專利名稱：新的17,20-環(huán)氧孕甾烷衍生物及其制法和用于制備可的松衍生物及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的涉及新的17，20-環(huán)氧孕甾烷衍生物，它們的制備，它們?cè)谥苽淇傻乃裳苌镏械膽?yīng)用及其中間體。
因而，本發(fā)明的一個(gè)目的是涉及式(Ⅰ)化合物
其中R表示氧代基或β-羥基而環(huán)A和B表示下列殘基
其中K表示氧代基或下式氧代基的保護(hù)基
n為2或3而R1表示醚或酯殘基，K′表示氧代基或肟、腙或縮氨基脲類保護(hù)基而波狀線表示異構(gòu)體混合物。
當(dāng)R1表示醚殘基時(shí)，其可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于保護(hù)此結(jié)構(gòu)式中3-位的任何殘基，特別是含1-6個(gè)碳原子的烷基、含3-8個(gè)碳原子的烷氧基-烷氧基烷基、含6-10個(gè)碳原子的芳基或含7-12個(gè)碳原子的芳烷基。
當(dāng)R1表示烷基時(shí)，其可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
當(dāng)R1表示烷氧基烷氧基烷基時(shí)，其可以是例如甲氧基乙氧基甲基。
當(dāng)R1表示芳烷基時(shí)，其可以是例如芐基或苯乙基。
當(dāng)R1表示芳基時(shí)，其可以是例如苯基或取代的苯基，特別是被一個(gè)或多個(gè)烷基取代的苯基。
當(dāng)R1表示醚殘基時(shí)，其也可以是甲硅烷基化的基團(tuán)，例如三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或者也可以是例如三芳基甲硅烷基如三苯基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基如二苯基叔丁基甲硅烷基。
當(dāng)R1表示酯殘基時(shí)，其可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可保護(hù)此結(jié)構(gòu)式中3-位的任何殘基，特別是-COR1殘基，R1為如上所定義的烷基，芳基或芳烷基。
當(dāng)K1表示肟或縮氨基脲類保護(hù)基時(shí)，其可以是例如式＝N-OX殘基，其中X表示氫原子、含1-6個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選甲基、含1-10個(gè)碳原子的?；鶅?yōu)選乙?；虮郊柞；蚝?-12個(gè)碳原子的芳基，或者式＝N-NH-CO-Y殘基，其中Y表示氨基或下式基團(tuán)
Z1、Z2和Z3表示含1-6個(gè)碳原子的烷基或者與氮原子一起形成一個(gè)吡啶基而Hal表示鹵原子，優(yōu)選氯或溴原子。
具體地是本發(fā)明的一個(gè)目的是涉及相應(yīng)于式(Ⅰ1)的如上所定義的化合物
其中R的意義如上所定義而環(huán)A1和B1表示下列殘基
其中n和R1的意義如上所定義而K1和K′1表示如上所定義的氧代基團(tuán)的保護(hù)基并且更具體地是涉及相應(yīng)于式(Ⅰ′1)的化合物
其中R和n如上所定義。
本發(fā)明的一個(gè)具體的目的還涉及相應(yīng)于式(Ⅰ2)的如上所定義的化合物
其中R的意義如上所定義。
本發(fā)明的一個(gè)目的還涉及如上所定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于保護(hù)式(Ⅱ)化合物的3-位酮官能團(tuán)，
其中虛線表示任意的另一個(gè)碳-碳鍵，以得到式(Ⅲ)化合物
其中A1和B1如上所定義，將其用式(Ⅳ)氰基乙酸烷基酯處理N≡C-CH2-CO2R2(Ⅳ)其中R2表示含1-6個(gè)碳原子的烷基，以得到式(Ⅴ)化合物
其中R2、A1、B1和波狀線如上所定義，將其用環(huán)氧化劑處理以得到式(Ⅵ)化合物
將其中的酯官能團(tuán)還原以得到式(Ⅰ1a)化合物
如果需要，將其中11-位酮官能團(tuán)還原以得到式(Ⅰ1b)化合物〈
如果需要，將式(Ⅰ1a)和(Ⅰ1b)化合物3-位酮官能團(tuán)脫保護(hù)以得到如上所定義的式(Ⅰ2)化合物。
3-位酮官能團(tuán)的保護(hù)反應(yīng)是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行的。在酸性介質(zhì)中，例如在催化量的濃鹽酸或氫溴酸、對(duì)甲苯磺酸存在下，或者也可以在路易斯酸如氯化鋅、四氯化鈦或三氟化硼優(yōu)選以醚合物形式存在下，特別可以使用式HO-(CH2)n-OH，HS-(CH2)n-SH或HO-(CH2)n-SH的二醇，二硫醇或混合的硫醇。在酸例如上述酸之一存在下也可使用甲基乙基二氧戊環(huán)。
在可形成中間體烯醇化物的堿例如氫化物、醇化物或堿金屬氫氧化物存在下，也可使用烷基鹵，烷氧基烷氧基烷基鹵，芳烷基鹵或芳基鹵。
在上述堿性介質(zhì)中也可使用三烷基甲硅烷基鹵、三芳基甲硅烷基鹵或二芳基烷基甲硅烷基鹵。
在堿存在下操作時(shí)，也可以使用適宜的酰氯，所述堿可以是含氮的堿，例如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、或者是無機(jī)堿，特別是氫化物、醇化物或堿金屬氫氧化物。
也可以使用適宜的羥胺(任選以鹽酸鹽或其它鹽的形式存在)，或者氨基脲或適宜的衍生物(也是以鹽酸鹽或其它鹽的形式存在)。
氰基乙酸烷基酯的反應(yīng)優(yōu)選在無水介質(zhì)中在伯胺例如己胺或者較低當(dāng)量的弱酸催化劑例如路易斯酸、酸性樹脂、苯甲酸或?qū)妆交撬岽嬖谙逻M(jìn)行。
反應(yīng)可在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，此有機(jī)溶劑如芳族溶劑(例如苯、甲苯或二甲苯)或者環(huán)己烷。
環(huán)氧化劑為對(duì)腈基不起作用的環(huán)氧化劑。其優(yōu)選是可單獨(dú)使用或在過渡金屬如鈦、鎢或鉬，例如以水合鹽的形式存在下使用的過氧化氫。
此反應(yīng)優(yōu)選在堿性介質(zhì)中，特別是在碳酸鹽、碳酸氫鹽或者堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物存在下，于溶劑中進(jìn)行，上述溶劑可以是鏈烷醇，優(yōu)選是與共溶劑特別是鹵代溶劑的混合物。
在中性pH或接近中性條件下，也可以使用堿金屬次氯酸鹽。
此α，β-烯腈的環(huán)氧化反應(yīng)具有新穎的并且意料不到的特點(diǎn)，在保留腈的范圍內(nèi)，則上述特點(diǎn)是不明顯的。
酯官能團(tuán)的還原反應(yīng)可通過堿金屬硼氫化物的作用通過在醇中反應(yīng)進(jìn)行，例如于乙醇中用硼氫化鈉或硼氫化鋰進(jìn)行。另外也可使用氫化物，例如氫化鋰鋁、二乙基氫化鋁鈉、二異丁基氫化鋁或者二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉。反應(yīng)是在例如甲苯或四氫呋喃中進(jìn)行的。
在上述溶劑條件下，利用上述任一種試劑可進(jìn)行酮官能團(tuán)的還原反應(yīng)。
應(yīng)當(dāng)注意地是，上述兩種還原反應(yīng)通常以相反的順序進(jìn)行，21-位酯的還原反應(yīng)在11-位酮的還原反應(yīng)之前進(jìn)行。這也是本方法中意料不到的一點(diǎn)。
顯然，此兩種還原反應(yīng)在一次操作中完成，而無需分離出中間體11-氧代化合物并沒有超出本發(fā)明的范圍。此類實(shí)例將于試驗(yàn)部分得以說明。
3-位酮官能團(tuán)任意的脫保護(hù)反應(yīng)可通過用適宜于各種保護(hù)基性質(zhì)的方法進(jìn)行。對(duì)于酮縮醇可以在水或水-鏈烷醇混合物存在下使用酸性試劑，其可以是例如無機(jī)或有機(jī)酸如下列一種酸鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、硝酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、甲酸、草酸或酸的混合物，或者也可以是酸性樹脂例如磺酸型樹脂。對(duì)于酮縮硫醇或混合的酮縮醇，3-氧代官能團(tuán)的脫保護(hù)反應(yīng)是在堿例如堿金屬碳酸氫鹽的存在下通過碘作用來進(jìn)行的，或者在氧化劑特別是過氧化氫存在下通過催化量的碘作用來進(jìn)行的，也可以通過碘甲烷、二羥乙酸或者金屬鹽如汞或鎘鹽作用來進(jìn)行。反應(yīng)通?？稍谌軇┲欣绲图?jí)鏈烷醇如甲醇或乙醇中進(jìn)行，與鹵代溶劑如二氯甲烷的混合是在水存在下進(jìn)行的。對(duì)于混合的酮縮醇，脫保護(hù)反應(yīng)也可以在乙酸/乙酸鉀緩沖液存在下于約100℃下通過例如汞鹽如氯化汞進(jìn)行，也可在上述相同條件下通過阮內(nèi)鎳進(jìn)行或者通過熱鹽酸-乙酸混合物進(jìn)行。
在R1表示醚或酯殘基時(shí)，也可以用酸處理，特別是在上面對(duì)酮縮醇所述的條件下進(jìn)行。對(duì)于以肟或縮氨基脲形式被保護(hù)的酮官能團(tuán)的脫保護(hù)反應(yīng)同樣可如上所述進(jìn)行。
本發(fā)明的一個(gè)目的還涉及如上述所定義的式(Ⅰ)化合物在制備式(A)化合物中的應(yīng)用
其中R如上述所定義，R3表示羥基的保護(hù)基而虛線表示任意的另一個(gè)碳-碳鍵，其特征在于將式(Ⅰ)化合物的21-位羥基官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)以得到式(Ⅶ)化合物
其中R、R3、A和B的意義如上所定義，將其中的腈官能團(tuán)水解以得到式(Ⅷ)化合物
將其進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)以得到式(Ⅸ)化合物
如果需要，可將其3-位酮官能團(tuán)脫保護(hù)以得到所需的式(A)化合物。
羥基保護(hù)基意指在反應(yīng)條件下并且特別是霍夫曼降解反應(yīng)條件下穩(wěn)定的基團(tuán)，也就是說一般為醚殘基而特別是含1-6個(gè)碳原子的烷基，特別是甲基、乙基、丙基。
這些醚特別是在堿性試劑存在下通過相應(yīng)的鹵化物作用來制備的，例如在強(qiáng)堿如氫化物、酰胺或堿金屬醇化物存在下，通過適宜的碘化物或溴化物作用來制備。反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行的，特別是在醚如四氫呋喃或二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜中進(jìn)行。
腈官能團(tuán)的水解反應(yīng)是通過含水無機(jī)堿作用，特別是通過堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰的作用進(jìn)行的。反應(yīng)是在優(yōu)選極性有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或乙腈存在下進(jìn)行。
酰胺的降解反應(yīng)是通過堿金屬或堿土金屬次鹵酸鹽，特別是次氯酸鈉或次溴酸鈉的作用進(jìn)行的，如果適宜的話就地生成。反應(yīng)是于溶劑中優(yōu)選于上述一種溶劑中并在水存在下進(jìn)行。
本發(fā)明涉及如上所定義的應(yīng)用，其特征在于進(jìn)行降解反應(yīng)其間不必分離式(Ⅷ)酰胺。
酮官能團(tuán)任意的脫保護(hù)反應(yīng)可在上述條件下進(jìn)行。
最后，本發(fā)明的一個(gè)目的是涉及作為新的工業(yè)產(chǎn)品的下列化合物-下式化合物
其中A1、B1、R2和波狀線如上所定義，而R4和R5一起形成一個(gè)碳-碳鍵或者形成一個(gè)α-位氧橋;
-下式化合物
其中A、B、R和波狀線如上所定義，R3如上所定義而R6表示氰基或氨基甲?；?
-以及下式化合物
其中A1、B1和R如上所定義而R3如上所定義。
或者作為合成中間體，或者作為生物活性化合物的式(A)化合物通常是已知化合物，例如參見專利US2，648，688或參見參考文獻(xiàn)J.Org，Chem.26，4153-5(1961)和26，5046-52(1961)。
式(Ⅱ)化合物被描述于例如專利US2，844，600。
下列實(shí)施例說明了本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例117，20-環(huán)氧-20-氰基-21-羥基-孕甾-5-烯-3，11-二酮環(huán)-3，3-(1，2-乙二基)酮縮醇步驟A雄甾-5-烯-3，11，17-三酮 環(huán)-3，3-(1，2-乙二基)酮縮醇于惰性氣體氣氛下將10g腎上腺雄甾酮與150cm3甲基乙基二氧戊環(huán)一起混合，將混合物回流30分鐘，加入0.033g對(duì)甲苯磺酸并繼續(xù)回流6小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至50℃，加入0.5cm3三乙胺，隨后減壓濃縮至干。所得產(chǎn)物于乙醇中重結(jié)晶，分離并用冷乙醇洗，然后用乙醇-水混合物洗滌并干燥。得到6.35g所需產(chǎn)物。
M.P.＝196-198℃IR譜(CHCl3)吸收峰于1740cm-1(17 C＝O)和1706cm-1(11＝0).
NMR譜(CDCl3，250MHz，ppm) 0.8618-CH3;3.95酮縮醇的CH2;5.386-位H。
步驟B20-氰基-3，3-(1，2-乙二基二氧基)-11-氧代-孕甾-5，17(20)-二烯-21-羧酸乙酯將6.25g步驟A所得產(chǎn)物、100cm3二甲苯、6.2cm3氰基乙酸乙酯、3.1cm3己胺和0.31g苯甲酸一起混合。
將混合物回流24小時(shí)同時(shí)除去反應(yīng)過程中生成的水，然后冷卻至15℃，加入5cm310%碳酸氫鈉水溶液。攪拌1小時(shí)，隨后潷析，有機(jī)相用水洗滌并減壓濃縮。將所得結(jié)晶產(chǎn)物于乙酸乙酯中重結(jié)晶。結(jié)晶用己烷洗滌并干燥后，得到3.42g所需產(chǎn)物。母液于硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用環(huán)己烷-甲苯-乙酸乙酯混合物(2/2/1)洗脫，得到另外2.75g所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)吸收峰于2226cm-1(C≡N)，1725-1707cm-1(C＝O及共軛酯)，1611cm-1(C＝C)。
NMR譜(CDCl3，300MHz，ppm)1.01CH3(18-位);1.23CH3(19-位);1.34(t)酯的CH3;3.94酮縮醇的CH2，4.27(q)酯的CH2;5.366-位H。
步驟C20-氰基-3，3-(1，2-乙二基二氧基)-11-氧代-17，20-環(huán)氧-孕甾-5-烯-21-羧酸乙酯于惰性氣體氣氛下將0.255g步驟B所得產(chǎn)物、1cm3二氯甲烷和4cm3乙醇一起混合。于20℃下向此溶液中加入0.2cm350%過氧化氫。然后加入飽和碳酸氫鉀的50%乙醇溶液直至pH9，在維持恒定pH值情況下將混合物攪拌3小時(shí)30分鐘。加入0.5cm310%乙酸，隨后于約25℃減壓濃縮至干。將殘余物溶于水和二氯甲烷的混合物中，潷析并將有機(jī)相濃縮至干。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物(95-5)洗脫，得到0.236g所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)吸收峰于1764cm-1和1740cm-1羰基;1707cm-111-酮基;2243-2235cm-1非共軛C≡N;1672cm-1C＝C。
NMR譜(CDCl3，300MHz，ppm)
1.05(s)(3H)18-CH3;1.22(s)(3H)19-CH3;3.95(m)(4H)酮縮醇;5.30(m)(1H)6-位H;1.37(3H);;4.35(2H)-CH2-CH3-。
步驟D17，20-環(huán)氧-20-氰基-21-羥基-孕甾-5-烯-3，11-二酮環(huán)-3，3-(1，2-乙二基)酮縮醇于惰性氣體氣氛下將4.36g如步驟C所述制得的產(chǎn)物、44cm3甲苯和44cm3乙醇一起混合。向此溶液中加入0.195g硼氫化鈉。于20℃下保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后冷卻至0℃，加入0.097g硼氫化鈉并于0℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后加入5cm320%氯化銨，于10℃攪拌30分鐘，隨后濃縮至一半體積。加入50cm3水和50cm3乙酸乙酯，將混合物攪拌，然后潷析。干燥有機(jī)相并濃縮至干。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物(8-2)洗脫，得到3.17g所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)吸收峰于3605cm-1(-OH)，2242cm-1(-C≡N)，1705cm-1(C＝O)，1670cm-1(C＝C)。
NMR譜(CDCl3，200MHz，ppm)1.0118-位CH3;1.2219-位CH3;3.8121-位CH3;3.95酮縮醇的CH2;5.356-位H。
實(shí)施例211β，21-二羥基-17，20-環(huán)氧-20-氰基-孕甾-5-烯-3-酮 環(huán)-3，3-(1，2-乙二基)酮縮醇于惰性氣體氣氛下，將5.9g實(shí)施例1步驟C所得產(chǎn)物、120cm3乙醇和1.2g硼氫化鈉一起混合，然后于環(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢?5分鐘。將混合物熱至45℃，于1小時(shí)30分鐘后再加入0.6g硼氫化鈉，然后再攪拌3小時(shí)。4小時(shí)30分鐘后，將混合物冷至0-5℃，慢慢加入200cm3飽和氯化銨溶液，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于15℃。攪拌后，加入水-乙酸乙酯混合物，隨后潷析，將有機(jī)相干燥并濃縮至干。殘余產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)洗脫，得到3g所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)吸收峰于3614cm-1(OH)，2240cm-1(-C≡N)，不存在C＝O。
NMR譜(CDCl3，200MHz，ppm)1.28(s)18-位CH3;1.32(s)19-位CH3;3.76和3.87(d-J＝12)21-位CH2;3.95酮縮醇的CH2;4.511-位H;5.256-位H。
實(shí)施例317α-羥基-21-甲氧基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮步驟A17，20-環(huán)氧-20-氰基-21-甲氧基-孕甾-5-烯-3，11-二酮環(huán)-3，3-(1，2-乙二基)酮縮醇于惰性氣體氣氛下將20cm3無水四氫呋喃和0.668g于油中的50%氫化鈉一起混合。于20-22℃攪拌下5分鐘內(nèi)加入4.21g實(shí)施例1所得產(chǎn)物的30cm3四氫呋喃溶液。于20/22℃攪拌40分鐘，然后加入3cm3碘甲烷并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將所得溶液傾入50cm320%氯化銨水溶液和50g冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相干燥并濃縮至干，得到4.61g粗產(chǎn)物，將其通過于異丙基醚-乙酸乙酯混合物中制成糊狀物純化。干燥后得到4.03g所需產(chǎn)物。M.P.＝約256℃。
IR譜(CHCl3)吸收峰于2248cm-1(-C≡N)，1706cm-1(C＝O)，1670-1637cm-1(C＝C)，不存在OHNMR譜(CDCl3，300MHz，ppm)1.00(s)18-位CH3;1.22(s)19-位CH3;3.47(s)O-CH3;3.5721-位-CH2;3.95酮縮醇的CH2;5.356-位H。
步驟B17，20-環(huán)氧-20-氨基甲?；?21-甲氧基-孕甾-5-烯-3，11-二酮 環(huán)-3，3-(1，2-乙二基)酮縮醇將0.36g步驟A所得產(chǎn)物和0.049g氫氧化鋰溶于7.5cm3二噁烷和2.5cm3水中。將溶液回流2小時(shí)。將其冷卻至環(huán)境溫度，然后用0.2N鹽酸稀釋。用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相干燥并濃縮至干，得到0.378g所需產(chǎn)物，將其直接用于下列步驟。
NMR譜(CDCl3，200MHz，ppm)0.88(s)18-位CH3;1.17(s)19-位CH3;3.24(1H，d，J＝11Hz)和4.18(1H，d，J＝11Hz)21-位CH2;3.39(3H，s)O-CH3;5.37(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝7.5Hz)6-位H;5.67(1H，d，J＝4Hz)和6.19(1H，d，J＝4Hz)-NH2-。
步驟C17α-羥基-21-甲氧基-孕甾-5-烯-3，11，20-三酮 環(huán)-3，3-(1，2-乙二基)酮縮醇于惰性氣體氣氛下將0.36g步驟A所得產(chǎn)物和0.049g氫氧化鋰一起混合。加入5cm3二噁烷和1cm3水，然后將混合物回流3小時(shí)。溶液用冰浴冷卻，然后加入0.5cm315%次氯酸鈉并于G/+20℃攪拌3小時(shí)，同時(shí)再加入1cm315%次氯酸鈉兩次。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙醚萃取，將有機(jī)相干燥并濃縮至干。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用乙酸乙酯-環(huán)己烷混合物(15-85然后用50-50)洗脫，得到0.073g所需產(chǎn)物，其可于二氯甲烷-己烷混合物中重結(jié)晶。
M.P.＝236℃。
IR譜(CHCl3)吸收峰于3610cm-1OH，1703cm-1和1670cm-1C＝O和C＝C。
NMR譜(CDCl3，200MHz，ppm)0.63(s，3H)18-位CH3;1.21(s，3H)19-位CH3;3.45(s，3H)OCH3;3.95(4H)酮縮醇的-CH2，4.17(d，J＝18Hz，1H)和4.36(d，J＝18Hz，1H)21-位CH2，5.36(m，1H)6-位H。
步驟D17α-羥基-21-甲氧基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮將0.036g步驟C所得產(chǎn)物與1cm3甲醇和0.2cm32N鹽酸混合。將混合物保持?jǐn)嚢?小時(shí)，分出沉淀并干燥，得到0.012g所需產(chǎn)物。將母液濃縮，得到更多的所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)吸收峰于3610-3480cm-117-OH，1706cm-111 C＝O和20 C＝O;1667cm-1共軛3-C＝O;1617cm-1△4，5。
NMR譜(CDCl3，200MHz，ppm)0.67(s)18-位CH3;1.41(s)19-位CH3;3.44(s)O-CH3;3.47(s)17-位OH;4.19(d)和4.31(d)21-位CH2;5.744-位H。
實(shí)施例417α-羥基-21-甲氧基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮步驟A17，20-環(huán)氧-20-氰基-21-羥基-孕甾-4-烯-3，11-二酮于惰性氣體氣氛下，將4.1g如實(shí)施例1所述得到的產(chǎn)物、80cm3甲醇和7cm3二氯甲烷一起混合。加入20cm32N鹽酸并將混合物于環(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。分出生成的結(jié)晶，用甲醇-水混合物(8-2)，然后用水洗滌。將母液濃縮，分離出更多產(chǎn)物。干燥后，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用氯仿-異丙醇混合物(95-5)洗脫，得到3.3g所需產(chǎn)物。M.P.＝256℃。
IR譜(CHCl3)吸收峰于3310cm-1OH，1703和1654cm-1C＝O;1612cm-1C＝C。
NMR譜(CDCl3，300MHz，ppm)1.04(s)18-位CH3;1.42(s)19-位CH3;3.84(AB系統(tǒng))-CH2OH;5.74(s)4-位H。
元素分析C22H27O4N(369.52)C% H% N%計(jì)算值: 71.4 7.3 3.8實(shí)測(cè)值: 71.3 7.3 3.5步驟B17，20-環(huán)氧-20-氰基-21-甲氧基-孕甾-4-烯-3，11-二酮根據(jù)實(shí)施例3步驟A所述方法，用上述步驟A所得產(chǎn)物作原料制得21位醚。
步驟C17α-羥基-21-甲氧基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮用上述步驟B所得化合物作原料按照實(shí)施例3步驟B所述進(jìn)行反應(yīng)，其間分離出17，20-環(huán)氧-20-氨基甲酰基-21-甲氧基-孕甾-4-烯-3，11-二酮，然后根據(jù)霍夫曼降解原理用Javel水處理此化合物，也可以如實(shí)施例3步驟C所述進(jìn)行反應(yīng)，也就是說在進(jìn)行此降解反應(yīng)時(shí)，其間不用分離20-氨基甲?；衔铩５玫剿璁a(chǎn)物，其與實(shí)施例3步驟D所得產(chǎn)物相同。
實(shí)施例511β，17α-二羥基-21-甲氧基-孕甾-4-烯-3，20-二酮步驟A11β-羥基-17，20-環(huán)氧-20-氰基-21-甲氧基-孕甾-5-烯-3-酮 環(huán)-3，3-(1，2-乙二基)酮縮醇按照實(shí)施例3步驟A所述，用實(shí)施例2所得產(chǎn)物作原料進(jìn)行反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物。
步驟B11β，17α-二羥基-21-甲氧基-孕甾-5-烯-3，20-二酮環(huán)-3，3-(1，2-乙二基)酮縮醇用上述步驟A所得產(chǎn)物作原料按照實(shí)施例3步驟B所述進(jìn)行反應(yīng)，其間分離出11β-羥基-17，20-環(huán)氧-20-氨基甲?；?21-甲氧基-孕甾-5-烯-3-酮 環(huán)-3，3-(1，2-乙二基)酮縮醇，然后根據(jù)霍夫曼降解原理用Javel水處理該化合物，也可按實(shí)施例3步驟C所述進(jìn)行反應(yīng)，也就是說在進(jìn)行此降解反應(yīng)時(shí)，其間不用分離20-氨基甲?；衔?。
步驟C11β，17α-二羥基-21-甲氧基-孕甾-4-烯-3，20-二酮如實(shí)施例3步驟D所述，用上述步驟B所得化合物作原料進(jìn)行反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例611β，17α-二羥基-21-甲氧基-孕甾-4-烯-3，20-二酮步驟A11β-羥基-17，20-環(huán)氧-20-氰基-21-羥基-孕甾-4-烯-3-酮于惰性氣體氣氛下將3g實(shí)施例2所得產(chǎn)物、66cm3甲醇和10cm3二氯甲烷一起混合。加入15cm32N鹽酸并將混合物于環(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。分離出結(jié)晶，用甲醇-水混合物(75-25)，然后用水洗滌，分離出由母液中沉淀出的結(jié)晶并用水洗滌，最后將母液濃縮，再次分離出所生成的結(jié)晶并用水洗滌。將所有結(jié)晶干燥并于甲醇中重結(jié)晶，得到1g所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)吸收峰于3485cm-1OH/NH 區(qū) ，2240cm-1C≡N;1628cm-1和1610cm-1共軛C＝O。
NMR譜 (CDCl3，300MHz，ppm)1.34(s)18-位CH3;1.50(s)19-位CH3;3.81(d)11-位OH;3.76和3.88(AB系統(tǒng))21-位CH2;4.4511-位H;5.69(s)4-位H;7.18可交換的H。
元素分析C22H29O4N(371.52)C% H% N%計(jì)算值: 71.12 7.86 3.77實(shí)測(cè)值: 71.00 7.90 3.70步驟B11β-羥基-17，20-環(huán)氧-20-氰基-21-甲氧基-孕甾-4-烯-3-酮根據(jù)實(shí)施例3步驟A所述方法，用上述步驟A所得產(chǎn)物作原料制得21-位醚。
步驟C11β，17α-二羥基-21-甲氧基-孕甾-4-烯-3，20-二酮用上述步驟B所得產(chǎn)物作原料，或者按照實(shí)施例3步驟B所述進(jìn)行反應(yīng)，其間分離出11β-羥基-17，20-環(huán)氧-20-氨基甲?；?21-甲氧基-孕甾-4-烯-3-酮，然后根據(jù)霍夫曼降解原理用Javel水處理此化合物，或者如實(shí)施例3步驟C所述進(jìn)行反應(yīng)，也就是說在進(jìn)行此降解反應(yīng)時(shí)，其間不用分離20-氨基甲?；a(chǎn)物。得到所需產(chǎn)物，其與實(shí)施例5步驟C所得產(chǎn)物相同。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物
其中R表示氧代基或β-羥基而環(huán)A和B表示下列殘基
其中K表示氧代基或下式氧代基的保護(hù)基
n為2或3而R1表示醚或酯殘基，K′表示氧代基或肟、腙或縮氨基脲類保護(hù)基而波狀線表示異構(gòu)體混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ1)
其中R的意義如上所定義而環(huán)A1和B1表示下列殘基
其中n和R1的意義如上所定義而K1和K′1表示如上所定義的氧代基的保護(hù)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ′1)
其中R和n的意義如上所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ2)
其中R的意義如上所定義。
5.如權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于保護(hù)式(Ⅱ)化合物的3-位酮官能團(tuán)
其中虛線表示任意的另一個(gè)碳-碳鍵，以得到式(Ⅲ)化合物
其中A1和B1如上所定義，將其用式(Ⅳ)氰基乙酸烷基酯處理N≡C-CH2-CO2R2(Ⅳ)其中R2表示含1-6個(gè)碳原子的烷基，以得到式(Ⅴ)化合物
其中R2、A1、B1和波狀線如上所定義，將其用環(huán)氧化劑處理以得到式(Ⅵ)化合物
將其中的酯官能團(tuán)還原以得到式(Ⅰ1a)化合物
如果需要，將其中11-位酮官能團(tuán)還原以得到式(Ⅰ1b)化合物
如果需要，將式(Ⅰ1a)和(Ⅰ1b)化合物3-位酮官能團(tuán)脫保護(hù)以得到如上所定義的式(Ⅰ2)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于-3-位酮官能團(tuán)被保護(hù)成亞乙基酮縮醇的形式;-環(huán)氧化劑為過氧化氫且反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的;-酯官能團(tuán)和酮官能團(tuán)的還原劑為堿金屬硼氫化物。
7.權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物在制備式(A)化合物中的應(yīng)用
其中R如上述所定義，R3表示羥基的保護(hù)基而虛線表示任意的另一個(gè)碳-碳鍵，其特征在于將式(Ⅰ)化合物的21-位羥基官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)以得到式(Ⅶ)化合物
其中R、R3、A和B的意義如上所定義，將其中的腈官能團(tuán)水解以得到式(Ⅷ)化合物
將其進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)以得到式(Ⅸ)化合物
如果需要，可將其3-位酮官能團(tuán)脫保護(hù)以得到所需的式(A)化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，其特征在于進(jìn)行降解反應(yīng)其間不必分離出式(Ⅷ)酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的應(yīng)用，其特征在于羥基的保護(hù)基為醚殘基并且特別是含1-6個(gè)碳原子的烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于腈官能團(tuán)的水解反應(yīng)是在極性溶劑中通過含水無機(jī)堿的作用進(jìn)行的。
11.下式化合物
其中A1、B1、R2和波狀線如權(quán)利要求5中所定義，而R4和R5一起形成一個(gè)碳-碳鍵或者形成一個(gè)α-位氧橋。
12.下式化合物
其中A、B、R和波狀線如權(quán)利要求1中所定義，R3如權(quán)利要求7中所定義而R6表示氰基或氨基甲?；?。
13.下式化合物
其中A1、B1和R如權(quán)利要求2中所定義而R3如權(quán)利要求7中所定義。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的式(Ⅰ)17，20-環(huán)氧孕甾烷衍生物，它們的制備，它們?cè)谥苽淇傻乃裳苌镏械膽?yīng)用及其中間體，其中R、環(huán)A和B的定義如說明書中所述。
文檔編號(hào)C07J5/00GK1096790SQ9410061
公開日1994年12月28日 申請(qǐng)日期1994年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月14日
發(fā)明者J·布恩迪亞, R·肖文, M·韋瓦特 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司