專利名稱：[2－((8,9)－二氧代－2,6－二氮雜雙環(huán)[5.2.0]－壬－1(7)－烯－2－基]乙基膦酸的制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制備方法，該化合物是在與興奮性氨基酸過多釋放有關(guān)的情況下用作抗驚厥劑和神經(jīng)保護劑的NMDA拮抗劑。
在US 5,168,103中公開了式I化合物及其制備方法。在所公開的方法中，將3-氨基丙基氨基甲酸苯基甲酯與2-氧代乙基膦酸二烷基酯和氰基硼氫化鈉反應，得到中間體[3-[[2-(二烷氧基氧膦基)乙基]氨基]丙基]氨基甲酸苯基甲酯(a)，產(chǎn)率36％。將(a)與3，4-烷氧基(或3，4-二芳基烷氧基)環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮如3，4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮反應，得到[3-[[2-(二烷氧基磷?；?乙基]-(2-烷氧基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]丙基-氨基甲酸苯基甲酯(b)，產(chǎn)率89％。除去芐氧羰基保護基，并通過用10％披鈀碳和1，4-環(huán)己二烯處理使(b)環(huán)化，得到[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯(c)，產(chǎn)率62％。用溴三甲基硅烷處理雙環(huán)二酯(c)，得到[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(I)，產(chǎn)率78％。該一系列反應的總產(chǎn)率為15.5％。
在本發(fā)明方法中，如同下面反應方案1步驟II中所說明的，用3-氨基丙基氨基甲酸二烷基酯(IV)與乙烯基膦酸二烷基酯(V)進行反應，得到N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二烷基酯(VI)。如下文所述，本發(fā)明方法所提供的優(yōu)于US 5,168,103方法的進一步改進是制備I的總產(chǎn)率增加至38.8％。
本發(fā)明一方面提供了制備[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的方法，該方法包括下列步驟a) 將3，4-二-C1-C4烷氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮與N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯反應，得到[3-[[2-(二-C1-C6烷氧基磷?；?乙基]-(2-C1-C6烷氧基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]丙基-氨基甲酸叔丁酯；b) 除去步驟(a)產(chǎn)物的3-氨基保護基；c) 將步驟(b)的產(chǎn)物環(huán)化，形成雙環(huán)中間體[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二-C1-C6烷基酯；以及d) 將步驟(c)的二-C1-C6-烷基酯轉(zhuǎn)化為膦酸產(chǎn)物。
步驟(a)優(yōu)選在無水甲醇或乙醇中、在室溫(25-30℃)下進行。步驟(a)、(b)和(c)優(yōu)選就地進行。步驟(b)優(yōu)選在二氯甲烷中、于-5℃-25℃進行。步驟(d)優(yōu)選在二氯甲烷或乙腈中、于約20℃溫度下進行。在步驟(a)中優(yōu)選的3，4-二-C1-C4-烷氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮是3，4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。
本發(fā)明的另一方面是，通過包括乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯與3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯反應的方法制備步驟(a)的N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯。優(yōu)選的乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯是乙烯基膦酸二甲酯或乙烯基膦酸二乙酯，最優(yōu)選的是乙烯基膦酸二甲酯。
另一方面，本發(fā)明提供了下列化合物N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯；N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二甲酯或N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基甲基膦酸的二乙酯；[3-[[2-(二-C1-C6烷氧基磷酰基)乙基]-(2-C1-C4烷氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯；和[3-[[2-(二乙氧基磷酰基)乙基]-(2-乙氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基-氨基甲酸叔丁酯或[3-[[2-(二乙氧基磷酰基)乙基]-(2-甲氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
在下面反應方案1中舉例說明本發(fā)明方法，其中“烷基”用乙基代表，“烷氧基”用乙氧基代表，并且如下做進一步描述在步驟1中，1，3-二氨基丙烷(II)與二叔丁基碳酸酯(III)反應，得到3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(IV)。
在步驟2中，氨基甲酸酯(IV)與乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯(V)反應，得到N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯(VI)。在說明性實例中，V是乙烯基膦酸二乙酯，該步驟產(chǎn)率為80％。然而，乙烯基膦酸二甲酯提供了可比的產(chǎn)率，并且是商業(yè)上優(yōu)選的，因為它更易于大量獲得。
在步驟3中，氨基膦酸二-C1-C6烷基酯(VI)與3，4-二-C1-C4烷氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮(VII)反應，得到[3-[[2-(二-C1-C6烷氧基磷酰基)乙基]-(2-C1-C4烷氧基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(VIII)。在說明性實例中，在兩種情況下，烷基均是乙基，該步驟的產(chǎn)率是96％。該步驟優(yōu)選在無水甲醇或乙醇中、于室溫下進行。
在步驟4中，在三氟乙酸中使(VIII)脫保護，然后用三乙胺作為環(huán)化劑環(huán)化，得到[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二-C1-C6烷基酯(IX)。在說明性實例中，產(chǎn)物IX的產(chǎn)率是58％。脫保護優(yōu)選在二氯甲烷中、在-5℃～25℃下進行。環(huán)化反應優(yōu)選在二氯甲烷或乙腈中、特別優(yōu)選在二氯甲烷中，于約20℃進行。
在步驟5中，用溴三甲基硅烷處理膦酸二乙酯(IX)，得到化合物I，產(chǎn)率87％。按照本發(fā)明方法制備[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(I)的總產(chǎn)率為38.8％，這比US 5,168,103公開的15.5％的產(chǎn)率有顯著的改進。
步驟2、3和4優(yōu)選就地進行。
在上述一系列反應中，術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈C1-C6烷基，術(shù)語“烷氧基”是指C1-C6烷氧基，不包括其中烷基是甲基、乙基或丁基的方形酸酯化合物VII。產(chǎn)率是指其中“烷基”是乙基并且“烷氧基”是乙氧基的具體情況。
本發(fā)明方法的優(yōu)點有幾個方面。首先，1，3-丙二胺以極好的產(chǎn)率被二碳酸二叔丁酯一保護。比起用芐基氯甲酸酯制備芐氧基氨基甲酸酯保護基來說，該反應的危險性低。第二，該一保護的1，3-丙二胺可以以極好的產(chǎn)率與乙烯基膦酸二乙酯反應，而無需使用附加的試劑例如氰基硼氫化鈉和酸，這些試劑并非都是沒有危險的，當如前述公開使用2-氧代乙基膦酸二乙酯時這些試劑是需要的。第三，叔丁氧羰基易于用酸除去，而除去芐氧羰基則需要使用鈀催化劑和氫源。
下面的反應方案I總結(jié)了本發(fā)明的方法。在該反應方案中，“烷基”以乙基代表，“烷氧基”用乙氧基代表。
反應方案I
下面的具體實施例用于說明本發(fā)明的方法，而不構(gòu)成對本發(fā)明方法任何方面的限制。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員知曉可等同用于實施本發(fā)明方法的其它方法或改變的方法。
實施例13-(叔丁氧羰基氨基)丙胺在-3℃至+2℃和攪拌下，用約8小時，于1，3-二氨基丙烷(500克，6.75摩爾，Aldrich D2，360-2)在四氫呋喃(1.6升)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(300克，1.375摩爾，Aldrich 19，913-3)在四氫呋喃(800毫升)中的溶液。在0℃攪拌所得白色懸浮液，并使其緩緩溫熱至室溫過夜。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液的混合物中。水層用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，得到油狀物(約245克，定量產(chǎn)生)。將所得油懸浮在水(200毫升)中，并冷卻至0℃--5℃。加入溴甲酚綠(3毫升，0.04％水溶液；Aldrich 31，870-1)得到藍色溶液。在劇烈攪拌下，滴加1N鹽酸(1.4升)，得到淡藍色至綠/黃色溶液(pH約5-6，pH試紙)。該懸浮液用二氯甲烷(2×300毫升)萃取，水層用2.5N氫氧化鈉堿化至pH約12。堿性水層用二氯甲烷(5×300毫升)萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液(2×100毫升)洗滌，用無水碳酸鉀粉末干燥，經(jīng)硅藻土過濾并濃縮，得到淡藍色油狀物，放置使其結(jié)晶(165克，69％)(非常吸濕的固體)。NMR(CDCl3，400 MHz)1.43(s，9H)，1.61(p，2H)，1.59(s，2H)，2.76(t，2H)，3. 20(q，2H)，4.95(br，1H).
實施例2N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二乙酯在氮氣氛下，向3-(叔丁氧羰基氨基)丙胺(77克，0.44摩爾)在甲醇(500毫升)中的溶液中加入乙烯基膦酸二乙酯97％(75克，0.44摩爾；Aldrich11，613-0)，并在約20℃水浴中保持48小時。將反應混合物真空濃縮，將殘余物(約160克)置于“Florisil”墊(3”×6”)上，用二氯甲烷/己烷1∶1、二氯甲烷以及最后用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到無色油狀標題化合物(121克，80％)。NMR(CDCl3，400 MHz)1.32(t，6H)，1.43(s，9H)，1.65(t，2H)，1.80 (br，1H)，1.97(dt，2H)，2.67(t，2H)，2.85 (dt，2H)，3.20(q，2H)，4.09(m，4H)，5.08(br，1H).
實施例33-[[2-(二乙氧基磷?；?乙基]-(2-乙氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯在氮氣氛下，向3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(45克，0.265摩爾；Aldrich 31，077-8)在無水乙醇(1.2升)中的溶液中滴加N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二乙酯(80克，0.24摩爾)在無水乙醇(600毫升)中的溶液，并在室溫攪拌反應混合物15小時。將反應混合物真空濃縮，將殘余物置于硅膠墊(6”×4”)上，并首先用二氯甲烷/己烷1∶1混合物洗脫以除去過量的3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮，最后用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，經(jīng)蒸發(fā)后，得到粘稠油狀的標題化合物(107克，96％)。
NMR(CDCl3，400 MHz)1.34(t，6H)，1.43(s，9H)，1.46(t，3H)，1.80(m，2H)，2.12(m，2H)，3.14(m，2H)，3.49(t，1H)，3.66(m，1H)，3.73(t，1H)，3.90(m，1H)，4.10(m，4H)，4.74(m，4H)，5.05(br，H).
實施例4[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二乙酯將N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-N-[4-乙氧基-2，3-二氧代環(huán)丁-1-烯-1-基]-2-氨基乙基膦酸二乙酯(100克，0.22摩爾)在二氯甲烷(600毫升)中的溶液在冰中冷卻，并用三氟乙酸(300毫升)處理。使反應混合物溫熱至室溫過夜。在最高40℃的溫度下，將該溶液真空濃縮，并與甲苯(2×500毫升)共蒸發(fā)，得到粘稠的油(159.5克)，將所得油溶解在無水乙醇(1.5升)中，并用8小時滴加到三乙胺(350ml)在乙醇(1.5升)中的溶液中，在室溫攪拌8小時。將反應混合物真空濃縮得油狀物，并將所得油狀物溶解在乙酸乙酯(1升)中。使化合物結(jié)晶并在冰中冷卻，過濾并用乙酸乙酯洗滌，最后用己烷洗滌，得到白色固體狀標題化合物(40克，58％)。NMR(CDCl3，400 MHz)1.34(t，6H)，2.06(m，2H)，2.20(dt，2H)，3.50(m，4H)，4.05(m，2H)，4.15(m，4H)，7.87(br，1H).MS(DEI)M+m/z 316.
LC分析(柱Microsorb-MV C18，150×4.6mm；洗脫劑30/70MeOH/0.01 M NH4H2PO4pH 4.7；流速1mL/分鐘；UV檢測器210nm)分析C13H21N2O5P的計算值C，49.36；H，6.69；N，8.85％。
實測值C，49.47；H，6.74；N，8.77％。
實施例5[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸在氮氣氛下，向[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二乙酯(37.6克，0.12摩爾)在二氯甲烷(350毫升)中的溶液中快速滴加溴三甲基硅烷(83毫升，96.3克，0.63摩爾；Aldrich 19，440-9)。將反應混合物在約20℃的水浴中保持15小時。將澄清的溶液真空濃縮，并在劇烈振搖下，將泡沫狀的殘余物溶解在丙酮(600毫升)中，得到稀懸浮液。加入水(50毫升，2.78摩爾)，得到立即固化的膠狀沉淀。將該懸浮液劇烈振搖10分鐘，過濾并用丙酮洗滌，得到黃色固體化合物。將該固體溶解在沸水(450毫升)中，將該熱溶液經(jīng)帶有槽紋的濾紙過濾以除去少量不溶性物質(zhì)。將澄清的水溶液在冰中冷卻，立即開始結(jié)晶。通過緩緩加入丙酮(800毫升)使該稠的結(jié)晶物質(zhì)稀釋，保持冷卻1小時，過濾并用丙酮洗滌，然后用己烷洗滌，得到淡黃色固體狀標題化合物(20.2克)。由母液中得到第二批產(chǎn)物(由LC測得純度為100％)(6.5克)，總產(chǎn)率為87％。NMR(DMSO-d6，400 Mhz)1.90(m，4H)，3.25(m，2H)，3.36(m，2H)，3.84(q，2H)，8.45(s，1H).LC分析(柱NOVA Pak C18，300×3.9mm；洗脫劑20/80 MeOH/0.005MPic A；流速1mL/分鐘；UV檢測器210nm)分析C9H13N2O5P·0.1H2O的計算值C，41.26；H，5.08；N，10.69％。
實測值C，41.17；H，5.04；N，10.42％。Karl-Fischer分析0.55％H2O；MS-FAB[M-H]-m/z 259。
實施例6制備3-(叔丁氧羰基氨基)丙胺(“t-BOC-丙胺”)在25-30℃，用4小時，將二碳酸二叔丁酯(0.5千克，2.29摩爾)在甲醇中的溶液加至過量(5當量)1，3-二氨基丙烷(0.83千克，11.2摩爾)中。濾出產(chǎn)物1，3-二氨基丙烷叔丁氧基碳酸酯，并真空蒸餾除去甲醇。將殘余的油溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，加入水，并將pH調(diào)節(jié)至5.5。分離各層，使水相強堿化，堿性水溶液用甲苯萃取6次。合并的甲苯提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到t-BOC-丙胺(0.365千克)，產(chǎn)率77.4％，總不純率11.5％。
實施例7制備[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二甲酯(“二甲基膦酸酯”)A.制備t-BOC-膦酸二甲酯將t-BOC-丙胺，98％(0.67千克，3.77摩爾)和乙烯基膦酸二甲酯(0.59千克，4.12摩爾)在無水甲醇(2.7升)中的溶液在室溫攪拌2天，得到二甲基膦酸酯產(chǎn)物。B.制備t-BOC-膦酸二甲基乙基方形酸酯用6小時，將A中的二甲基膦酸酯產(chǎn)物溶液加至3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(“方形酸乙酯”)(0.55千克，3.23摩爾)在無水甲醇(3.24升)中的溶液中。在0-5℃攪拌過夜后，將反應混合物蒸餾濃縮。加入甲苯(1升)，并反復蒸餾至最終1.6升體積的3-[[2-(二乙氧基磷?；?乙基]-(2-乙氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(“t-BOC-膦酸二甲基乙基方形酸酯”)。C.制備脫保護的膦酸二甲基乙基方形酸酯在0-5℃，向B的t-BOC-膦酸二甲基乙基方形酸酯溶液中加入甲苯(5.0升)，然后用0.25-5小時加入三氟乙酸(4.71千克，41.31摩爾)，同時保持溫度低于15℃。在室溫攪拌4小時后，將反應混合物濃縮，得到粗產(chǎn)物脫保護的膦酸二甲基乙基方形酸酯。D.制備二甲基膦酸酯向由C得到的反應產(chǎn)物濃縮物中加入無水甲醇(4.5升)，并在室溫下、用6小時，將所得溶液加至過量的三乙胺(2.9千克，28.66摩爾)在無水甲醇中的溶液中。將反應混合物濃縮，然后加入乙酸乙酯，由此沉淀出標題的二甲基膦酸酯產(chǎn)物。過濾并用冷乙酸乙酯洗滌濾餅后，得到產(chǎn)率為50.4％的[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二甲酯(“二甲基膦酸酯”)(0.56千克)，濃度97.6％，單不純率為1.05％，總不純率為1.76％。
實施例8制備與純化[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸在室溫和攪拌下，將97.6％的溴三甲基硅烷〔0.55千克，3.59摩爾〕加入二甲基膦酸酯(0.46千克，1.56摩爾)在乙腈(4.1升)中的懸浮液中。然后將所得溶液加入攪拌著的乙腈-水中。從溶液中沉淀出乳白色固體狀的標題膦酸。使該漿液冷卻至0℃，過濾收集產(chǎn)物。將濕的濾餅在水中攪拌，加入30％氫氧化鈉至pH 13。形成溶液。加入鹽酸至pH 1.0。從溶液中沉淀出白色固體狀的標題膦酸。在布氏漏斗中收集產(chǎn)物并用冰冷的水洗滌。然后從水中重結(jié)晶來純化標題膦酸。將濕的濾餅溶解在12份水中，在布氏漏斗中經(jīng)紙過濾，并濃縮濾液。一旦冷卻，標題的膦酸即從溶液中結(jié)晶出來。使該漿料冷卻至0℃，經(jīng)布氏漏斗收集。濾餅用水洗滌，在65℃經(jīng)真空爐干燥，得到標題的膦酸，純化后的產(chǎn)率為86％，濃度99.9％，單一不純率為0.05％，總不純率為0.13％。
權(quán)利要求
1.[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制備方法，該方法包括下列步驟a)將3，4-二-C1-C4烷氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮與N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯反應，得到[3-[[2-(二-C1-C6烷氧基磷?；?乙基]-(2-C1-C6烷氧基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]丙基-氨基甲酸叔丁酯；b)除去步驟(a)產(chǎn)物的3-氨基保護基；c)將步驟(b)的產(chǎn)物環(huán)化，形成雙環(huán)中間體[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二-C1-C6烷基酯；以及d)將步驟(c)的二-C1-C6-烷基酯轉(zhuǎn)化為膦酸產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)、(b)和(c)的反應就地進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(a)的反應在無水甲醇或乙醇中、于室溫下進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項的方法，其中步驟(b)的反應在二氯甲烷中、于-5℃至25℃溫度下進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中步驟(d)的反應在二氯甲烷或乙腈中、于約20℃溫度下進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項的方法，其中3，4-二-C1-C4-烷氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮是3，4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項的方法，其中通過包括乙烯基膦酸-C1-C6烷基酯與3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯反應的方法，制備N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯。
8.N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二-C1-C6烷基酯的制備方法，包括將乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯與3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯反應。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的方法，其中乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯是乙烯基膦酸二甲酯或乙烯基膦酸二乙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9任何一項的方法，其中乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯與3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的反應在無水甲醇中、于約20℃進行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任何一項的方法，其中N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二-C1-C6烷基酯是N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二甲酯或N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二乙酯。
12.化合物N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二-C1-C6烷基酯。
13.化合物N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二甲酯或化合物N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二乙酯。
14.化合物3-[[2-(二-C1-C6烷氧基磷?；?乙基]-(2-C1-C6烷氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，其中烷氧基是相同或不同的。
15.化合物3-[[2-(二乙氧基磷?；?乙基]-(2-乙氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物[2－((8,9)－二氧代－2,6－二氮雜雙環(huán)[5.2.0]－壬－1(7)－烯－2－基)乙基]膦酸的制備方法,該化合物是在與興奮性氨基酸過多釋放有關(guān)的情況下用作抗驚厥劑和神經(jīng)保護劑的NMDA拮抗劑。在本發(fā)明方法中,將3－氨基丙基氨基甲酸1,1－二甲基乙酯與乙烯基膦酸二烷基酯反應,得到N－[3－(叔丁氧羰基氨基)丙基]－2－氨基乙基膦酸二烷基酯(d),產(chǎn)率80%。將(d)與3,4－二烷氧基環(huán)?。?－烯－1,2－二酮反應,得到[3－[[2－(二烷氧基磷酰基)乙基]－(2－烷氧基－3,4－二氧代－1,2－環(huán)丁烯－1－基)氨基]丙基—氨基甲酸1,1－二甲基乙酯(e),產(chǎn)率96%。在三氟乙酸中將(e)脫保護并環(huán)化,得到[2－((8,9)－二氧代－2,6－二氮雜雙環(huán)[5.2.0]－壬－1(7)－烯－2－基)乙基]膦酸二烷基酯(c),產(chǎn)率58%。用溴三甲基硅烷處理該膦酸二乙酯(c),得到化合物(Ⅰ)。
文檔編號C07F9/645GK1265664SQ98807848
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月1日
發(fā)明者A·A·阿瑟林, W·A·金尼, J·施米德 申請人:美國家用產(chǎn)品公司