g，用T.Fujikura等《化學(xué)藥物公報(bào)》30(11)，4092-4101(1982)所述方法制備)的1，4-二噁烷(35ml)溶液中加入溴(0.72ml)。使該混合物升溫至60℃，攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入水(25ml)，用乙酸乙酯(40ml)萃取，然后用氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。用硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)后，得到如上所述的化合物(2.35g)，為黃色油狀物。Rf＝0.49(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體42(R)-N-甲基-[5-(2-溴-1-羥乙基)-2-氯]苯磺酰胺的合成按照合成中間體8的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體41(2.35g)得到如上所述的化合物(2.10g)。Rf＝0.58(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體43(R)-N-甲基-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氯]苯磺酰胺的合成按照合成中間體9的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從上面的中間體42(2.05g)得到如上所述的化合物(1.75g)。Rf＝0.58(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)中間體44(±)-N-[3-[2-碘-1-[(三乙硅烷氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺的合成按照合成中間體11和12的程序，從2-溴-1-[3-(甲基磺酰)氨基苯基]乙酮(45g，用A.A.Larsen等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》9，88-97(1966)報(bào)道的方法制備)得到如上所述的化合物(68.25g)。Rf＝0.48(甲醇/氯仿＝1/10)中間體45(R)-2-溴-1-(3-硝基苯基)乙醇的合成歷時(shí)5分鐘，在冰/鹽冷凍劑混合物冷卻下，在攪拌下向2-溴-1-(3’-硝基苯基)乙酮(769mg)和不對(duì)稱催化劑(100mg，R化合物，由TokyoKaseiKogyo公司制備)的無(wú)水四氫呋喃(20ml；每次使用前制備)溶液中滴加硼烷-二甲基硫醚配合物在四氫呋喃中的2M溶液(2.16ml；由Aldrich公司制備)，然后進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到如上所述的化合物(768mg)。Rf＝0.72(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)保留時(shí)間9.00分鐘分析條件柱CHIRALCELAD(DaicelChemical公司)移動(dòng)相正己烷/乙醇＝1/1流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度35℃中間體45’(R)-3-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]硝基苯的合成向上述中間體45(768mg)的丙酮(30ml)溶液中加入碘化鈉(2.96g，WakoPureChemicalIndustries，Ltd.公司產(chǎn)品)，然后進(jìn)行反應(yīng)和后處理。將所得碘化物(795mg)、以及咪唑(408.5mg)和二甲氨基吡啶(24.4mg)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，在冰冷卻下向其中加入三乙基硅烷氯(452mg)，然后進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到如上所述的化合物(994mg)。Rf＝0.43(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)中間體46N-甲基-3-(2-溴乙?；?苯磺酰胺的合成A.N-甲基-3-乙?；交酋０返暮铣上?-乙酰基苯磺酰氟(2g，Acros公司產(chǎn)品)的吡啶(20ml)溶液中加入甲胺在甲醇中的40％溶液(2.02ml，WakoPureChemical公司產(chǎn)品)，混合物攪拌2小時(shí)。向其中進(jìn)一步加入甲胺在甲醇中的40％溶液(2.02ml)，繼續(xù)攪拌40分鐘。向反應(yīng)混合物中加入5N鹽酸和水(約40ml)，以終止反應(yīng)(pH＝4)，所得混合物用乙酸乙酯萃取。通過(guò)相分離收集有機(jī)層，然后干燥，在減壓下蒸發(fā)，由此得到如上所述的化合物(996mg)。Rf＝0.64(甲醇/氯仿＝1/10)B.N-甲基-3-(2-溴乙酰基)苯磺酰胺的合成向上述化合物(990mg)的1，4-二噁烷(15.8ml)溶液中加入溴(769mg)，混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。所得混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水(18ml)，將混合物在冰冷卻下劇烈攪拌。研制所生成的沉淀，并過(guò)濾收集之，然后用水洗滌。在室溫、減壓下干燥，得到如上所述的化合物(1.18g)。Rf＝0.63(甲醇/氯仿＝1/10)中間體471-(3，5-二硝基苯基)乙酮的合成在氬氣下，歷時(shí)30分鐘，在-10℃或更低溫度下，向丙二酸二甲酯(8ml)的無(wú)水四氫呋喃(70ml)溶液中滴加甲基溴化鎂在四氫呋喃中的0.92M溶液(78ml，Aldrich公司產(chǎn)品)。繼續(xù)攪拌15分鐘，歷時(shí)15分鐘向其中滴加3，5-二硝基苯甲酰氯(8.0g，TokyoKaseiKogyo公司產(chǎn)品)的氯仿(35ml)溶液。使反應(yīng)溶液升溫至室溫，繼續(xù)攪拌59小時(shí)。在減壓下蒸餾去溶劑，將所得黃色無(wú)定形物(36.72g)溶于乙酸(42ml)/水(35ml)混合物，向其中加入濃硫酸(5ml)，溶液在加熱回流下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入300ml冰水，收集所生成的沉淀，洗滌，在減壓、室溫下干燥(6.35g)，將干燥產(chǎn)物從乙醇(5ml)中重結(jié)晶，得到如上所述的化合物(2.1g)。Rf＝0.79(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)中間體481-(3-氨基-5-硝基苯基)乙酮的合成在冰/鹽冷凍劑混合物冷卻下，歷時(shí)5分鐘，向攪拌著的中間體47(503ml)的乙酸(10ml)溶液中滴加氯化亞錫(1.43g，無(wú)水)的濃鹽酸(5ml)溶液。從冰浴中除去反應(yīng)混合物，使其逐漸升至室溫，同時(shí)繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)，向混合物進(jìn)一步補(bǔ)充飽和碳酸氫鈉水溶液，以調(diào)節(jié)pH為8，然后混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3次)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑，得到如上所述的化合物(160mg)。Rf＝0.51(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)中間體491-(3-羥基-5-硝基苯基)乙酮的合成將中間體48(350mg)溶于硫酸溶液(向5ml水中加入5ml濃硫酸制得)，在冰冷卻下，在攪拌下，歷時(shí)5分鐘，向其中滴加亞硫酸鈉(140mg)水溶液(5ml)。進(jìn)一步攪拌25分鐘后，向反應(yīng)混合物補(bǔ)充上述硫酸溶液(10ml)，混合物在120℃加熱回流下攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，混合物用乙酸乙酯萃取(40ml兩次)。有機(jī)層干燥，在減壓下蒸餾去溶劑，由此得到粗產(chǎn)物(293mg)。用硅膠色譜法處理該粗產(chǎn)物(氯仿-甲醇/氯仿＝3/97-5/95)，得到如上所述的化合物(154mg)。Rf＝0.40(甲醇/氯仿＝1/9)中間體501-(3-芐氧基-5-硝基苯基)乙酮的合成將中間體49(154mg)溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(5ml)，向其中連續(xù)加入無(wú)水碳酸鉀(360mg)、芐基溴(0.22ml)和碘化鈉(130mg)，混合物攪拌11.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入10ml水以終止反應(yīng)，進(jìn)一步加入50ml水，混合物用乙酸乙酯萃取(50ml兩次)。有機(jī)層依次用水(100ml)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑，由此得到粗產(chǎn)物(277mg)。用硅膠色譜法純化該粗產(chǎn)物(用乙酸乙酯/正己烷＝1/9洗脫)，得到如上所述的化合物(140mg)。Rf＝0.91(甲醇/氯仿＝1/9)中間體511-(3-氨基-5-芐氧基苯基)乙酮的合成將中間體50(140mg)溶于甲醇(20ml)，在氬氣下向其中加入氧化鉑(5mg)，在冰冷卻下反應(yīng)系統(tǒng)用氫置換，再將反應(yīng)系統(tǒng)用氬置換，向其中加入氯仿(20ml)。過(guò)濾除去催化劑后，在減壓下蒸發(fā)，得到如上所述的化合物(116mg)。Rf＝0.82(甲醇/氯仿＝1/9)中間體521-[3-芐氧基-5-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮的合成按照A.A.Larsen等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》10，462-472(1967)報(bào)道的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，隨后用硅膠色譜法純化(用甲醇/氯仿＝5/95洗脫)，從中間體51(116mg)和甲磺酰氯(40μl)得到如上所述的化合物(142mg)。Rf＝0.47(甲醇/氯仿＝1/9)中間體532-溴-1-[3-芐氧基-5-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮的合成以與合成中間體38所述相同的方式，從中間體52(140mg)和溴化銅(223mg)得到如上所述的化合物(172mg)。Rf＝0.78(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體541-[4-(乙氧羰基)苯基]乙酮縮乙二醇的合成在氬氣下，將4-乙?；郊姿狨?9.61g，WakoPureChemicalInd.公司產(chǎn)品)溶于甲苯(200ml)，向其中加入乙二醇(20ml)和對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)，混合物在迪安斯塔克設(shè)備上加熱回流24小時(shí)進(jìn)行脫水。冷卻至室溫后，甲苯層連續(xù)用水(100ml兩次)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，然后干燥，在減壓下濃縮至干，由此得到如上所述的化合物(12.76g)。Rf＝0.58(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)中間體551-[4-(羥甲基)苯基]乙酮的合成在氬氣下，將氫化鋰鋁(1.90g)混懸在無(wú)水四氫呋喃(120ml)中，在冰冷卻下，歷時(shí)15分鐘向其中滴加上述中間體54(12.76g)的無(wú)水四氫呋喃(40ml)溶液，然后攪拌90分鐘。歷時(shí)25分鐘向其中逐漸加入乙酸乙酯(100ml)以終止反應(yīng)，歷時(shí)30分鐘向其中加入1N含水硫酸(100ml)。然后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘，向其中加入水(100ml)，通過(guò)相分離收集有機(jī)層。含水層用乙酸乙酯萃取(100ml兩次)，合并有機(jī)相，依次用水(100ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，然后干燥，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物(12.25g)溶于丙酮(200ml)，向其中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)，所得混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。用1H-NMR確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，在減壓下蒸餾去丙酮溶劑。使殘余物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間分布，分離收集有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥，在減壓下蒸發(fā)，由此得到如上所述的化合物(6.688g)。Rf＝0.19(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)中間體561-[4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮的合成將中間體55(6.67g)溶于吡啶(7.3ml)，向其中加入乙酸酐(6.3ml)，混合物在室溫下攪拌12.5小時(shí)。向其中加入水(300ml)以終止反應(yīng)，所得混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。含水層用乙酸乙酯萃取(50ml兩次)，合并有機(jī)層，依次用水(100ml)、1N含水鹽酸(50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，然后干燥，在減壓下蒸發(fā)，由此得到如上所述的化合物(8.27g)。Rf＝0.56(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體571-[3-硝基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮的合成向用冰/鹽冷卻混合物冷卻的發(fā)煙硝酸(80ml)中一次性加入中間體126(8.09g)。保持在該溫度下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入冰/水混合物(300ml)中。混合物用乙酸乙酯萃取(80ml×3)，有機(jī)層依次用水(100ml三次)、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥，在減壓下蒸發(fā)。殘余物(9.70g)用硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，得到如上所述的化合物(8.41g)。Rf＝0.36(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)中間體581-[3-氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮的合成將中間體57(1.97g)溶于甲醇(358ml)，在氬氣下向其中加入氯化亞錫(10.55g)和濃鹽酸(7.5ml)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，混合物在室溫下攪拌75分鐘，用硅藻土濾出所沉淀出來(lái)的無(wú)機(jī)鹽，濾液在減壓下濃縮至約200ml。該溶液用乙酸乙酯(300ml)萃取，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥，蒸發(fā)。殘余物(1.32g)用硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，由此得到如上所述的化合物(0.56g)。Rf＝0.31(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)中間體591-[3-(甲磺?；?氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮的合成將中間體58(0.56g)溶于吡啶(3.6ml)，向其中加入甲磺酰氯(215μl)，混合物在室溫下攪拌26小時(shí)。向其中加入水(5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(20ml三次)，所得有機(jī)相依次用1N含水鹽酸(50ml兩次)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥，在減壓下蒸發(fā)，由此得到如上所述的化合物(0.58g)。Rf＝0.39(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)中間體602-溴-1-[3-(甲磺?；?氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮的合成以與合成中間體38所述相同的方式，從中間體59(285mg)和溴化銅(491mg，KantoChemicalCo.，Inc.產(chǎn)品)得到如上所述的化合物(430mg)。Rf＝0.44(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)中間體612-甲氧基-5，6，7，8，9，10-六氫庚環(huán)并[b]吲哚的合成將3-甲氧基苯肼的鹽酸鹽(2.62g，Lancaster公司產(chǎn)品)和環(huán)庚酮(1.77ml，TokyoKaseiKogyo公司產(chǎn)品)溶于冰醋酸(30ml)，向其中加入4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液(1.77ml，Aldrich公司產(chǎn)品)，在氬氣下，將混合物在110℃下加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰/水混合物(300ml)，向其中小心地加入8N含水氫氧化鈉，調(diào)pH為6-7，所得混合物用乙酸乙酯(400ml)萃取，然后干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/5)，得到如上所述的化合物(1.29g)。Rf＝0.43(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)中間體622-羥基-5，6，7，8，9，10-六氫庚環(huán)并[b]吲哚的合成在氬氣下，在攪拌下，歷時(shí)5分鐘向中間體61(1.29g)的無(wú)水二氯甲烷(35ml)溶液中滴加1N三溴化硼的二氯甲烷溶液(18ml)，同時(shí)用冰/鹽冷凍劑混合物冷卻?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?分鐘，所得混合物在冰冷卻下進(jìn)一步攪拌2.5小時(shí)。向其中小心地滴加甲醇(35ml)以終止反應(yīng)，混合物用水(300ml)稀釋。該混合物用氯仿萃取(200ml兩次)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥，在減壓下蒸發(fā)。進(jìn)一步在減壓、室溫下干燥后，得到如上所述的化合物(1.23g)。Rf＝0.17(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)中間體632-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)-5，6，7，8，9，10-六氫庚環(huán)并[b]吲哚的合成向中間體62(4.33g)和中間體1(4.65g)的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸鉀(4.15g)，混合物在60℃下加熱回流22小時(shí)。向其中加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，然后在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用柱色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，由此得到如上所述的化合物(969.3mg)。Rf＝0.48(用乙酸乙酯/正己烷＝1/10展開一次，然后再用乙酸乙酯/正己烷＝1/1展開一次)中間體642-(5，6，7，8，9，10-六氫庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙胺的合成向中間體63(969.3mg)中加入溴化氫在乙酸(10ml)中的30％溶液，混合物在室溫下攪拌2.0小時(shí)。向其中加入二乙醚，過(guò)濾收集所生成的沉淀，用二乙醚洗滌。將沉淀溶于水，向溶液中加入8N含水NaOH調(diào)pH為10，所得溶液用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層干燥后，在減壓下蒸餾去溶劑，由此得到如上所述的化合物(579.7mg)。Rf＝0.14(甲醇/氯仿＝1/10)中間體654-乙酰氨基環(huán)己酮的合成歷時(shí)8分鐘，向反式4-乙酰氨基環(huán)己醇(20.85g，TokyoKaseiKogyo公司產(chǎn)品)的水懸液(21.6ml)中加入冰冷卻的瓊斯試劑，后者是在冰冷卻下，從三氧化鉻(9.28g)、濃硫酸(8.1ml)和水(33.4ml)制得的?；旌衔镌诒鋮s下攪拌5小時(shí)，所得混合物貯存在冰箱中連續(xù)兩夜。該混合物用氯仿萃取(70ml十次)，萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。進(jìn)一步在室溫、減壓下干燥后，得到如上所述的化合物(8.45g)。Rf＝0.40(甲醇/氯仿＝1/10)中間體66(±)-6-乙酰氨基-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑的合成將3-甲氧基苯肼(9.77g，ACROS公司產(chǎn)品)和中間體65(8.58g)溶于乙醇(83ml)，向其中加入4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液(35ml，Aldrich公司產(chǎn)品)，所得混合物加熱回流三小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，濾出沉淀，在減壓下從濾液中蒸餾去溶劑。向殘余物中加入乙醇/正己烷，混合物蒸發(fā)至干。將殘余物溶于少量乙醇，向其中加入水，研制所生成的沉淀，過(guò)濾收集之，然后用水洗滌，在42℃減壓下干燥。用少量乙醇研制，再用乙酸乙酯(200ml)進(jìn)行結(jié)晶，過(guò)濾收集晶體，用乙酸乙酯洗滌，然后在室溫、減壓下干燥，由此得到如上所述的化合物(5.188g，主要為晶狀產(chǎn)物)。Rf＝0.45(甲醇/氯仿＝1/10)中間體67(±)-2-羥基-5，6，7，8-四氫-6-乙酰氨基-9H-咔唑的合成在攪拌下，在冰/鹽冷凍劑混合物冷卻下，在氬氣下，歷時(shí)5分鐘向中間體66(246mg)的無(wú)水二氯甲烷(20ml)溶液中滴加三溴化硼在二氯甲烷中的1N溶液(2.0ml)。在該溫度下，混合物攪拌2.75小時(shí)。向其中小心地滴加甲醇(10ml)以終止反應(yīng)，使所得混合物升溫至室溫，用水(50ml)稀釋。該混合物用二氯甲烷萃取(50ml兩次)，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。通過(guò)用硅膠柱色譜法純化(甲醇/氯仿＝1/19-1/9)，得到如上所述的化合物(38mg)。Rf＝0.18(甲醇/氯仿＝1/9)中間體682-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氫-6-乙酰氨基-9H-咔唑的合成向中間體67(65mg)和中間體1(217mg)的丙酮(10ml)溶液中加入碳酸鉀(193mg)，混合物在60℃下加熱回流19小時(shí)。向其中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)。萃取后，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用柱色譜法進(jìn)行預(yù)純化(氯仿-甲醇/氯仿＝1/100-5/95)，然后，最后用PTLC純化(乙酸乙酯/正己烷＝9/1)，由此得到如上所述的化合物(10.1mg)。Rf＝0.26(乙酸乙酯/正己烷＝9/1)實(shí)施例1(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺A.(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中間體69)的合成將中間體3(0.5g)、中間體13(1.24g)和二異丙基乙胺(2.2ml)的無(wú)水二甲基乙酰胺(6.3ml)溶液在50℃、氬氣下攪拌25小時(shí)。用水(100ml)稀釋后，用乙酸乙酯萃取(50ml兩次)。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用硅膠過(guò)濾(用乙酸乙酯洗脫)，然后用硅膠色譜法純化(甲醇/氯仿＝1/20)，由此得到如上所述的化合物(497.9mg)。Rf＝0.35(甲醇/氯仿＝1/20)B.(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成向中間體69(497.9mg)的無(wú)水四氫呋喃(26ml)溶液中加入冰醋酸(333μl)和四正丁基氟化銨在四氫呋喃(5.2ml)中的1N溶液，混合物在室溫下攪拌1.6小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。用硅膠色譜法純化(甲醇/氯仿＝1/20至1/10)后，得到如上所述的化合物(281.6mg)。Rf＝0.08(甲醇/氯仿＝1/20)實(shí)施例2鹽酸(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺將實(shí)施例1化合物(281.6mg)溶于無(wú)水二氯甲烷(20ml)，溶液在氬氣下冷卻至-70℃，在攪拌下，歷時(shí)3分鐘向其中加入1N三溴化硼在二氯甲烷(1.3ml)中的溶液。攪拌兩小時(shí)后，向其中小心地滴加甲醇(20ml)以終止反應(yīng)，所得混合物升溫至室溫后，用水(200ml)稀釋?；旌衔锶缓笥枚颐?200ml)洗滌，含水層用8N氫氧化鈉水溶液調(diào)pH為8后，用乙酸乙酯萃取(200ml兩次)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。用硅膠色譜法純化(氨溶液/甲醇/氯仿＝1/9/100)后，用0.1N氯化氫的乙醇溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到如上所述的化合物(94.6mg)。Rf＝0.07(甲醇/氯仿＝1/10)保留時(shí)間R化合物為14.6分鐘(S化合物為17.0分鐘)分析條件柱4.6mmID×150mm；CHIRALCELOJ-R(DaicelChemical公司)；兩套移動(dòng)相0.5MNaClO4-HClO4緩沖溶液(pH2.0)/乙腈＝6/4流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度40℃實(shí)施例3鹽酸(S)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺使用中間體14和中間體3，以與合成實(shí)施例1和2化合物相同的方式進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到如上所述的化合物。MS489(MH+)保留時(shí)間(R化合物為14.6分鐘)S化合物為17.0分鐘分析條件柱4.6mmID×150mm；CHIRALCELOJ-R(DaicelChemical公司)；兩套移動(dòng)相0.5MNaClO4-HClO4緩沖溶液(pH2.0)/乙腈＝6/4流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度40℃實(shí)施例4鹽酸(±)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺使用中間體12(590.6mg)和中間體3(277mg)，以與合成實(shí)施例1和2化合物相同的方式進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到如上所述的化合物(14.2mg)。Rf＝0.07(甲醇/氯仿＝1/10)，MS489(MH+)實(shí)施例5鹽酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺A.(R)-N，N-[[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙硅烷氧基)-2-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]]乙基]胺(中間體70)的合成將中間體9(770mg)、中間體3(350mg)和Huhnig’s堿(1.3ml，Aldrich公司產(chǎn)品)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液在70℃下攪拌7小時(shí)，然后進(jìn)一步在室溫下攪拌13.6小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)進(jìn)行萃取。含水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并有機(jī)層，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用柱色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/1至1/2)，由此得到如上所述的化合物(334mg)。Rf＝0.41(甲醇/氯仿＝1/19)B.(R)-N，N，N-[(芐氧羰基)-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙硅烷氧基)-2-[3-硝基-4-(芐氧基)苯基]]乙基]胺(中間體71)的合成在氬氣下，將中間體70(148mg)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入三乙胺(60μl)，再在攪拌下，在冰冷卻下向其中加入氯甲酸芐基酯(0.2ml，Aldrich公司產(chǎn)品)。攪拌30分鐘后，繼續(xù)在室溫下攪拌5.3小時(shí)。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)稀釋，用氯仿萃取(20ml兩次)。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用柱色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，由此得到如上所述的化合物(78mg)。Rf＝0.67(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)C.(R)-N，N，N-[(芐氧羰基)-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙硅烷氧基)-2-[3-氨基-4-(芐氧基)苯基]]乙基]胺(中間體72)的合成在冰冷卻下，向氬置換的中間體71(65mg)的甲醇(6ml)溶液中加入氧化鉑(無(wú)水，6mg，WakoPureChemical公司產(chǎn)品)，用latm氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)。攪拌3.4小時(shí)后，反應(yīng)系統(tǒng)用氬置換，所得反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，過(guò)濾除去催化劑。在減壓下蒸發(fā)，然后用硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/4至1/3)，由此得到如上所述的化合物(32mg)。Rf＝0.12(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)D.(R)-N-[5-[2-[(芐氧羰基)-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-(芐氧基)苯基]甲磺酰胺(中間體73)的合成在室溫下，向中間體72(183mg)的吡啶(1ml)溶液中加入甲磺酰氯(20μl)，混合物攪拌1小時(shí)。向其中加入水，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，所得混合物用冰冷卻，過(guò)濾收集所生成的沉淀。將該沉淀溶于乙酸乙酯，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。用硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/4至1/2)后，得到如上所述的化合物(192mg)。Rf＝0.54(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)E.鹽酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺的合成在室溫下，將中間體73(192mg)與溴化氫在乙酸中的30％溶液(4ml)混合，混合物攪拌1小時(shí)。所得混合物用二乙醚稀釋，進(jìn)一步攪拌。過(guò)濾收集所生成的沉淀，用二乙醚洗滌，將其溶于水。用8N含水氫氧化鈉調(diào)pH為8后，溶液用乙酸乙酯萃取兩次，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。用硅膠色譜法純化(甲醇/氯仿＝5/95至7/93)，用0.1N氯化氫的乙醇溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到如上所述的化合物(105.9mg)。Rf＝0.34(甲醇/氯仿＝1/9)實(shí)施例6鹽酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺將實(shí)施例5化合物(378mg)的游離堿按照合成實(shí)施例2化合物的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，并用常規(guī)操作轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到如上所述的化合物(178mg)。Rf＝0.03(甲醇/氯仿＝1/9)保留時(shí)間R化合物為29.1分鐘(S化合物為34.0分鐘)分析條件柱CHIRALCELOJ-R(DaicelChemical公司)；兩套移動(dòng)相0.5MNaClO4-HClO4緩沖溶液(pH2.0)/CH3CN＝70/30流速0.5ml/分鐘壓力56kg/cm2檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度40℃實(shí)施例7鹽酸(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺使用中間體3和中間體10，以與合成實(shí)施例5和6化合物相同的方式進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到如上所述的化合物。MS460(MH+)保留時(shí)間(R化合物為29.1分鐘)S化合物為34.0分鐘分析條件柱CHIRALCELOJ-R(DaicelChemical公司)；兩套移動(dòng)相0.5MNaClO4-HClO4緩沖溶液(pH2.0)/CH3CN＝70/30流速0.5ml/分鐘壓力56kg/cm2檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度40℃實(shí)施例8鹽酸(±)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺將中間體3和中間體9的外消旋變體(從對(duì)應(yīng)于中間體8的原料中間體制備，后者是通過(guò)不使用不對(duì)稱催化劑、而使用硼烷-四氫呋喃配合物在四氫呋喃中的1M溶液作為試劑得到的)按照合成實(shí)施例5和6的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此合成如上所述的化合物。Rf＝0.03(甲醇/氯仿＝1/9)，MS460(MH+)實(shí)施例9鹽酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺A.(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中間體74)的合成將中間體21(429.7mg)、中間體3(250mg)和Huhnig’s堿(945μl，Aldrich公司產(chǎn)品)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液在60℃下攪拌10小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用柱色譜法純化(氯仿-甲醇/氯仿＝1/100)，由此得到如上所述的化合物(210.6mg)。Rf＝0.60(甲醇/氯仿＝1/10)B.鹽酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成向中間體74(199.5mg)的無(wú)水四氫呋喃(11ml)溶液中加入乙酸(146μl)和四丁基氟化銨在四氫呋喃中的1M溶液(2.28ml)，混合物在室溫下攪拌80分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用硅膠色譜法純化(甲醇/氯仿＝1/20)，由此得到產(chǎn)物，為游離酰胺(158.7mg)。Rf＝0.20(甲醇/氯仿＝1/10)向該產(chǎn)物中加入0.1N氯化氫的乙醇溶液(1.1當(dāng)量)使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入二乙醚，過(guò)濾收集所生成的沉淀，在50℃、減壓下干燥，得到如上所述的化合物(138.6mg)，為粉末狀產(chǎn)物。保留時(shí)間R化合物為16.7分鐘(S化合物為26.1分鐘)分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALCELAD(DaicelChemical公司)；單套移動(dòng)相己烷/乙醇(3/7)流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫實(shí)施例10鹽酸(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺使用中間體23和中間體3，按照實(shí)施例9所述程序得到如上所述的化合物。Rf＝0.20(甲醇/氯仿＝1/10)MS462(MH+)保留時(shí)間(R化合物為16.7分鐘)S化合物為26.1分鐘分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALCELAD(DaicelChemical公司)；單套移動(dòng)相己烷/乙醇(3/7)流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫實(shí)施例11鹽酸(±)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺使用中間體19和中間體3，按照實(shí)施例9所述程序得到如上所述的化合物。Rf＝0.20(甲醇/氯仿＝1/10)MS462(MH+)實(shí)施例12鹽酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺A.(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中間體75)的合成將中間體29(850.8mg)、中間體3(400mg)和Huhnig’s堿(2.0ml，Aldrich公司產(chǎn)品)的二甲基乙酰胺(5.2ml)溶液在60℃下攪拌11小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用柱色譜法純化(氯仿-3％甲醇/氯仿)，由此得到如上所述的化合物(330mg)。Rf＝0.44(甲醇/氯仿＝1/10)B.鹽酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成向中間體75(330mg)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液中加入乙酸(120μl)和四丁基氟化銨在四氫呋喃中的1M溶液(874μl)，混合物在室溫下攪拌70分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)洗滌，然后用必要氯化鈉水溶液洗滌，隨后干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用硅膠色譜法純化(氯仿-5％甲醇/氯仿)，由此得到產(chǎn)物，為游離酰胺(196mg)。Rf＝0.22(甲醇/氯仿＝1/10)向該產(chǎn)物中加入0.1N氯化氫的乙醇溶液(1.1當(dāng)量)使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入二乙醚，過(guò)濾收集所生成的沉淀，在50℃、減壓下干燥，得到如上所述的化合物(208.5mg)，為粉末狀產(chǎn)物。保留時(shí)間R化合物為20.8分鐘(S化合物為27.0分鐘)分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALCELAD(DaicelChemical公司)；單套移動(dòng)相己烷/乙醇(3/7)流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫實(shí)施例13鹽酸(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺使用中間體31和中間體3，按照實(shí)施例9所述程序得到如上所述的化合物。Rf＝0.22(甲醇/氯仿＝1/10)MS478(MH+)保留時(shí)間(R化合物為20.8分鐘)S化合物為27.0分鐘分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALCELAD(DaieelChemical公司)；單套移動(dòng)相己烷/乙醇(3/7)流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫實(shí)施例14鹽酸(±)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺按照合成中間體11和12的程序合成中間體27，由此得到(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺。使用該中間體和中間體3，按照實(shí)施例12所述程序得到如上所述的化合物。Rf＝0.22(甲醇/氯仿＝1/10)MS478(MH+)實(shí)施例15鹽酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺A.(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺(中間體76)的合成將中間體35(482.7mg)、中間體3(250mg)和Huhnig’s堿(945μl，Aldrich公司產(chǎn)品)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液在60℃下攪拌10小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用柱色譜法純化(甲醇/氯仿＝1/100)，由此得到如上所述的化合物(225.0mg)。Rf＝0.66(甲醇/氯仿＝1/10)B.鹽酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺的合成向中間體76(218.5mg)的無(wú)水四氫呋喃(11ml)溶液中加入乙酸(144μl)和四丁基氟化銨在四氫呋喃中的1M溶液(2.26ml)，混合物在室溫下攪拌80分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用硅膠色譜法純化(甲醇/氯仿＝1/10)，由此得到產(chǎn)物，為游離酰胺(151.9mg)。Rf＝0.28(甲醇/氯仿＝1/10)向該產(chǎn)物中加入0.1N氯化氫的乙醇溶液(1.1當(dāng)量)使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入二乙醚，過(guò)濾收集所生成的沉淀，在50℃、減壓下干燥，得到如上所述的化合物(138.6mg)，為粉末狀產(chǎn)物。保留時(shí)間R化合物為22.7分鐘(S化合物為29.2分鐘)分析條件柱4.6mmID×250mm；CH[RALCELAD(DaicelChemical公司)；單套移動(dòng)相己烷/乙醇(3/7)流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫實(shí)施例16鹽酸(±)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺按照合成中間體11和12的程序合成中間體33，由此得到(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺。使用該中間體和中間體3，按照實(shí)施例15所述程序得到如上所述的化合物。Rf＝0.28(甲醇/氯仿＝1/10)MS524(MH+)實(shí)施例17鹽酸(±)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺A.(±)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺(中間體77)的合成將中間體44(494.4mg)、中間體3(250mg)和Huhnig’s堿(1.92ml，Aldrich公司產(chǎn)品)的二甲基乙酰胺(3.26ml)溶液在60℃下攪拌4.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯(80ml)和水(80ml)進(jìn)行相萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用柱色譜法純化(氯仿-3％甲醇/氯仿)，由此得到如上所述的化合物(149.6mg)。Rf＝0.39(甲醇/氯仿＝1/10)B.鹽酸(±)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺的合成向中間體77(149.6mg)的無(wú)水四氫呋喃(9.4ml)溶液中加入乙酸(51μl)和四丁基氟化銨在四氫呋喃中的1M溶液(420μl)，混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用硅膠色譜法純化(氯仿-10％甲醇/氯仿)，由此得到產(chǎn)物，為游離酰胺(110.7mg)。Rf＝0.18(甲醇/氯仿＝1/10)向該產(chǎn)物中加入0.1N氯化氫的乙醇溶液(1.1當(dāng)量)使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后在減壓下蒸發(fā)，在50℃、減壓下干燥，由此得到如上所述的化合物(115mg)。實(shí)施例18鹽酸(R)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺按照實(shí)施例6所述程序，從中間體45’和3得到如上所述的化合物。Rf＝0.18(甲醇/氯仿＝1/10)MS444(MH+)保留時(shí)間R化合物為16.3分鐘(S化合物為24.1分鐘)分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALCELAD(DaicelChemical公司)；單套移動(dòng)相己烷/乙醇(3/7)流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫實(shí)施例19鹽酸(S)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺除了使用S形的不對(duì)稱催化劑(TokyoKaseiKogyo公司產(chǎn)品)和2-溴-1-(3’-硝基苯基)乙酮以外，按照合成中間體8和9的程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到(S)-3-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]硝基苯。按照實(shí)施例6所述程序從該中間體和中間體3得到如上所述的化合物。Rf＝0.18(甲醇/氯仿＝1/10)MS444(MH+)保留時(shí)間(R化合物為16.3分鐘)S化合物為24.1分鐘分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALCELAD(DaicelChemical公司)；單套移動(dòng)相己烷/乙醇(3/7)流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫實(shí)施例20鹽酸(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯]苯磺酰胺A.(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氯]苯磺酰胺(中間體78)的合成將中間體43(735mg)、中間體3(350mg)和Huhnig’s堿(1.3ml，Aldrich公司產(chǎn)品)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液在60℃下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用柱色譜法大致純化(氯仿-2％甲醇/氯仿)，然后用柱色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷＝7/3)，由此得到如上所述的化合物(142mg)。Rf＝0.28(甲醇/氯仿＝1/9)保留時(shí)間R化合物為16.9分鐘(S化合物為25.3分鐘)分析條件柱4.6mmID×250mm；CHIRALCELAD(DaicelChemical公司)；單套移動(dòng)相正己烷/乙醇(3/7)流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度室溫B.鹽酸(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯]苯磺酰胺向中間體78(140mg)的無(wú)水四氫呋喃(3ml)溶液中加入乙酸(90μl)和四丁基氟化銨在四氫呋喃中的1M溶液(1.56l)，混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物用硅膠色譜法純化(7％甲醇/氯仿)，由此得到產(chǎn)物，為游離酰胺(148mg)。Rf＝0.24(甲醇/氯仿＝1/9)向該產(chǎn)物中加入0.1N氯化氫的乙醇溶液(1.1當(dāng)量)使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入二乙醚，過(guò)濾收集所生成的沉淀，在50℃、減壓下干燥，由此得到如上所述的化合物(61mg)。實(shí)施例21(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺A.(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中間體79)的合成將中間體5(2.14g)、中間體13(5.47g)和二異丙基乙胺(11ml)的無(wú)水二甲基乙酰胺(31.5ml)溶液在氬氣、50℃下攪拌25小時(shí)。用乙酸乙酯(300ml)稀釋后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(200ml三次)，有機(jī)相干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾(用乙酸乙酯洗脫)，然后用硅膠色譜法純化(甲醇/氯仿＝1/20)，由此得到如上所述的化合物(2.05g)。Rf＝0.60(甲醇/氯仿＝1/20)B.(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成向中間體79(2.05g)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)溶液中加入冰醋酸(1.25ml)和四丁基氟化銨在四氫呋喃中的1N溶液(19.5ml)，混合物在室溫下攪拌2.4小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。用硅膠柱色譜法純化(甲醇/氯仿＝3/97-5/95)，得到如上所述的化合物(1.42g)。Rf＝0.25(甲醇/氯仿＝1/20)實(shí)施例22鹽酸(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺將實(shí)施例21化合物(1.13g)溶于無(wú)水二氯甲烷(76ml)，在氬氣下冷卻至-70℃，在攪拌下，歷時(shí)5分鐘向其中滴加三溴化硼在二氯甲烷中的1N溶液(5.3ml)。攪拌2小時(shí)后，向其中小心地滴加甲醇(50ml)以終止反應(yīng)，使混合物溫度升至室溫，然后用水(500ml)稀釋。用二乙醚(400ml)洗滌后，含水相用8N氫氧化鈉水溶液調(diào)pH為10，用乙酸乙酯萃取(250ml三次)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。用硅膠柱色譜法純化(甲醇/氯仿＝3/97-5/95)，用0.1N氯化氫的乙醇溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到如上所述的化合物(498.5g)。Rf＝0.11(甲醇/氯仿＝1/10)保留時(shí)間R化合物為17.8分鐘(S化合物為21.4分鐘)分析條件柱4.6mmID×150mm；CHIRALCELOJ-R(DaicelChemical公司)；兩套移動(dòng)相0.5MNaClO4-HClO4緩沖溶液(pH2.0)/乙腈＝6/4流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度40℃實(shí)施例23鹽酸(S)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺如合成實(shí)施例1和2那樣對(duì)中間體14和5進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到如上所述的化合物。MS490(MH+)保留時(shí)間(R化合物為17.8分鐘)S化合物為21.4分鐘分析條件柱4.6mmID×150mm；CHIRALCELOJ-R(DaicelChemical公司)；兩套移動(dòng)相0.5MNaClO4-HClO4緩沖溶液(pH2.0)/乙腈＝6/4流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度40℃實(shí)施例24鹽酸(±)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺如合成實(shí)施例1和2那樣對(duì)中間體12和5進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到如上所述的化合物。Rf＝0.11(甲醇/氯仿＝1/10)MS490(MH+)實(shí)施例25(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺按照實(shí)施例5所述程序?qū)χ虚g體9和5進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到如上所述的化合物。Rf＝0.36(甲醇/氯仿＝1/10)實(shí)施例26鹽酸(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺除了使用實(shí)施例25化合物(313.6mg)和三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(1.52ml)以外，按照實(shí)施例6所述程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，然后用硅膠色譜法純化(含10％濃氨水溶液的氯仿-甲醇/氯仿＝1/10)，由此得到游離磺酰胺產(chǎn)物(148mg)。Rf＝0.15(甲醇/氯仿＝1/10)向該產(chǎn)物中加入0.1N氯化氫的乙醇溶液(1.1當(dāng)量)使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入二乙醚，過(guò)濾收集所生成的沉淀，在50℃、減壓下干燥，得到如上所述的化合物(140.3mg)。保留時(shí)間R化合物為37.8分鐘(S化合物為44.9分鐘)分析條件柱4.6mmID×150mm；CHIRALCELOJ-R(DaicelChemical公司)；兩套移動(dòng)相0.5MNaClO4-HClO4緩沖溶液(pH2.0)/乙腈＝7/3流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度40℃實(shí)施例27(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]甲磺酰胺按照實(shí)施例5所述程序?qū)χ虚g體9和7進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到如上所述的化合物。Rf＝0.35(甲醇/氯仿＝1/10)實(shí)施例28鹽酸(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺除了使用實(shí)施例27化合物(54mg)和三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(0.27ml)以外，按照實(shí)施例6所述程序進(jìn)行反應(yīng)和后處理，然后用硅膠色譜法純化(含10％濃氨溶液的氯仿-甲醇/氯仿＝1/10)，由此得到游離磺酰胺產(chǎn)物(19.4mg)。Rf＝0.11(甲醇/氯仿＝1/10)向該產(chǎn)物中加入0.1N氯化氫的乙醇溶液(1.1當(dāng)量)使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入二乙醚，過(guò)濾收集所生成的沉淀，在50℃、減壓下干燥，得到如上所述的化合物(18.7mg)。保留時(shí)間R化合物為48.1分鐘(S化合物為54.9分鐘)分析條件柱4.6mmID×150mm；CHIRALCELOJ-R(DaicelChemical公司)；兩套移動(dòng)相0.5MNaClO4-HClO4緩沖溶液(pH2.0)/乙腈＝7/3流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度40℃實(shí)施例29鹽酸(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺A.(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中間體80)的合成將中間體64(579mg)、中間體13(1.36g)和二異丙基乙胺(2.5ml)的無(wú)水二甲基乙酰胺(2.5ml)溶液在氬氣、50℃下攪拌62小時(shí)。用水(200ml)稀釋后，用乙酸乙酯(200ml)進(jìn)行萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。殘余物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾(用乙酸乙酯洗脫)，然后用硅膠柱色譜法純化(甲醇/氯仿＝2/98)，由此得到如上所述的化合物(777.9mg)。Rf＝0.56(甲醇/氯仿＝1/10)B.(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中間體81)的合成向中間體80(777.9mg)的無(wú)水四氫呋喃(39ml)溶液中加入冰醋酸(208μl)和四正丁基氟化銨在四氫呋喃中的1N溶液(1.73ml)，混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。用硅膠柱色譜法純化(甲醇/氯仿＝2/98-5/95)，得到如上所述的化合物(451.9mg)。Rf＝0.33(甲醇/氯仿＝1/10)C.鹽酸(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成將中間體81(451mg)溶于無(wú)水二氯甲烷(33.5ml)，在氬氣下冷卻至-70℃，在攪拌下，歷時(shí)3分鐘向其中滴加三溴化硼在二氯甲烷中的1N溶液(2.03ml)。攪拌2小時(shí)后，向其中小心地滴加甲醇(17ml)以終止反應(yīng)，使混合物溫度升至室溫，然后用水(200ml)稀釋。用二乙醚(200ml)洗滌后，含水相用8N氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至10，用乙酸乙酯(300ml)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，在減壓下蒸餾去溶劑。用硅膠柱色譜法純化(甲醇/氯仿＝5/95-1/9)，用0.1N氯化氫的乙醇溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到上面所述的化合物(108.8mg)。Rf＝0.11(甲醇/氯仿＝1/10)保留時(shí)間R化合物為18.2分鐘(S化合物為21.7分鐘)分析條件柱4.6mmID×150mm；CHIRALCELOJ-R(DaicelChemical公司)；兩套移動(dòng)相0.5MNaClO4-HClO4緩沖溶液(pH2.0)/乙腈＝6/4流速0.5ml/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溫度40℃進(jìn)一步用制備本實(shí)施例中間體給出的相同程序制備了其他實(shí)施例化合物，列在表2中。試驗(yàn)例1人β3激動(dòng)劑活性將(體外)插入了pcDNA3的人β3基因的第一外顯子轉(zhuǎn)染給CHO細(xì)胞(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞)，用該細(xì)胞檢查人β3激動(dòng)活性。利用帶有β3引物的人脂肪組織cDNA(由Clontech提供)，通過(guò)PCR得到人β3碎片(Krief等《臨床研究雜志》91，p344-349(1993))。然后用該碎片作為探子克隆人β3基因的全長(zhǎng)。將細(xì)胞在含有10％胎牛血清、400μg/ml硫酸慶大霉素(Geneticin)(GibcoBRL)、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的HAMF-12培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將5×105個(gè)細(xì)胞置于6孔培養(yǎng)皿中，培養(yǎng)24小時(shí)，然后將培養(yǎng)基換為不含血清的HAMF-12培養(yǎng)基，保持2小時(shí)。先將每種供試化合物溶于DMSO，然后用含有1mM異丁基甲基黃嘌呤和1mM抗壞血酸的HAMF-12培養(yǎng)基稀釋。向細(xì)胞中加入10倍量的稀釋液，化合物濃度為10-5至10-12M。培養(yǎng)30分鐘后，撤去培養(yǎng)基，加入0.5ml的1NNaOH，保持20分鐘。然后加入0.5ml的1N乙酸，隨后攪拌、離心。最后，用cAMPEIAKIT(Cayman)分析cAMP濃度。10種實(shí)施例化合物的內(nèi)在活性和ED50顯示在表2中。BRL37344用《未來(lái)藥物》16，p797-800(1991)給出的方法合成。CL316243用《醫(yī)藥化學(xué)雜志》35，p3081-3084(1992)給出的方法合成。異丙腎上腺素購(gòu)自RBI(ResearchBiochimicalsInternational)。如表3所示，發(fā)現(xiàn)這些化合物的活性高于BRL37344和CL316243。試驗(yàn)例2對(duì)心臟的作用切除體重在180-250g的雄性天竺鼠心臟，分離右心房備用。然后將其置于裝滿充氣Krebs溶液的器官浴中。用連接有多種波動(dòng)描記器(NipponKoden公司的MR-6000)的等長(zhǎng)傳感器(NipponKoden公司的TB-611T)測(cè)量離體右心房的搏動(dòng)。本發(fā)明實(shí)施例的化合物的ED50值高于β3的，這些化合物是選擇性的，且對(duì)增加心率幾乎沒有作用，因此預(yù)期具有較低的副作用。試驗(yàn)例3對(duì)大鼠脂肪細(xì)胞的脂解活性從附睪收集脂肪組織，切碎。每一克組織加入3ml含有1mg/ml膠原酶(Sigma)和1％牛血清白蛋白的Krebs-Ringer緩沖溶液。在振搖下，這些細(xì)胞然后在37℃下培養(yǎng)30分鐘，然后用尼龍過(guò)濾器除去未消化的組織。所得脂肪細(xì)胞用Krebs-Ringer緩沖液洗滌四次，然后用含有4％牛血清白蛋白的Krebs-Ringer緩沖溶液將細(xì)胞稀釋至2×105個(gè)/ml。將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)移至Eppendorf試管中，每支300μl。向每支試管中加入300μl含有供試化合物的培養(yǎng)基，在振搖下保持在37℃下1小時(shí)。用冰冷卻以停止刺激。離心后，用抽吸器取出脂肪細(xì)胞，然后用F-KITGLYCEROL(Behringer-Manheim)測(cè)定甘油濃度。如表4所示，按照本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出體外脂解活性，因此，預(yù)期可能也具有有效的體內(nèi)脂解作用。試驗(yàn)例4血糖降低作用和脂解作用將葡萄糖對(duì)6周齡的雄性ddy小鼠(由NipponCharlesLiver公司提供)皮下給藥，劑量為2g/kg。動(dòng)物也用供試化合物經(jīng)口或腹膜內(nèi)給藥，劑量為0.1ml每10g體重。一小時(shí)后，從腹主動(dòng)脈取血樣，分離血清用作樣本。血糖降低作用用自動(dòng)分析儀(M.C.Medical公司的SUPERZ)分析如上制備的樣本的血清葡萄糖濃度。關(guān)于分析儀的試劑盒，使用GlucoseIIHATESTWAKO(WakoPureChemical公司)。血糖降低％＝[(A-B)/(A-C)]×100其中A代表葡萄糖給藥后的葡萄糖濃度，B代表化合物給藥后的葡萄糖濃度，C代表葡萄糖濃度的通常水平。實(shí)施例2化合物顯示，以10mg/kg腹膜內(nèi)給藥減少了血糖。因此，證明按照本發(fā)明的化合物對(duì)糖尿病的治療和預(yù)防是有效的。脂解作用用NEFAHATESTWAKO(WakoPureChemical公司)測(cè)定樣本中游離脂肪酸的量。實(shí)施例2化合物顯示，以10mg/kg腹膜內(nèi)給藥提高了游離脂肪酸濃度。這說(shuō)明，這些化合物具有脂解活性。因此，說(shuō)明它們可用于高脂血和肥胖癥的預(yù)防和治療。試驗(yàn)例5毒性試驗(yàn)將實(shí)施例2化合物對(duì)6周齡的ddy小鼠(由NipponCharlesLiver提供)經(jīng)口給藥，劑量為100mg/kg。全部8只小鼠均沒有發(fā)現(xiàn)死亡，其他化合物也是如此，因此，按照本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出較低毒性。發(fā)明效果按照本發(fā)明的化合物是新穎的，可用于與β3有關(guān)的疾病的治療和預(yù)防，例如糖尿病、肥胖癥和高脂血。表1<</tables>表2<<p>表2中，各實(shí)施例中的編號(hào)化合物中，*1中RS的表達(dá)方式指外消旋化合物，[RS，R，S]的表達(dá)方式分別指外消旋、R和S化合物。表3<>表3中，*為對(duì)異丙腎上腺素的相對(duì)活性。表4<>表4中，*為對(duì)異丙腎上腺素的相對(duì)活性。權(quán)利要求1.由通式(I)代表的化合物或其鹽其中R代表氫原子或甲基，R1代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R2代表氫原子、羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6’是氫原子或低級(jí)烷基，R6代表氫原子或低級(jí)烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情況下，R7和R8之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者在n是2的情況下，R8是氫原子，R7是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對(duì)稱碳原子，在R6和R8不是氫原子的情況下，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子。2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的由通式(I)代表的化合物或其鹽其中R代表氫原子，R1代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R2代表氫原子、羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R6’是氫原子或低級(jí)烷基，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6代表氫原子或低級(jí)烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情況下，R7和R8之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者在n是2的情況下，R8是氫原子，R7是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對(duì)稱碳原子，在R6和R8不是氫原子的情況下，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子。3.如權(quán)利要求2所要求保護(hù)的由通式(I)代表的化合物或其鹽其中R代表氫原子，R1代表氫原子、氟原子、氯原子、羥基或芐氧基，R2代表氫原子、羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，R4和R4’之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、低級(jí)烷基或芐基，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或二甲氨基，R6’是氫原子或低級(jí)烷基，R6代表氫原子或低級(jí)烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情況下，R7和R8之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者在n是2的情況下，R8是氫原子，R7是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對(duì)稱碳原子，在R6和R8不是氫原子的情況下，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子。4.如權(quán)利要求2所要求保護(hù)的由通式(I)代表的化合物或其鹽其中R代表氫原子，R1代表氫原子、鹵原子、羥基或芐氧基，R2代表羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R6’是氫原子或低級(jí)烷基，R6代表氫原子或低級(jí)烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情況下，R7和R8之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者在n是2的情況下，R8是氫原子，R7是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對(duì)稱碳原子，在R6和R8不是氫原子的情況下，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子。5.如權(quán)利要求2所要求保護(hù)的化合物或其鹽，其中在通式(I)中，R和R1都代表氫原子，R2代表羥甲基、NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’。6.如權(quán)利要求2所要求保護(hù)的化合物或其鹽，其中在通式(I)中，R表示氫原子，R1代表鹵原子或羥基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基。7.如權(quán)利要求2所要求保護(hù)的化合物或其鹽，其中該化合物選自由下列化合物組成的組(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-甲基-3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯磺酰胺，N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯]苯磺酰胺，(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯]苯磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(芐氧基)苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲酰胺，N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲酰胺，N-[3-[2-[1-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)丙-2R-基]氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基-3-硝基苯基)乙醇，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基-4-羥基苯基)乙醇，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]脲，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-2-(芐氧基)苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-(芐氧基)苯基]乙醇，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-羥基苯基]乙醇，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-2-丙磺酰胺，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-硝基苯基)乙醇，N’-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基苯基)乙醇，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-羥甲基)-4-羥基苯基]乙醇，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[3-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-4-羥基苯基]甲磺酰胺，(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(S)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N-[3-[2-[2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N，N-二甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-1-羥甲基]苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(S)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氨基苯基]-N-芐基-N-甲基磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N-芐基-甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二乙基磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺，(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺，(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯]苯磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二乙基磺酰胺，(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二乙基磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氫-庚環(huán)并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺。8.如權(quán)利要求2所要求保護(hù)的由通式(I)代表的化合物或其鹽其中R代表氫原子，R1代表氫原子、鹵原子或羥基，R2代表氫原子，R6代表氫原子或低級(jí)烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情況下，R7和R8之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者在n是2的情況下，R8是氫原子，R7是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對(duì)稱碳原子，在R6和R8不是氫原子的情況下，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子。9.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的化合物或其鹽，其中該化合物選自由下列化合物組成的組2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羥基苯基)乙醇，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羥基苯基)乙醇，(R，R)-2-[N-[1-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯基乙醇，2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇，(R)-2-[N-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇，(S)-[2-[N-2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇，2-[N-[2-(3-乙酰氨基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇，2-[N-[2-(3-氨基-5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇，2-[N-[1-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯基乙醇，和2-[N-[2-(6，7，8，9-四氫苯并呋喃-3-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇。10.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的由通式(I)代表的化合物或其鹽其中R代表甲基，R1代表氫原子、鹵原子、羥基、氨基或羥甲基，R2代表NHR3或SO2NR4R4’，R3代表SO2R5，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6代表氫原子或低級(jí)烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情況下，R7和R8之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者在n是2的情況下，R8是氫原子，R7是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對(duì)稱碳原子，在R6和R8不是氫原子的情況下，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子。11.如權(quán)利要求10所要求保護(hù)的化合物或其鹽，其中該化合物選自由下列化合物組成的組N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氫二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺。12.一種藥物，含有如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物或其鹽作為活性成分。13.如權(quán)利要求12所要求保護(hù)的藥物，其中它是藥物組合物，含有如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物或其鹽作為活性成分和有效組分的藥學(xué)上可接受的載體。14.如權(quán)利要求12所要求保護(hù)的藥物，它是用于糖尿病、肥胖癥和高脂血之一的治療或預(yù)防的藥物。15.制備由通式(I)代表的化合物的方法，其中R代表氫原子，R1代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R2代表氫原子、羥甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氫原子、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，n是1或2，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6’是氫原子或低級(jí)烷基，R6代表氫原子或低級(jí)烷基，X代表仲氮原子或硫原子，在n是1的情況下，R7和R8之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，或者在n是2的情況下，R8是氫原子，R7是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1表示不對(duì)稱碳原子，在R6和R8不是氫原子的情況下，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子，其特征在于，使由通式(II)代表的化合物(其中R1’代表氫原子、鹵原子、被保護(hù)基團(tuán)A保護(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥基、被乙酰基保護(hù)起來(lái)的被保護(hù)的氨基或被乙?；Ｗo(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥甲基，R2’代表氫原子、其中的羥基被保護(hù)基團(tuán)A”’保護(hù)的被保護(hù)的羥甲基、NHR3’、SO2NR4R4’或硝基，其中R3’代表氨基保護(hù)基團(tuán)、甲基、SO2R5、甲?；駽ONHR6’，其中R5是低級(jí)烷基、芐基或NR4R4’，R6’是氫原子或低級(jí)烷基，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R6表示氫原子或低級(jí)烷基，A’代表羥基保護(hù)基團(tuán)，B是溴原子或碘原子，*1表示不對(duì)稱碳原子)與由通式(III)代表的化合物(其中Y代表氫原子，R6是氫原子或低級(jí)烷基，n是1或2，X是仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情況下，R7’或R8’之一是氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥基，或者在n是2的情況下，R8’是氫原子，R7’代表氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥基，當(dāng)R6和R8’不是氫原子時(shí)，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子)反應(yīng)，再將保護(hù)基團(tuán)A、A’、A”、A”’以及R3’中的氨基保護(hù)基團(tuán)和保護(hù)R1’的乙酰基消去保護(hù)，前提條件是如果保護(hù)基團(tuán)A是芐基和R1是芐氧基，那么A不被消去。16.由通式(III)代表的化合物其中Y代表氫原子或胺的保護(hù)基團(tuán)，R6是氫原子或低級(jí)烷基，n是1或2，X是仲氮原子、氧原子或硫原子，當(dāng)n是1時(shí)，R7’或R8’之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)起來(lái)的羥基，當(dāng)n是2時(shí)，R8’是氫原子，R7’是氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)起來(lái)的羥基，當(dāng)R6和R8’不是氫原子時(shí)，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子。17.由通式(IV)代表的化合物其中R1’代表氫原子、鹵原子、被保護(hù)基團(tuán)A保護(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥基、被乙?；Ｗo(hù)起來(lái)的被保護(hù)的氨基、或其中的羥基被乙酰基保護(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥甲基，R6代表氫原子或低級(jí)烷基，Y’是氫原子或胺的保護(hù)基團(tuán)，n是1或2，X是仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情況下，R7’或R8’之一是氫原子，另一個(gè)是乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥基，或者在n是2的情況下，R8’是氫原子，R7’是氫原子、乙酰氨基或被保護(hù)基團(tuán)A”保護(hù)起來(lái)的被保護(hù)的羥基，A’代表羥基保護(hù)基團(tuán)，*1表示不對(duì)稱碳原子，R6和R8’不是氫原子時(shí)，*2和*3表示不對(duì)稱碳原子。全文摘要由通式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽,具有β3腎上腺素受體激動(dòng)作用,當(dāng)被用在用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖癥、高脂血等的藥物中時(shí)是有效的,其中R代表氫原子或甲基,R文檔編號(hào)C07D333/00GK1265651SQ9880796公開日2000年9月6日申請(qǐng)日期1998年6月17日優(yōu)先權(quán)日1997年7月3日發(fā)明者三好詩(shī)郎,小川行平申請(qǐng)人:旭化成工業(yè)株式會(huì)社