專利名稱：抗后病毒的呋喃酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到在后病毒感染，包括HIV感染的治療中，某些取代的呋喃烷基酮的應(yīng)用。
目前，大量研究工作正致力改善人及動(dòng)物病毒感染的治療，提高治愈率。值得注意的是，人群中獲得性免疫缺陷綜合癥(愛滋病AIDS)及與愛滋病有關(guān)的綜合癥(ARC)的發(fā)病率以驚人的速度增加。愛滋病的五年存活率是令人沮喪的，他們的免疫系統(tǒng)被這些感染嚴(yán)重?fù)p害，致使其經(jīng)受無(wú)數(shù)隨機(jī)而來(lái)的感染，包括卡波濟(jì)氏肉瘤及卡氏肺囊蟲性肺炎。現(xiàn)尚無(wú)治愈的病例。而且目前所用治療方法還遠(yuǎn)沒(méi)有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)，來(lái)證明其有效并且將帶來(lái)許多不良的付作用。對(duì)這種病的恐怖已在社會(huì)上引起了對(duì)患有或被懷疑患有該病的人們的排斥和歧視。
后病毒是一類核糖核酸(RNA)病毒，其利用反轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制形成一單股的互補(bǔ)DNA(CDNA)，由此形成了雙股的前病毒DNA，該前病毒隨機(jī)結(jié)合到宿主細(xì)胞的染色體DNA。完整病毒基因組DNA的進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)譯，通過(guò)病毒特定RNA及蛋白蛋的合成，導(dǎo)致病毒復(fù)制。
許多已知的后病毒可致癌或是腫瘤誘因。確實(shí)，最早發(fā)現(xiàn)的可表示為人類T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ和Ⅱ的兩個(gè)后病毒，或稱為HTLV-Ⅰ和Ⅱ，在人T淋巴細(xì)胞感染后，可引起罕見的白血病。發(fā)現(xiàn)的第三種該類病毒HTLV-Ⅲ，現(xiàn)多稱為HIV，在感染T淋巴細(xì)胞后，可導(dǎo)致細(xì)胞死亡，并且已被確定為愛滋病(AIDS)及愛滋病相關(guān)綜合癥(ARC)的誘發(fā)劑。
以前的具有抗HIV及其它后病毒活性的物質(zhì)包括各種各樣的化合物，如疊氮胸腺嘧啶脫氧核苷，栗寧精胺及肝素。
本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，某些取代呋喃酮，具體說(shuō)是在呋喃環(huán)的5位，或者接連上長(zhǎng)鏈烷烴或長(zhǎng)鏈烯烴基團(tuán)，或通過(guò)醚或硫醚橋，或是通過(guò)氧甲基或硫甲基橋連接，以形成的取代的呋喃酮，可用于治療后病毒感染，包括由HIV及其它后病毒感染所致的愛滋病AIDS及愛滋病相關(guān)綜合癥ARC的治療。
本發(fā)明中的抗后病毒化合物具有通式Ⅰ
上述通式Ⅰ中，Y為一個(gè)鍵，氧或硫;n為0或1;R為直鏈或支鏈的C8-20烷烴鏈或是含有1-4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的烯烴鏈，R1為C1-6烷基。
在上述通式Ⅰ中，取代基R可以是含有8～20碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈，此時(shí)R基團(tuán)可由分子式為CqH2q+1的烷基鏈表示，其中q為從8～20的整數(shù);或者，R是含有8～20碳原子、及1～4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的不飽和烴鏈，此時(shí)R可由CqH2(q-z)+1來(lái)表示，其中q為8～20的整數(shù)，z為1～4的整數(shù)，z相當(dāng)于鏈中的雙鍵數(shù)。
R所代表的直鏈或支鏈的飽和烴鏈的例子有癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，3，7-二甲基辛烷基，2，4-二乙基十六烷基，3-甲基十八烷基，1，7，10-三甲基十一烷基，十五烷基，十六烷基，二十烷基，十七烷基，3-丙基壬烷基和辛基。
R可代表的含有1～4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的不飽和烴鏈的例子有10-十一碳烯基;9，12-十八碳二烯基;3，7，11-三甲基-2，6，10-十五碳三烯基;3，7-二甲基-2，6-辛二烯基;5，9-二甲基-2，4，8-癸三烯基;4，6-二甲基-辛-3-烯基;1，2，5，9-四甲基-2，4，8-癸三烯基;1-乙烯基-2，4，6-癸三烯基及2-十六碳烯基。
R1可代表的含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基的例子有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基及己基。
通式Ⅱ代表新的糖基醚及糖基硫醚
其中y1所代表的氧或二價(jià)硫，標(biāo)志著本發(fā)明申請(qǐng)時(shí)的優(yōu)先選擇內(nèi)容，具有通式Ⅱ的化合物中，y1為二價(jià)硫的為更優(yōu)先選擇，同時(shí)，具有通式Ⅱ的化合物中，R1為直鏈烷基的衍生物比支鏈烷基的衍生物更優(yōu)先，R1為甲基的化合物特別優(yōu)先。R為支鏈烴的化合物比R為直鏈烴的化合物優(yōu)先。R為不飽和的化合物比R飽和的化合物優(yōu)先。R只含有一個(gè)雙鍵的化合物最為優(yōu)先。同時(shí)R具有13-18碳原子的化合物優(yōu)先選擇，本發(fā)明其它需要選擇的項(xiàng)目為分子式Ⅱ的化合物與藥劑學(xué)上可接受的載體所形成的治療后病毒感染的藥劑的組分的選擇。
本發(fā)明的另一項(xiàng)選擇內(nèi)容為利用通式Ⅰ的化合物作為抗后病毒劑，其中R1為直鏈烷基的化合物優(yōu)先選擇，R1為甲基時(shí)更加優(yōu)先。另一項(xiàng)選擇內(nèi)容為用通式Ⅰ的化合物作為抗后病毒劑，其中R含13-18個(gè)碳原子。使用Y為氧或硫，n為1的通式為Ⅰ的化合物是另一優(yōu)選項(xiàng)目，Y為硫者更為優(yōu)先。利用通式Ⅰ的化合物其中R為含有1-4雙鍵的不飽和烴鏈，作為抗后病毒劑，比用R為飽和烴者優(yōu)先，含一個(gè)雙鍵的化合物最為優(yōu)先。利用R為支鏈烴的通式為Ⅰ的化合物作抗后病毒劑比R為直鏈烴的化合物優(yōu)先。
通式Ⅰ的化合物，當(dāng)其中R1為甲基，Y為二價(jià)硫或氧，n為O，R為含有6～20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈，或R為含有10～20個(gè)碳原子，1～4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的不飽和烴鏈時(shí)，被描述為U.S.4，032，647和U.S.4，000，164中的低腈劑制備的中間體。
通式Ⅰ的化合物當(dāng)其中R1為C1-4烷基，Y為鍵，二價(jià)硫或氧，n為0，R為含有6～20碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，或?yàn)楹?0～20碳原子，1～4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴鏈，或?yàn)楹?～9個(gè)碳原子，1～2個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴鏈時(shí)，在比利時(shí)專利862，066中被描述為抗鼻病毒制劑。
通式Ⅰ化合物，舉例如下甲基5-(3，7，11-三甲基十二烷氧基)-2-呋喃酮甲基5-(9-十八碳烯基)-氧-2-呋喃酮甲基5-十四烷基硫甲基-2-呋喃酮甲基5-(Z-甲基十四烷氧基)-2-呋喃酮甲基5-十四烷基-2-呋喃酮甲基5-十四烷氧甲基-2-呋喃酮甲基5-十四烷硫-2-呋喃酮甲基5-癸氧基-2-呋喃酮甲基5-十六烷氧基-2-呋喃酮甲基5-十二烷氧基-2-呋喃酮甲基5-十二烷基-2-呋喃酮甲基5-十五烷氧基-2-呋喃酮叔丁基5-十四烷氧基-2-呋喃酮己基5-十四烷氧基-2-呋喃酮甲基5-十八烷氧基-2-呋喃酮乙基2-(5-十二烷基硫甲基呋喃)酮丙基2-(5-癸烷硫呋喃)酮異丙基2-(5-十一烷硫呋喃)酮丁基2-(5-十三烷基硫甲基呋喃)酮叔丁基2-(5-十八烷硫呋喃)酮丙基2-(5-辛烷硫呋喃)酮乙基2-(5-十三烷氧甲基呋喃)酮乙基2-(5-十二烷氧基呋喃)酮乙基5-十四烷氧基-2-呋喃酮異丙基2-(5-辛烷氧甲基呋喃)酮異丙基2-(5-十六烷基呋喃)酮甲基5-(3，7-甲基辛烷基)-2-呋喃酮甲基5-(9，12-十八碳二烯基)-2-呋喃酮及乙基5-(4，6-二甲基辛-3-烯基硫)-2-呋喃酮本發(fā)明中的呋喃酮衍生物作為抗后病毒劑的能力可通過(guò)其抑制鼠白血病病毒的生長(zhǎng)和復(fù)制的能力來(lái)證明，這種病毒在體外鼠疫檢查中確定為致癌后病毒。這項(xiàng)檢查是根據(jù)Rowe等人的方法進(jìn)行的，(病毒學(xué)，1970，42，1136-39)正如早先L，HSN等人在(J.Virological Metnocls，1980，1，167-77)及T、L、Bowlin和M、R、proffitt在(J、Interferon Res，1983，3(1)，19-31)中所述的。小鼠SC-1細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)(105)接種于6孔培養(yǎng)血(Costar＃3506)的每個(gè)孔中，用4ml最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基(MEM)加10%胎牛血清(FCS)。于37℃18小時(shí)接種后，莫洛尼氏鼠白血病病毒(MOLV)按預(yù)測(cè)的滴度檢測(cè)，給出適宜的(例如可數(shù)的)數(shù)目的鼠疫病毒?；衔镌诩尤氩《厩?小時(shí)加入，三天后培養(yǎng)基被除去，單層的SC-1細(xì)胞暴露于紫外幅射(1800爾格)，大鼠XC細(xì)胞(106)接種于含4ml MEM的孔中，37℃培養(yǎng)3天后，這些細(xì)胞用95%乙醇固定，用0.3%的結(jié)晶紫染色，鼠疫即可在低倍放大鏡下計(jì)數(shù)。本發(fā)明的各種化合物的抗病毒活性，根據(jù)IC50即對(duì)鼠疫病毒生長(zhǎng)50%抑制時(shí)的濃度，列于表Ⅰ中。
表1通式1中各種呋喃酮衍生物對(duì)鼠白血病病毒的抑制濃度化合物 RY(CH2)n R1IC50(ug/ml)甲基5-(3，7，11 3，7，11-三甲 CH3＜1-三甲基十二烷氧基)-基十二烷氧基2呋喃酮甲基5-(順-9-十八 n-(9-十八碳 CH3＜1碳烯基)-氧-2-呋喃烯基)-氧酮甲基5-十四烷硫甲基- n-十四烷硫甲基 CH312-呋喃酮甲基5-十四烷氧-2- n-十四烷氧基 CH34呋喃酮甲基5-(2-甲基-十 2-甲基十四烷氧 CH31-5四烷氧基)-2-呋喃酮基甲基5-十四烷基-2- n-十四烷基 CH31-10呋喃酮甲基5-十四烷氧基-甲 n-十四烷氧基甲 CH31-10基-2-呋喃酮基甲基5-十四烷硫-2- n-十四烷硫基 CH31-10呋喃酮甲基5-癸烷氧基-2- n-癸烷氧基 CH31-10呋喃酮甲基5-十二烷氧基-2 n-十二烷氧基 CH31-10-呋喃酮化合物 RY(CH2)n R1IC50(ug/ml)甲基5-十六烷氧基 n-十六烷氧 CH31-10-2-呋喃酮甲基5-十二烷基- n-十二烷基 CH35-102-呋喃酮甲基5-十五烷氧基 n-十五烷氧 CH35-10-2-呋喃酮基叔丁基5-十四烷氧 n-十四烷氧 t-C4H95-10基-2-呋喃酮基己基5-十四烷氧- n-十四烷氧 n-C6H135-102-呋喃酮基甲基5-十八烷氧基 n-十八烷氧 CH3＞10-2-呋喃酮基為進(jìn)一步證實(shí)這些化合物的抗后病毒活性，甲基5-十四烷氧基-2-呋喃酮及甲基5-十四烷硫甲基-2-呋喃酮被評(píng)價(jià)了抗HIV活性。T細(xì)胞(JM細(xì)胞)用人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)的HIV1GB8菌株預(yù)處理過(guò)夜后，試驗(yàn)化合物以15ug/ml和30ug/ml的濃度加至細(xì)胞培養(yǎng)基中，四天后，對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)基中的合胞體細(xì)胞數(shù)、p24抗的數(shù)量，病毒復(fù)制的程度均進(jìn)行了測(cè)定，數(shù)據(jù)列于下表2中
表2呋喃酮的抗-HIV活性處理合胞體%p24抗原細(xì)胞數(shù)抑制 pg×103/ml未處理的29-801甲基5-十四烷硫甲基-2-呋喃酮，30ug/ml0100N.D.
甲基5-十四烷硫甲基-2-呋喃酮，15ug/ml390152甲基5-十四烷氧基-2-呋喃酮，30ug/ml0100N.D.
甲基5-十四烷氧基-2-呋喃酮，15ug/ml1934450N.D.＝未測(cè)本發(fā)明的呋喃酮衍生物可用于治療一些后病毒引起的疾病或情況，包括鼠白血病病毒，貓白血病病毒，鳥肉瘤病毒，人免疫缺陷病毒(HIV)，人類T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ和Ⅱ所引起的疾病。那些在此領(lǐng)域富有經(jīng)驗(yàn)的人可以很容易地知道需抗后病毒治療的時(shí)機(jī)。申請(qǐng)人認(rèn)為，利用本發(fā)明的呋喃酮衍生物治療人類免疫缺陷病毒感染具有重要意義。這里所用“患者”一詞，是指哺乳動(dòng)物，如靈長(zhǎng)類，包括人，羊，馬，牛，豬，狗，貓，大鼠，小鼠及鳥類。
通式Ⅰ的呋喃酮衍生物的給藥量，隨所用的特定的劑量單位，治療周期，被治療患者的年齡與性別，所治療的綜合癥的性質(zhì)與程度、以及所選擇的特定的呋喃酮等條件的不同，在很寬的范圍內(nèi)變化。而且，呋喃酮衍生物還可與治療后病毒疾病、或治療與后病毒引起的疾病及情況有關(guān)的綜合癥的其它制劑聯(lián)合使用。所用的通式Ⅰ呋喃酮衍生物的抗后病毒的有效劑量范圍為15mg/kg-500mg/kg。
一個(gè)單位劑量可含有25～500mg呋喃酮衍生物，每天可給藥幾次。呋喃酮衍生物可以與藥劑載體結(jié)合，利用常規(guī)劑量單位形式以口服或非腸道給藥。
較好的給藥途徑是口服給藥。當(dāng)口服給藥時(shí)，呋喃酮衍生物可以設(shè)計(jì)成固體或液體制劑處方如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、糖錠、溶蝕劑、粉劑、溶液劑、懸浮劑、或乳劑。固體單位劑量形式可以是膠囊，其可以是通常的硬的或軟的明膠類囊殼，內(nèi)含有例如表面活性劑、潤(rùn)滑劑及惰性填料如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米淀粉，在另一類中，本發(fā)明的化合物可用常規(guī)片基質(zhì)壓片，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉與結(jié)合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠聯(lián)合使用。崩解劑的作用在于服用片劑后，使片易于崩解及溶解，例如馬鈴薯淀粉、藻朊酸、玉米淀粉及瓜耳膠，潤(rùn)滑劑作用在于改善片劑制粒的流動(dòng)性，防止片劑材料粘附于制片的沖模及?？妆砻?，例如滑石粉、硬脂酸，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅。染料、著色劑及矯味劑目的在于改善片劑的美觀，使其更容易被病人接受?？捎糜诳诜后w劑型的合適的賦形劑包括稀釋劑如水和醇，例如乙醇，芐醇及聚乙烯醇，可以加或不加藥劑學(xué)上可接受的表面活性劑、助懸劑、或乳化劑。
本發(fā)明的呋喃酮衍生物也可非腸道系統(tǒng)給藥。即皮下注射、靜注、肌注、或腹膜內(nèi)注射。化合物在生理學(xué)可接受的稀釋液中，與藥劑學(xué)載體結(jié)合形成注射劑，藥學(xué)載體包括滅菌液體或液體混合物如水、生理鹽水、葡萄糖水溶液及有關(guān)的糖溶液，醇如乙醇、異丙醇或十六烷醇，二元醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油縮酮如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇，醚如聚乙二醇400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯。加入或是不加藥劑學(xué)上適用的表面活性劑如肥皂或洗滌劑，助懸劑如果膠，碳素，甲基纖維素，羥丙甲基纖維素，羧甲基纖維素;或乳化劑及其它藥劑輔料。本發(fā)明非腸道處方中所用的油可以是例如來(lái)源于石油、動(dòng)物、植物或合成等途徑的。如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林及礦物油。適宜的脂肪酸包括油酸，硬脂酸，及異硬脂酸。適宜的脂肪酸酯，如乙基油酸酯及異丙基肉豆蔻酸酯。適宜的肥皂包括脂肪酸洗滌的堿金屬鹽、銨鹽、及三乙醇胺鹽。適宜的洗滌劑包括陽(yáng)離子洗滌劑，如二甲基二烷基銨鹵化物，烷基吡啶鹵化物，乙酸烷基胺;陰離子洗滌劑如烷烴、芳烴及烯烴的磺酸鹽，烷烴、烯烴、醚、及單甘油酯的硫酸鹽，和硫代琥珀酸酯;非離子型洗滌劑如脂肪胺氧化物，脂肪酸鏈烷醇酰胺，聚氧乙烯聚丙烯共聚物。兩性洗滌劑如烷基β-氨基丙酸酯，及2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及各種洗滌劑的混合物。本發(fā)明的胃腸外給藥的代表性的處方為含有式Ⅰ的呋喃酮衍生物重量為0.5～25%的溶液。防腐劑及緩沖液也可以有效地得到應(yīng)用。為減小或消除注射部位的刺激性，這類處方含有親脂-親水平衡(HLB)為大約12-17的非離子型表面活性劑。該處方中表面活性劑用量大約占重量的5～15%。表面活性劑可以是具有上述HLB(親脂親水平衡)的單一組分或是具有所需HLB的兩個(gè)或更多組分的混合物。用于胃腸外處方的表面活性劑為聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨醇單油酸酯及乙烯氧化物與疏水基團(tuán)形成的高分子量加成物，是由丙烯氧化物與丙二醇縮合形成的。
通式Ⅰ的酮類化合物可以通過(guò)處理1當(dāng)量相應(yīng)的羧酸衍生物與2當(dāng)量的甲基鋰來(lái)制備，按Fieser和Fieser描述的方法進(jìn)行，“《ReagentsforOrganicSynthesis》，JoWileyandSons，lnc，NewYork，p.688(1967)”。該反應(yīng)適于在醚、四氫呋喃、對(duì)一二惡烷，二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等溶劑中，在-10℃到溶劑回餾溫度范圍內(nèi)反應(yīng)半小時(shí)到10小時(shí)。
通式Ⅰ的酮化合物也可由烷基溴化鎂(其中，烷基與所需的R1取代基相對(duì)應(yīng))與適宜的5-R-Y(CH2)n取代的2-呋喃甲酸衍生物的咪唑衍生物反應(yīng)來(lái)制備。其中R，Y及n同通式Ⅰ的定義。該反應(yīng)在下述溶劑中進(jìn)行，如醚、四氫呋喃，二惡烷、二甲基乙烷或乙腈、反應(yīng)混合物先冷卻至-10℃，隨后升高溫度從大約25℃到溶劑的回流溫度。反應(yīng)時(shí)間為0.5-10小時(shí)。咪唑衍生物用N，N′-羰基二咪唑處理適宜的5-R-Y(CH2)n取代的2-呋喃甲酸制備，或通過(guò)處理5-R-Y(CH2)n取代的2-呋喃甲酰氯來(lái)制備，前述之甲酰氯用亞硫酰氯及2當(dāng)量的咪唑處理取代的羧酸制備。如H.A.Staal所描述的“Angew Chem Internat Edit 1，351(1962)”。
通式Ⅰ的化合物也可通過(guò)適宜的R-Y(CH2)n取代的呋喃(其中R、Y及n同通式1中定義)與下式的乙酰鹵化物進(jìn)行弗瑞德-克來(lái)伏特酰化反應(yīng)制備。
R1
-鹵素
(其中halo為鹵素，較常用的為氯或溴)，R1定義如上。
該反應(yīng)在酸性催化劑存在下進(jìn)行，例如醚和三氟化硼，氯化錫，氯化鋅，氫碘酸或正磷酸。隨機(jī)地在某種溶劑的存在下進(jìn)行。如二氯甲烷、硝基甲烷或苯。該反應(yīng)適宜的溫度在-20℃到溶劑的回餾溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間為0.5-10小時(shí)。
這里所用的R-O-及R-S-取代的呋喃甲酸衍生物可通過(guò)芳香親核取代進(jìn)行制備，如J.Mazch所述，
在上述反應(yīng)式中，R同通式Ⅰ中的含義。Y′代表氧或二價(jià)硫，L代表離去基團(tuán)，如硝基，氟、氯、溴或碘，較好的離去基團(tuán)為氯。
上述反應(yīng)可在有或無(wú)溶劑條件下進(jìn)行，本反應(yīng)適宜的溶劑包括苯、二甲苯、甲苯、氯化烴溶劑如氯苯，醚如雙(2-甲氧乙基)醚，1，2-二甲氧基乙烷或茴香醚，六甲基磷酰三胺(HMPA)二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或吡啶，較常用的溶劑為二甲苯，甲苯及二甲基乙酰胺，銅或其鹽如氯化亞銅可隨機(jī)地加到反應(yīng)中，該反應(yīng)適宜的堿包括金屬鈉或鉀、氫化鈉，酰胺鉀鹽，叔丁氧化鉀，或其它強(qiáng)堿如碳酸鉀、氫氧化鉀，氫氧化鈉及碳酸鈉，反應(yīng)溫度大約在25℃到溶劑回流溫度范圍內(nèi)變化。反應(yīng)時(shí)間大約在1-7小時(shí)內(nèi)變化。反應(yīng)完成后，羧酸鹽衍生物用礦物酸或有機(jī)酸處理，得到結(jié)構(gòu)2的化合物。
醇及硫醇，如RY′H所表示的，需在上述反應(yīng)中應(yīng)用。其可以市購(gòu)或通過(guò)相應(yīng)的羧酸或醛還原制備。
結(jié)構(gòu)Ⅰ的化合物所表示的糠酸衍生物，可通過(guò)幾種方法制備，如“TheFurans”一書中所描述“TheFurans”作者A.pDunloP和F.N.peters，ReinholdpullishingCorppp80-169(1953)。
這里所用的R-Y-取代呋喃甲酸衍生物(其中Y為鍵)可用干冰處理下述結(jié)構(gòu)的化合物來(lái)制備。
(其中R同通式Ⅰ的定義)隨后按該技術(shù)的實(shí)驗(yàn)方法，加水。結(jié)構(gòu)3的化合物可通過(guò)用丁基鋰對(duì)適宜的R-取代呋喃進(jìn)行金屬化來(lái)得到。
Y為鍵的R-Y-取代呋喃衍生物可通過(guò)2-鋰呋喃(用丁基鋰處理呋喃制備)與R-鹵化物(R同通式Ⅰ的定義)通過(guò)該項(xiàng)技術(shù)中已知的方法進(jìn)行反應(yīng)制備。這里所用的R-鹵化物可市購(gòu)或按已知方法制備。
同樣，這里所用的R-Y′-CH2-取代呋喃甲酸衍生物可通過(guò)金屬化隨后加入二氧化碳制備。
如下式所示
RO-CH2-及RS-CH2-取代呋喃可通過(guò)糠醇或糠基硫醇經(jīng)威廉遜醚合成反應(yīng)制備。(J8March，“Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure，”McGzaw-Hiu Book ComPany，New yozk，1968，p.316)該反應(yīng)按下列反應(yīng)方式進(jìn)行。
在上述反應(yīng)順序中，L表示鹵素原子，如氯、溴或碘;或磺酸酯，如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯;M+表示金屬鹽，如鋰、鈉、鉀銀或汞。R及Y′具有前述之定義。
加堿(如甲氧基鈉，碳酸鉀，氫化鈉，或氫氧化鉀)于相應(yīng)的醇或硫醇中所形成的糠基醇鹽，與在末端碳原子上帶有離去基團(tuán)的理想的R-烴基衍生物反應(yīng)，離去基團(tuán)被取代，導(dǎo)致碳-氧或碳-硫醚鍵的形成。
反應(yīng)中所用的L-取代烴類通?？墒匈?gòu)或按已知的常規(guī)方法合成。
這里所用的RY′-CH2-取代的呋喃甲酸衍生物由5-甲基呋喃甲酸酯按下列方式，通過(guò)威廉遜醚合成反應(yīng)制備
加堿(如甲氧化鈉、碳酸鉀、氫化鈉、或氫氧化鉀)于具有所需的R-烴骨架的醇或硫醇中很方便地形成的醇鹽與甲基碳原子上帶有離去基團(tuán)的5-甲基糠酸酯反應(yīng)，離去基團(tuán)被取代，導(dǎo)致碳-氧或碳-硫醚鍵形成，得到的5-RY′(CH2)-取代的2-糠酸酯按已知方法水解成所需要的酸。
上述反應(yīng)中所用的醇、硫醇及取代的糠酸酯，通?？梢允匈?gòu)，或按已知的常規(guī)方法制備，威廉遜制醚反應(yīng)可在有或無(wú)溶劑的條件下進(jìn)行，該反應(yīng)適宜的溶劑包括低級(jí)醇，如乙醇、異丙醇;酮，如丙酮和丁酮，或酰胺，如二甲基甲酰胺及二甲基乙酰胺。其它適宜的溶劑包括二甲基亞砜，乙腈，二甲氧基乙烷，四氫呋喃及甲苯。
反應(yīng)溫度在0℃到溶劑回餾溫度范圍內(nèi)變化，反應(yīng)時(shí)間在0.5～80小時(shí)范圍內(nèi)變化。
反應(yīng)可以很方便地通過(guò)提取產(chǎn)物到有機(jī)溶劑如醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯或類似物中來(lái)完成。用鹽水洗滌，硫酸鈉或硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，通常用適宜的溶劑蒸餾或結(jié)晶達(dá)到純化。
下列化合物合成實(shí)例，可用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
實(shí)施例1甲基5-十四烷氧基-2-呋喃酮(A)125.0g(0.652摩爾)的5-溴-2-糠酸，210.0g(0.978摩爾)的1-十四烷醇，183.0g(1.630摩爾)的叔丁氧化鉀及2500ml二甲基乙酰胺的混合物，加熱攪拌，本反應(yīng)中產(chǎn)生的叔丁醇被蒸餾除去，隨后混合物加熱回流并攪拌48小時(shí)。于冷卻后的混合物中加6升冰水，混合物用丙二酸酸化，收集沉淀，干燥，用甲醇重結(jié)晶2次，得到82.0g(29%)的5-十四烷氧基-2-糠酸，熔點(diǎn)112～115℃(分解)。
(B)82.0g(0.235摩爾)的5-十四烷氧基-2-糠酸，41.0g(0.235摩爾)的N，N′-羰基二咪唑，及800ml四氫呋喃的混合物，于室溫下攪拌，同時(shí)通入二氧化碳?xì)?，反?yīng)混合物冷卻到0℃，得到N-(5-十四烷氧基-2-糠酰咪唑，50.0g(0.134摩爾)N-取代咪唑于500ml四氫呋喃中用冰浴冷卻，等量的甲基溴化鎂(50ml的3M醚溶液)于2小時(shí)內(nèi)緩緩倒入攪拌的混合物中，反應(yīng)再攪拌3小時(shí)，隨后加入過(guò)量的(500ml)2N鹽酸，產(chǎn)品萃取到醚中，將醚提取物分離出來(lái)，用水洗，硫酸鎂干燥、過(guò)濾、蒸發(fā)干燥、得到甲基5-十四烷氧基-2-呋喃酮，熔點(diǎn)70～72℃實(shí)施例2丁基5-(十四烷氧基)-2-呋喃酮57.2g(0.300摩爾)5-溴-2-糠酸，102.0g(0.45摩爾)十四烷醇，18.0g(0.750摩爾)氫化鈉，及2升對(duì)二甲苯的混合物加熱回流48小時(shí)，將混合物冷卻，用乙酸酸化，并用2升水稀釋。分離出有機(jī)層，干燥、蒸發(fā)至干，己烷重結(jié)晶得到5-十四烷氧基-2-糠酸。
在實(shí)施例1(B)中，適量的丁基溴化鎂取代甲基溴化鎂，得到丁基5-(十四烷氧基)-2-呋喃酮，熔點(diǎn)45～8℃。
實(shí)施例3甲基5-(9，12，15-十六碳三烯氧基)-2-呋喃酮57.0g(0.300摩爾)的5-溴-2-糠酸，119.0(0.450摩爾)的9，12，15-十六碳三烯醇、84g(0.750摩爾)的叔丁氧化鉀的混合物，與無(wú)水甲苯中攪拌加熱，反應(yīng)中形成的叔丁醇蒸餾除去，混合物于110℃攪拌回流48小時(shí)，混合物冷卻，隨后用乙酸酸化，冰水稀釋，甲苯有機(jī)層被分離出，水洗，用5%的碳酸鈉溶液提取3次，合并水提物，冷卻，并用10%鹽酸溶液酸化，得到5-(9，12，15-十六碳三烯氧基)-2-糠酸。
在實(shí)施例1(B)中，適量的5-(9，12，15-十六碳三烯氧基)-2-糠酸取代5-十四烷氧基-2-糠酸，得到甲基5-(9，12，15-十六碳三烯氧基)-2-呋喃酮。
實(shí)施例4甲基順-5-(11-十四碳烯氧基)-2-呋喃酮(A)8.8g(0.0414摩爾)順-11-十四碳烯-1-醇與4.0g(0.0829摩爾)氫氧化鈉(50%油溶液)于200ml無(wú)水甲苯中混合，加熱攪拌回流3小時(shí)。加入6.1g(0.414摩爾)的5-氯-2-糠酸，隨后加25ml的六甲基磷酰三胺(HMPA)，反應(yīng)混合物攪拌回流20小時(shí)，冷卻，乙酸酸化?；旌衔锉惶崛〉矫阎?，有機(jī)層用水及鹽水洗滌，蒸發(fā)溶劑得到順-5-(11-十四碳烯氧基)呋喃-2-甲酸。熔點(diǎn)89～90℃。
(B)4.2g(0.013摩爾)順-5-(11-十四碳烯氧基)呋喃-2-甲酸和50ml無(wú)水乙醚的混合物于室溫?cái)嚢瑁?5分鐘時(shí)間內(nèi)加入20.2ml(0.0313摩爾)甲基鋰(1.55體積摩爾濃度，于己烷中)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，倒入飽和氯化銨溶液，加入大約10ml的冰醋酸，相分離，醚層用水洗，蒸干得到淺黃色的半固體殘留物，用甲醇重結(jié)晶兩次，得到甲基順5-(11-十四碳烯氧基)-2-呋喃酮，熔點(diǎn)為36～38℃實(shí)施例5甲基5-(2-甲基十四烷氧基)-2-呋喃酮(A)在實(shí)施例4(A)的反應(yīng)步驟中，2-甲基十四烷醇取代順-11-十四碳烯醇，5-溴-2-糠酸取代5-氯-2-糠酸，得到5-(2-甲基十四烷氧基-2-呋喃甲酸，熔點(diǎn)88～90℃(B)在實(shí)施例4(B)的反應(yīng)步驟中，5-(2-甲基-十四烷氧基)-2-呋喃甲酸取代順-5-(11-十四碳烯氧基)-2-呋喃甲酸，得到甲基5-(2-甲基十四烷氧)-2-呋喃酮，熔點(diǎn)45～47℃。
實(shí)施例6甲基5-(3，7，11-三甲基十二烷氧基-2-呋喃酮(A)在實(shí)施例4(A)的反應(yīng)步驟中，3，7，11-三甲基十二烷醇取代順-11-十四碳烯醇，5-溴-2-糠酸取代5-氯-2-糠酸，得到5-(3，7，11-三甲基十二烷氧)-2-呋喃-甲酸，熔點(diǎn)70～73℃。
(B)在實(shí)施例4(B)的反應(yīng)步驟中，5-(3，7，11-三甲基十二烷氧基)-2-呋喃甲酸取代順-5-(11-十四碳烯氧基)呋喃甲酸，得到淺黃油狀的甲基5-(3，7，11-三甲基十二烷氧基)-2-呋喃酮，沸點(diǎn)為165℃(0.25mmHg)。
實(shí)施例7甲基5-十五烷氧基-2-呋喃酮在實(shí)施例4的反應(yīng)中，1-十五烷醇取代順-11-十四碳烯-1-醇，生成甲基5-十五烷氧基-2-呋喃酮，熔點(diǎn)為67～68℃。
實(shí)施例8甲基5-十二烷氧基-2-呋喃酮在實(shí)施例4的反應(yīng)中，1-十二烷醇取代順-11-十四碳烯-1-醇，生成甲基5-十二烷氧基-2-呋喃酮，熔點(diǎn)66～67℃實(shí)施例9甲基5-0十三烷氧-2-呋喃酮在實(shí)施例4的反應(yīng)步驟中，1-十三烷醇取代順-11-十四碳烯-1-醇，生成甲基5-十三烷氧基-2-呋喃酮，熔點(diǎn)61～62℃。
實(shí)施例10甲基5-(順-9-十八烯-1-氧基)-2-呋喃酮
57.2g(0.300摩爾)的5-溴-2-糠酸，121.0g(0.45摩爾)的順-9-十八烯醇，18.0g(0.750摩爾)的氫化鈉及2升對(duì)二甲苯的混合物，加熱回流48小時(shí)，待混合物冷卻后，用醋酸酸化，并用2升水稀釋，分離出有機(jī)層，干燥，殘留物用己烷重結(jié)晶，得到5-(順-9-十八烯-1-氧)-2-糠酸。
當(dāng)在實(shí)施例1(13)的反應(yīng)中，適量的5-(順-9-十八烯-1-氧)-2-糠酸取代5-(十四烷氧)-2-糠酸，得到甲基5-(順-9-十八烯-1-氧基)-2-呋喃酮。
實(shí)施例11乙基5-(9，12，15-十八碳三烯氧基)-2-呋喃酮57.0g(0.300摩爾)的5-溴-2-糠酸，119.0g(0.450摩爾)的9，12，15-十八碳三烯醇及84g(0.750摩爾)叔丁氧化鉀混合物，在無(wú)水甲苯中加熱攪拌。反應(yīng)中生成的叔丁醇蒸餾除去，混合物于110℃攪拌回流48小時(shí)，待混合物冷卻，用醋酸酸化用冰水稀釋，甲苯有機(jī)層被分離出來(lái)，水洗，用5%碳酸鈉溶液提取3次，合并水提物，冷卻，用10%鹽酸溶液酸化，生成5-(9，12，15-十八碳三烯-1-氧基)-2-糠酸。
在實(shí)施例1(B)的反應(yīng)中，適量的5-(9，12，15-十八碳三烯-1-氧)-2-糠酸取代5-(十四烷氧)-2-糠酸，適量的乙基溴化鎂取代甲基溴化鎂，得到乙基5-(-9，12，15-十八碳三烯-1-氧基)-2-呋喃酮。
實(shí)施例12甲基5-十二烷-2-呋喃酮68.1g(1.0摩爾)呋喃與500ml無(wú)水乙醚的混合物于-20℃攪拌，隨后邊攪拌邊緩緩加入1.1摩爾(458ml的2.4體積摩爾濃度的己烷溶液)丁基鋰，反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后加入284g(1.2摩爾)的1-溴十二烷，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時(shí)后，倒入飽和氯化銨溶液中，分離出有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到2-十二烷基呋喃。
30.4g(0.2摩爾)的2-十二烷基呋喃于300ml無(wú)水乙醚中形成的溶液，于-20℃攪拌后，邊攪拌邊緩緩加入0.22摩爾(92ml的2.4體積摩爾濃度的己烷溶液)的丁基鋰。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，隨后倒在200g碎干冰(固體CO2)上，混合物保持反應(yīng)1小時(shí)后，用飽和氯化銨溶液稀釋。分離出有機(jī)層，水及鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸干，得到5-十二烷基-2-呋喃甲酸，所得到的酸在500ml無(wú)水乙醚中于室溫下攪拌，這時(shí)，200ml的2體積摩爾濃度的甲基鋰的醚溶液緩緩加入。在室溫下保持反應(yīng)2小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液，分離出有機(jī)層，用水及鹽水洗滌、蒸干得到甲基2-(5-十二烷基呋喃)酮白色結(jié)晶，熔點(diǎn)35～7℃。
實(shí)施例13甲基5-十四烷氧甲基-2-呋喃酮(A)9.8g(0.1摩爾)的糠醇，4.8g(0.1摩爾)50%氫化鈉油溶液，及100ml二甲基甲酰胺的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入27.7g(0.1摩爾)的1-溴十四烷，混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，隨后加熱回流1小時(shí)，混合物冷卻，用水稀釋，用乙醚提取，蒸除醚，將醚減壓蒸餾到Kugelrohr中。于105～140℃(0.1mmHg)收集油狀的十四烷基糠醚21.6g。
(B)6.0g(0.02摩爾)十四烷基糠醚，與120ml的乙醚的混合物，在充氬條件下于冰甲醇浴中攪拌，17ml(0.020摩爾)的1.2體積摩爾濃度的正丁基鋰的己烷溶液于15分鐘內(nèi)加入，混合物溫?zé)岬绞覝?～1/2小時(shí)，混合物傾入含有干冰和乙醚的1升的燒瓶中，溫?zé)岬绞覝??；旌衔镉帽姿崴峄?，并加水，分層，過(guò)濾醚層，蒸干，得到6.3g的褐色固體，經(jīng)己烷-醚重結(jié)晶，得到1.5g褐色固體5-十四烷氧甲基-2-呋喃甲酸，熔點(diǎn)86～88℃。
(C)1.0g(0.0029摩爾)的5-(十四烷氧甲基)-2-呋喃甲酸和50ml的乙醚的混合物于冰-甲醇溶(-10℃)中冷卻，于15分鐘內(nèi)，加入甲基鋰〔5.8ml(0.007摩爾)的1.2體積摩爾濃度的溶液〕?；旌衔餃?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)，然后倒入飽和氯化銨水溶液中并提取。蒸干醚層，得到黃白色固體，甲醇重結(jié)晶，得到0.8g淡黃色固體的甲基5-十四烷氧甲基-2-呋喃酮，熔點(diǎn)61～62℃。
實(shí)施例14甲基5-十四烷基硫甲基-2-呋喃酮在實(shí)施例13的反應(yīng)中，糠基硫醇取代糠基醇，生成甲基5-十四烷基硫甲基-2-呋喃酮。熔點(diǎn)為55～57℃。
實(shí)施例15溶液劑甲基5-十四烷基硫甲基-2-呋喃酮0.85g酒精78.9ml異丙基肉豆蔻酸酯5.0g聚乙二醇400(平均分子量400)10.0g純化水加至100ml混合酒精、異丙基肉豆蔻酸酯及聚乙二醇400，將藥物溶于其中，加純化水到100ml。
實(shí)施例16片劑一萬(wàn)五千片甲基5-(3，7，11-三甲基十二烷氧基)-2-呋喃酮75g乳糖1.216kg玉米淀粉0.3kg均勻混合活性成分，乳糖及玉米淀粉。用10%的淀粉糊制粒。干燥到溫度大約為2.5%，過(guò)NO.12目篩，加入并混合下列成分鎂粉0.015kg玉米淀粉加至1.725kg在合適的壓片機(jī)上壓片，片重為0.115g/片。
實(shí)施例17軟明膠膠囊甲基5-(順-9-十八碳烯-1-氧基)-2-呋喃酮0.25kg多乙氧基醚80(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯)0.25kg玉米淀粉加至25.0kg混合并填入五萬(wàn)顆軟明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法，
其中，Y′代表氧或二價(jià)硫；R為直鏈或支鏈的C8-20烷基鏈或含有1～4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的烯基鏈；R1為C1-6烷基。該方法包括a.處理一當(dāng)量下式的羧酸衍生物
(其中，R和Y′同前述的定義)與二當(dāng)量的烷基鋰，其中烷基基團(tuán)相當(dāng)于理想的R1取代基。于下述溶劑之一中進(jìn)行反應(yīng)醚，四氫呋喃，對(duì)二惡烷，二甲氧基乙烷及二甘醇二甲醚。反應(yīng)溫度為-10℃到溶劑的回流溫度?；蚴莃.混合分子式為R1MgBr的烷基溴化鎂和下式的2-呋喃甲酸的咪唑衍生物，
(其中R和Y1具前述定義)在由下列溶劑中選出的一種溶劑中反應(yīng)醚、四氫呋喃，二惡烷、二甲氧基乙烷，及乙腈。加熱混合物溫度由25℃到溶劑的回流溫度。或是c.在酸性催化劑存在下，(如醚合三氟化硼、氯化錫、氯化鋅、氫碘酸、及(正)磷酸)。使下式的R-Y′-CH2-取代呋喃
(其中R及Y′與前述定義相同)與下式的乙酰鹵化物進(jìn)行反應(yīng)。
(其中鹵素為氯或溴，R1同前述定義)。反應(yīng)溫度為-20℃到溶劑的回流溫度。
2.同權(quán)利要求1的方法，其中Y為二價(jià)硫。
3.同權(quán)利要求1的方法，其中R為直鏈或支鏈的C13-18烷基鏈，或?yàn)楹?至4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的C13-18烯基鏈。
4.同權(quán)利要求1的方法，其中R為含有1至4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的C8-20烯基鏈。
5.同權(quán)利要求1的方法，其中，R為支鏈C8-20烷基鏈或?yàn)楹?至4個(gè)雙鍵的支鏈C8-20烯基鏈。
6.同權(quán)利要求1的方法，其中R為十四烷基。
7.同權(quán)利要求1的方法，其為甲基5-十四烷基硫甲基-2-呋喃酮。
8.同權(quán)利要求1的方法，其為甲基5-十四烷氧甲基-2-呋喃酮。
全文摘要
在后病毒感染的治療方法中，具有抗后病毒活性及療效的呋喃酮衍生物具有下式其中Y為鍵，氧或二價(jià)硫；n為0或1；R為直鏈或支鏈的C
文檔編號(hào)C07D307/46GK1043711SQ8910942
公開日1990年7月11日 申請(qǐng)日期1989年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月21日
發(fā)明者羅杰·A·帕克, 塞·P·森卡拉 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司