專利名稱：飽和的雜環(huán)碳酰胺衍生物和它的制備方法
專利說明 本發(fā)明涉及具有拮抗血小板活化因子(PAF)作用的新的飽和雜環(huán)碳酰胺衍生物和它們的鹽類。
PAF是從人體或其它動物細胞釋放出來的一種化學(xué)物質(zhì)，它是用下式表示的磷酸膽堿的乙?；视突?
其中1是整數(shù)15或17。
PAF是有生理活性的，其中它能引起導(dǎo)氣管平滑肌收縮、增加血管滲透、血小板聚集和降低血壓，但是，它也是一個導(dǎo)致氣喘、發(fā)炎、血栓溶解、休克和其它病癥地因素。因此，一直在研究有關(guān)能拮抗PAF生理活性的物質(zhì)，并且已報導(dǎo)了一些抗PAF試劑(如歐洲專利申請?zhí)?78，261(A)、美國專利4，539，332、4，656，190和4，261，038、歐洲專利號115，979(B)和英國專利申請?zhí)?，162，062(A))。
本申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了新的飽和的雜環(huán)碳酰胺衍生物，該衍生物與已知的具有對抗血小板活性因子作用的抗PAF劑的區(qū)別在于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，在這個發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，發(fā)明人已經(jīng)完成了本發(fā)明的工作。
本發(fā)明提供了下列通式(Ⅰ)的飽和雜環(huán)碳酰胺衍生物和它們的鹽類。

在上式(Ⅰ)中，R1表示一個可以與苯環(huán)稠合的取代的或未取代的五元或六元雜環(huán)基團;R2表示氫原子、低級烷基或為上述定義的R1基團;X1表示氧原子、硫原子或者是可以被低級烷基取代的亞甲基;Y1表示氧原子、硫原子或者為式＞N-R4基團，式中R4為氫原子、低級烷基、羧基、?；虻图壨檠豸驶?A1表示亞甲基或亞乙基，它們分別可以被低級烷基取代;R3表示下列式中的一個基團
式中R5和R6的其中之一是氫原子或者是取代的或未取代的烴基，而另一個是取代的或未取代的烴基或者是可以與苯環(huán)稠合的取代或未取代的五元或六元雜環(huán)基團;A2和A3可以相同也可以不同，它們分別表示一個取代的或未取代的低級亞烷基;Z是次甲基(＞CH-)或氮原子;R7是氫原子、一個取代的或未取代的烴基或羧基、?；?、低級烷氧羰基、氨基甲?；⒒蛘呤菃位螂p低級烷氨基羰基;以及R8、R9、R10和R11可以相同或不同，它們分別表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基。
在上式(Ⅰ)中，下列那些是較好的，即R為吡啶基、喹啉基、吡咯基、哌啶基、吡嗪基或呋喃基，它們分別可以被1個或2個各選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基和二甲氨基基團取代，所述的吡啶基可以為吡啶酮的形式;R2為氫原子、低級烷基或吡啶基;X1為硫原子、氧原子或亞甲基;Y1為氧原子或＞N-R4，式中R4為氫原子、低級烷基、?；虻图壨檠豸驶?A1為可以被一個或二個低級烷基取代的亞甲基或亞乙基;R3為
在式中的R5和R6之一為氫原子或低級烷基，而另一個為取代的或未取代的烴基或者為一個取代的或未取代的五元或六元雜環(huán)基團;A2和A3，它們可以相同或不同，分別為取代的或未取代的亞烷基;Z為次甲基或氮原子;R7為氫原子、取代或未取代的烴基或為?；?、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、或是單或雙烷氨基羰基;以及R8和R9可以相同或者不同，分別為氫原子、低級烷基或芳基。
此外，在式(Ⅰ)中更好的是下列那些，即R1為可以被一個或二個分別選自低級烷基、低級烷氧羰基、或二甲氨基取代的吡啶基;R2為氫原子;X為硫原子;Y為＞N-R，在式中R為氫原子、低級烷基、酰基或低級烷氧羰基;A1為可以被一個或二個低級烷基取代的亞甲基;R3為
其中在這限定中較好的是
在上式(Ⅰ)的這些取代基中特別好的是R1為吡啶基;R2為氫原子;X1為硫原子;Y1為＞NH;A1為亞甲基;和R3為

，式中R7為芳基-低級烷基。
從化學(xué)結(jié)構(gòu)觀點出發(fā)，本發(fā)明化合物的特征在于它們是飽和的雜環(huán)多環(huán)烴基和芳烷基或芳鏈烯基，它是從一個具有支鏈的芳香單環(huán)或多環(huán)的烴通過從所述的支鏈上除去一個氫原子而衍生的。
上述“烷基”最好是含有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，另外也包括上述的“低級烷基”實例，它包括庚基、5-甲基己基、辛基、6-甲基庚基、壬基、7-甲基辛基、癸基、8-甲基壬基、十一烷基、9-甲基癸基、十二烷基、10-甲基十一烷基、十三烷基、11-甲基十二烷基、十四烷基、12-甲基十三烷基、十五烷基、13-甲基十四烷基、十六烷基、14-甲基十五烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、16-甲基十七烷基、十九烷基、17-甲基十八烷基、二十烷基、18-甲基十九烷基等等。
“環(huán)烷基”最好含有3至7個碳原子并包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
“芳基”的最好實例是苯基和萘基。
“芳烷基”最好是由上述“低級烷基”上的任何氫原子被上述“芳基”取代而衍生得到，其中包括芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-苯基丙基、1-甲基-2-苯基乙基、4-苯基丁基、3-苯基丁基、2-苯基丁基、1-苯基丁基、2-甲基-3-苯基丙基、2-甲基-2-苯基丙基、2-甲基-1-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基、1-甲基-2-苯基丙基、1-甲基-1-苯基丙基、1-乙基-2-苯基戊基、1，1-二-甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、4-苯基戊基3-苯基戊基、2-苯基戊基、1-苯基戊基、3-甲基-4-苯基丁基、3-甲基-3-苯基丁基、3-甲基-2-苯基-丁基、3-甲基-1-苯基丁基、6-苯基己基、5-苯基己基、4-苯基己基、3-苯基己基、2-苯基己基、1-苯基己基、4-甲基-5-苯基戊基、4-甲基-4-苯基戊基、4-甲基-3-苯基戊基、4-甲基-2-苯基戊基、4-甲基-1-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、2-(2-萘基)丙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、1-甲基-2-(1-萘基)乙基、1-甲基-2-(2-萘基)乙基、4-(1-萘基)丁基、4-(2-萘基)丁基、3-(1-萘基)丁基、3-(2-萘基)丁基、2-(1-萘基)丁基、2-(2-萘基)丁基、1-(1-萘基)丁基、1-(2-萘基)丁基、2-甲基-3-(1-萘基)丙基、2-甲基-3-(2-萘基)丙基、2-甲基-2-(1-萘基)丙基、2-甲基-2-(2-萘基)丙基、2-甲基-1-(1-萘基)丙基、2-甲基1-1(2-萘基)丙基、5-(1-萘基)戊基、5-(2-萘基)戊基、5-(2-萘基)戊基、4-(1-萘基)戊基、4-(2-萘基)戊基、3-甲基-4-(1-萘基)丁基、3-甲基-4-(2-萘基)丁基、6-(1-萘基)己基、6-(2-萘基)己基、5-(1-萘基)己基、5-(2-萘基)己基、4-甲基-5-(1-萘基)戊基、4-甲基-5-(2-萘基)戊基、二苯甲基、三苯甲基。
“芳鏈烯基”是上述“芳基”結(jié)合到低級鏈烯基而產(chǎn)生的基團，其中包括2-苯乙烯基、3-苯基-1-丙烯基、3-苯基-2-丙烯基、1-甲基-2-苯基丁烯基、4-苯基-1-丁烯基、4-苯基-2-丁烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-1-戊烯基、5-苯基-2-戊烯基、5-苯基-3-戊烯基、5-苯基-4-戊烯基、6-苯基-1-己烯基、6-苯基-2-己烯基、6-苯基-3-己烯基、6-苯基-4-己烯基、6-苯基-5-己烯基、2-(1-萘基)-乙烯基、2-(2-萘基)乙烯基、3-(1-萘基)-2-丙烯基、3-(2-萘基)-2-丙烯基、4-(1-萘基)-3-丁烯基、4-(2-萘基)-3-丁烯基、5-(1-萘基)2-戊烯基、5-(2-萘基)2-戊烯基、5-(1-萘基)-4-戊烯基、5-(2-萘基)-4-戊烯基、6-(1-萘基)-2-己烯基、6-(2-萘基)-2-己烯基、6-(1-萘基)-5-己烯基和6-(2-萘基)-5-己烯基。
“非芳香的稠合多環(huán)的烴基”實例是2，3-二氫化茚基，它可以用下式表示
它可以結(jié)合在苯環(huán)或飽和環(huán)的任何位置(當(dāng)用同樣方式的通式表示時情況是相同的)，如2，3-二氫茚基(如

)，四氫萘基(

)，二氫萘(如

)，1，2-苯并-1-環(huán)庚基(

)，芴基(如

)，2，3-二氫-1H-苯并[f]2，3-二氫茚基(

)，1H-苯并[f]-2，3-二氫茚基
以及類似稠合的多環(huán)烴基但不是芳香烴基。
在本發(fā)明的化合物中，所述“五元或六元雜環(huán)基團可以與苯環(huán)稠合”用R1R2·R5或R6來表示，該雜環(huán)最好含有氧、硫和/或氮，并是有取代的或無取代的雜環(huán)，更具體地包括吡啶咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡噠嗪基、吡嗪基、哌嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、鄰二氮雜萘基和其它單環(huán)或雙環(huán)、含有一個或多個氮原子作為雜原子的飽和的或不飽和雜環(huán);噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基和其它含有氮和硫原子的單或雙環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán);噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基和其它含有氮和氧原子的單或雙環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)基團;以及含有一個或多個硫或氧原子的雜環(huán)基如噻吩基、四氫噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并吡喃基和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。
這些雜環(huán)基團可以通過成環(huán)碳原子或成環(huán)氮原子，可用于雜環(huán)或苯環(huán)上任何位置的結(jié)合。
“低級鏈烯基”分別用R2和R3表示，其最好是含有1至3個碳原子的直鏈鏈烯基，更具體地包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
作為“酰基”來說，本文特別是指低級烷酰基如甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁?；?、戊?；?、異戊酰基、新戊酰基和己酰基，芳基烷酰基如芐基羰基、3-苯基丙?；?、2-苯基丙?；?、1-苯基丙酰基、4-苯基丁酰基、3-苯基丁酰基、2-苯基丁酰基、1-苯基丁酰基、2-甲基-3-苯基丙?；?、5-苯基戊酰基、4-苯基戊?；?、3-苯基戊?；?-苯基戊酰基、1-苯基戊酷基、3-甲基-4-苯基丁?；?-甲基-2-苯基丁?；?、6-苯基己酰基、5-苯基己?；?、4-苯基己?；?-苯基己?；?-苯基己?；?、1-苯基己酰基、4-甲基-5-苯基戊?；?、4-甲基-3-苯基己酰基和4-甲基-2-苯基己?；腿〈幕蛭慈〈姆蓟驶绫郊柞；?、1-萘?；?-萘?；?、(鄰、間或?qū)ξ?甲苯甲?；?、(鄰、間或?qū)ξ?氟苯甲?；?鄰、間或?qū)ξ?氟苯甲?；?、(鄰、間或?qū)ξ?氯苯甲?；?、(鄰、間或?qū)ξ?溴苯甲?；透鞣N氟萘?；⒙容刘；弯遢刘；?、“低級烷氧羰基”其中包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、3-甲基丁氧羰基、己氧羰基和4-甲基戊氧羰基。
用R8、R9、R10和R11中任一個表示的“芳烷基”或“芳基”的較好實例可以是本文提及的那些芳烷或芳基，特別是關(guān)于術(shù)語“烴基”所提到的芳烷基或芳基。
上述“烴基”和/或“可以與苯環(huán)稠合的五元或六元雜環(huán)”可以在R5、R6、R7、R1和R2中任一個基團上進一步含有1個或多個分別選自下列基團的取代基，其中有鹵原子、低級烷基、羥基和有關(guān)的基團(羥基、巰基、烷氧基、低級烷硫基、環(huán)烷基-低級烷氧基、環(huán)烷基-低級烷硫基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳氧基-低級烷氧基、芳氧基-低級烷硫基、芳硫基-低級烷氧基、芳硫基-低級烷硫基)、氧代和有關(guān)的基團(氧代、硫代)、羧基和有關(guān)基團(羧基、低級烷氧羰基、?；?、氰基、氨基甲酰基和有關(guān)基團(氨基甲?；?、單或二-低級烷氨基羰基)、硝基、氨基和有關(guān)基團(氨基、單或二-低級烷氨基、單或二烷氨基、N-芳烷基-N-低級烷氨基)，對于R5或R6來說，含氮雜環(huán)基團。
“鹵原子”最好是氟、氯或溴原子?！暗图壨榛卑ū疚那懊嫣岬降哪切┗鶊F。
合適的“烷氧基”是含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈并包括甲氧基。乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(新戊氧基)、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、庚氧基、5-甲基己氧基、辛氧基、6-甲基庚氧基、壬氧基、7-甲基辛氧基、癸氧基、8-甲基壬氧基等。
“低級烷氧基”包括本文前面提到的有關(guān)含1至6個碳原子“烷氧基”的那些烷氧基團。
“低級烷硫基”相當(dāng)于上述提及的低級烷氧基，只是指烷氧基中的氧原子被硫原子所取代，其實例為甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、新戊硫基、2-甲基丁硫基、1，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基和己硫基。
“環(huán)烷基-低級烷氧基”或“環(huán)烷基-低級烷硫基”意指從上述“低級烷氧基”或“低級烷硫基”上任一個氫原子分別被上述“環(huán)烷基”取代產(chǎn)生的基團，其中包括環(huán)丙基甲氧基(或甲硫基)[表示為環(huán)丙基或環(huán)丙基甲硫基;下文同樣使用]、2-環(huán)丙基乙氧基(或乙硫基)、1-環(huán)丙基-乙氧基(或乙硫基)、3-環(huán)丙基-丙氧基(或丙硫基)、2-環(huán)丙基-丙氧基(或丙硫基)、1-環(huán)丙基-丙氧基(或丙硫基)、2-環(huán)丙基-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)、4-環(huán)丙基-丁氧基(或丁硫基)、5-環(huán)丙基戊氧基(或硫基)、6-環(huán)丙基己氧基(或硫基)、環(huán)丁基-甲氧基(或甲硫基)、2-環(huán)丁基-乙氧基(或乙硫基)、1-環(huán)丁基-乙氧基(或乙硫基)、3-環(huán)丁基-丙氧基(或丙硫基)、2-環(huán)丁基-丙氧基(或丙硫基)、1-環(huán)丁基-丙氧基(或丙硫基)、2-環(huán)丁基-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)、4-環(huán)丁基-丁氧基(或丁硫基)、5-環(huán)丁基戊氧基(或硫基)、6-環(huán)丁基己氧基(或硫基)、環(huán)戊基-甲氧基(或甲硫基)、2-環(huán)戊基-乙氧基(或乙硫基)、1-環(huán)戊基-乙氧基(或乙硫基)、3-環(huán)戊基-丙氧基(或丙硫基)、2-環(huán)戊基-丙氧基(或丙硫基)、1-環(huán)戊基-丙氧基(或丙硫基)、2-環(huán)戊基-1-甲基-乙氧基(或乙基硫)、4-環(huán)戊基-丁氧基(或丁硫基)、5-環(huán)戊基戊氧基(或硫基)、6-環(huán)戊基己氧基(或硫基)、環(huán)己基-甲氧基(或甲硫基)、2-環(huán)己基-乙氧基(或乙硫基)、1-環(huán)己基-乙氧基(或乙硫基)、3-環(huán)己基-丙氧基(或丙硫基)、2-環(huán)己基-丙氧基(或丙硫基)、1-環(huán)己基-丙氧基(或丙硫基)、2-環(huán)己基-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)、4-環(huán)己基-丁氧基(或丁硫基)、5-環(huán)己基戊氧基(或硫基)、6-環(huán)己基氧基(或硫基)、環(huán)庚基-甲氧基(或甲硫基)、2-環(huán)庚基-乙氧基(或乙硫基)、1-環(huán)庚基-乙氧基(或乙硫基)、3-環(huán)庚基-丙氧基(或丙硫基)、2-環(huán)庚基-丙氧基(或丙硫基)、1-環(huán)庚基-丙氧基(或丙硫基)、2-環(huán)庚基-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)、4-環(huán)庚基-丁氧基(或丁硫基)、5-環(huán)庚基戊氧基(或硫基)和6-環(huán)庚基己氧基(或硫基)。
“芳基烷氧基”或“芳基烷硫基團”意指從上述“低級烷氧基”或低級烷硫基”上任意的氫原子被上述芳基取代得到的基團，更具體地包括下列實例，其中這些基團中“芳基”有單個苯基來表示芐氧基(或硫)、苯乙氧基(或硫基)、1-苯基-乙氧基(或乙硫基)、3-苯基-丙氧基(或丙硫基)、2-苯基-丙氧基(或丙硫基)、1-苯基-丙氧基(或丙硫基)、2-苯基-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)、4-苯基-丁氧基(或丁硫基)、5-苯基戊氧基(或硫基)和6-苯基己氧基(或硫基)。
“芳氧基團”或“芳硫基團”是苯氧基(或苯硫基)、萘氧萘(或硫基)和其它從芳族的單環(huán)或多環(huán)羥基烴或巰基化合物衍生的醚或硫醚。
“芳氧基-低級烷氧基”、“芳氧基-低級烷硫基”、“芳硫基-低級烷氧基”或“芳硫基-低級烷硫基”意指從上述“低級烷氧基”或“低級烷硫基”上的任意一個氫原子被上述“芳氧基”或“芳硫基”取代得到的基團，更具體地包括下列實例，其中“芳氧基”或“芳硫基”有一個苯氧基(或苯硫基)來表示苯氧基(或苯硫基)-甲氧基(或甲硫基)、2-苯氧基(或苯硫基)-乙氧基(或乙硫基)、1-苯氧基(或苯硫基)-乙氧基(或乙硫基)、3-苯氧基(或苯硫基)-丙氧基(或丙硫基)、2-苯氧基(或苯硫基)-丙氧基(或丙硫基)、1-苯氧基(或苯硫基)-丙氧基(或丙硫基)、2-苯氧基(苯硫基)-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)，4-苯氧基(苯硫基)-丁氧基(或丁硫基)、5-苯氧基(苯硫基)戊氧基(或硫基)和6-苯氧基(或苯硫基)己氧基(或硫基)。
作為“?；被颉皢位蚨?低級烷氨基羰基”可以是上述已經(jīng)給出的那些特定基團。
“單或二-低級烷氨基”意指從上述“低級烷基”上的一個或二個氫原子被氨基取代得到的基團，更具體地包括單烷氨基基團，在這些基團中取代的烷基是含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基和異己氨基、對稱的二烷氨基團，在這些基團中二取代的烷基與上述同樣分別為含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、二戊氨基和二己氨基，以及不對稱的二烷氨基，在這些基團中，二個取代的烷基是互不相同的，分別是含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、丁基甲基氨基、丁基乙基氨基和丁基丙基氨基。
作為“單或二芳烷氨基基團”可以是提及的單芳基烷基如芐氨基、苯乙氨基、3-苯基丙氨基、4-苯基丁氨基、5-苯基戊氨基、6-苯基己氨基、1-萘基甲氨基、2-萘基甲氨基、1-萘基乙氨基、2-萘基乙氨基、1-萘基丙氨基、2-萘基丙氨基、1-萘基丁氨基、2-萘基丁氨基、二苯基甲氨基、2，2-二苯基乙氨基、3，3-二苯基丙氨基、4，4-二苯基丁氨基和三苯基甲氨基、對稱的二芳烷氨基團如二芐氨基、二苯乙氨基、雙(3-苯基丙基)氨基、雙(3-苯基丁基)氨基、雙(5-苯基戊基)氨基和雙(6-苯基己基)氨基、和不對稱的二芳基烷氨基基團如N-芐基苯基乙氨基、N-芐基-3-苯基丙基氨基、N-芐基-4-苯基丁氨基、N-芐基-5-苯基戊氨基、N-芐基-6-苯基己氨基、N-苯乙基-3-苯基丙氨基、N-苯乙基-4-苯基丁氨基、N-苯乙基-5-苯基戊氨基、N-苯乙基-6-苯基己氨基、N-(3-苯基丙基)-4-苯基丁氨基、N-(3-苯基丙基)-5-苯基戊氨基、N-(3-苯基丙基)-6-苯基己基氨基、N-(4-苯基丁基)-5-苯基戊氨基、N-(4-苯基-丁基)6-苯基己氨基和N-(5-苯基戊基)-6-苯基己氨基。
“N-芳基烷基-N-低級烷基”意指上述“低級烷基”取代到上述“單芳基烷氨基”的氨基上而得到的一個基團，即成為叔氨基，其具體包括N-甲基芐氨基、N-乙基芐氨基、N-丙基芐氨基、N-丁基芐氨基、N-戊基芐氨基、N-己基芐氨基、N-甲基苯基乙氨基、N-乙基苯基乙氨基、N-丙基苯基乙氨基、N-丁基苯基乙氨基、N-苯基苯基乙氨基、N-己基苯基乙氨基、N-甲基-3-苯基丙氨基、N-乙基-3-苯基丙氨基、N-丙基-3-苯基丙氨基、N-丁基-3-苯基丙氨基、N-戊基-3-苯基丙氨基、N-己基-3-苯基丙氨基、N-甲基-4-苯基丁氨基、N-乙基-4-苯基丁氨基、N-丙基-4-苯基丁氨基、N-丁基-4-苯基丁氨基、N-戊基-4-苯基丁氨基和N-己基-4-苯基丁氨基。
作為在R5和/或R6上取代的“含氮雜環(huán)基團”意指一個飽和的或不飽和的五元或六元雜環(huán)基團，它至少含有作為雜原子的一個氮原子并隨意地有一個硫原子和/或一個氧原子，它可以與苯環(huán)稠合。所述基團的實例可以是至少含有一個氮原子的雜環(huán)基團，象實例“可以與苯環(huán)稠合的五元或六元雜環(huán)基團”一樣選自上述給出的實例。
同樣，在這情況下，這些雜環(huán)基團可通過成環(huán)碳原子或成環(huán)氮原子用于結(jié)合在雜環(huán)或苯環(huán)的任何位置上。
對于A2和/或A3可含有的較好的取代基是低級烷基、芳基烷基和芳基基團，特別是，上述具體提到的有關(guān)“低級烷基”和“烴基”的那些基團”。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)能形成鹽類。本發(fā)明的范圍包括化合物(Ⅰ)的鹽類，這些鹽類包括與無機酸的酸加成鹽，這些無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸和氫碘酸;并包括與有機酸的酸加成鹽，這些有機酸如乙酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、苯果酸、富馬酸、酒石酸、苦味酸、甲基磺酸和乙基磺酸;還包括與氨基酸的酸加成鹽，這些氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸;以及包括與烷基鹵化物季銨化作用生成的季銨鹽，這些烷基鹵化物如氯代甲烷、溴代甲烷和碘代甲烷等等。
本發(fā)明提供的化合物(Ⅰ)至少有2個不對稱碳原子，并由于存在這種碳原子使化合物(Ⅰ)能存在異構(gòu)體。在某些情況下，化合物在雜環(huán)上具有羥基或巰基的化合物和雜環(huán)具有氧代或硫代基時發(fā)生酮-烯醇之間的互變異構(gòu)現(xiàn)象。所有這些異構(gòu)體無論是以單獨分離的形式或是混合物形式均包括在本發(fā)明的范圍之中。
本發(fā)明中特別好的化合物(Ⅰ)和它的鹽的具體實例包括1-(3-苯基丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪、1-癸基-4[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪、1-(4-氧代-4-苯基丁基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪或它們的酸加成鹽等，但必須指出不能把它們看作為對本發(fā)明的限制。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)能采用對化合物骨架結(jié)構(gòu)和各種取代基特征有利的各種合成方法來制備，下面給出采用的制備方法的典型實例。
方法1(酰胺化A)
方法3(酰胺化C)
方法5(N-?；疊)
方法7(酯化或硫醚化A)
方法9(酯化或硫醚化C)
方法11(N-烷基化A)
方法13(N-烷基化C)
方法15(N-烷基化E)
方法17(還原)
在上述反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、A1、Y1和Z各如上式(Ⅰ)中所定義，而其它取代基的定義如下 R12與R1基團相同，但它可以具有保護基; R13與R2基團相同，但它可以具有保護基; Y2與Y1基團相同，但它可以具有保護基; R14與R3基團相同，但它可以具有保護基; R15與R5基團相同，但它可以具有保護基; A4二價的烴基; R16和R17氫原子或低級烷基;R16和R17可以相同或不相同，它們?yōu)闅湓踊虻图壨榛? R18在除去羰基后的?；鶜埢?

含氮的五元或六元雜環(huán)，其中氮原子不是三元氮，它可以與苯環(huán)稠合; R19一個氫原子，一個低級烷基或一個式

的基團; R20與R1相同，但它可以有保護基團; Y3與Y1相同，但它可以有保護基團; R22與R5相同，但它可以有保護基團; A5與A4相同或為一個式-A4-X2-A6-的二價基團; X2一個氧原子或硫原子; A6一個低級亞烷基; D1和D2一個是羥基、巰基或有堿金屬取代的羥基或巰基，另一個是鹵原子或有機磺酰氧基; R23一個含1至10個碳原子的烷基、一個環(huán)烷基-低級烷基、一個芳烷基、一個芳基、一個芳氧基-低級烷基或芳硫基-低級烷基; X3氫原子或硫原子; A7一個二價的五元或六元雜環(huán)基團，它可以與苯環(huán)稠合，或者為式-A6-X2-A8-基團; A8一個二價的五元或六元雜環(huán)基團，它可以與苯環(huán)稠合; A24與R3相同的基團，但它可以有保護基; X4氧原子或硫原子; Y4氧原子、硫原子或亞胺(-NH-)基團; D3鹵原子或為有機磺酰氧基; R25低級烷基、低級烷氧羰基或?；? D4和D5一個是可以有保護基的氨基，另一個是鹵原子或有機磺酰氧基團; R26氫原子、當(dāng)D5是氨基(可以有保護基)時，R26為低級烷基或芳烷基，當(dāng)D5是鹵原子或有機磺酰氧酸基時，R26為低級烷基或芳烷基;如果D4是鹵原子或有機磺酰氧基時，D25-R26可以是鄰苯二酰胺; R27低級烷基或芳烷基，可以與R26相同或者不相同; R28氫原子或與R26或R27相同; R29氫原子、低級烷基或式D4-A8-基團; R30氫原子、低級烷基或芳烷基或芳基; R31氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基; X5氧原子或硫原子、可以有低級烷基取代的亞甲基或可以有低級烷基取代的次甲基(如H-或低級烷基

或H-或低級烷基

); -這個結(jié)合表示雙鍵。
參照上述定義，保護基包括氨基保護基、羧基保護基、巰基保護基和羥基保護基。作為氨基保護基，它們是可以形成氨基甲酸乙酯保護基的基團如芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基、對甲基芐氧羰基、對氯芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、對苯偶氮基芐氧羰基、對甲氧基苯偶氮基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、對-雙苯基異丙氧羰基和二異二丙基甲氧羰基，?；惖谋Ｗo基例如是甲?；⒁阴；⑷阴；?、鄰苯二甲?；?、甲苯磺?；?、鄰硝基苯亞磺?；?、對甲氧基鄰硝基苯亞磺?；⒈郊柞；吐纫阴；?，烷基類保護基如三苯甲基、芐基、2-苯甲?；?1-甲基乙烯基和三甲硅基，亞-丙烯基類保護基如亞苯甲?；?-羥基-亞2-丙烯基。
作為羰基保護基，它們可以是所提到的酯殘基如芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、2，4，6-三甲基芐基、十五甲基芐基、甲基、乙基、叔丁基、二苯甲基、三苯甲基、鄰苯二甲酰亞胺甲基、環(huán)戊基、2-甲基硫乙基、苯乙酰基和4-吡啶甲基。
作為巰基保護基，它們可以是所提到的芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基、芐氧羰基、苯甲酰基、乙基氨基甲酰基、乙酰胺基甲基、乙硫基、芐硫甲基等等，作為羥基保護基，它們可以是所提到的芐基、叔丁基、乙?；?、三氟乙酰基、芐氧羰基等等。
“二價烴基”相當(dāng)于在R5、R6或R7有取代的烴基，其最好是亞烷基、鏈烷雙基和亞芳基，二價非芳香的稠合多環(huán)烴基、芳亞烷基或芳亞烯基。
“亞烷基”最好是含有1至20個碳原子，可以是直鏈或支鏈，更具體地其中包括亞甲基、甲基亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、亞丙基、四亞甲基、1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、3-甲基-1，3-亞丙基、五亞甲基、1-甲基-四亞甲基、4-甲基-四亞甲基、六亞甲基、5-甲基-五亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基、十一亞甲基、十二亞甲基、十三亞甲基、十四亞甲基、十五亞甲基、十六亞甲基、十七亞甲基、十八亞甲基、十九亞甲基和二十亞甲基。
“環(huán)鏈烷雙基”包括各種環(huán)丙烷雙基、各種環(huán)丁烷雙基、各種環(huán)戊烷雙基、各種環(huán)己烷雙基和各種環(huán)庚烷雙基。
作為“二價非芳族的稠合多環(huán)烴基”它們是提及的各種1，2-二氫化茚雙基、各種茚雙基、各種四氫鄰苯二亞甲基雙基、各種二氫鄰苯二亞甲基雙基、各種酮雙基、各種2，3-二羥-1H-苯并[f]茚雙基和各種1H-苯并[f]茚雙基。
作為“亞芳基”，可以是提及的亞苯基(鄰、間和對位)，各種萘二酚基等等?！胺蓟鶃喭榛币庵笍纳鲜鰜喎蓟Y(jié)合到含1至6個碳原子的低級亞烷基而產(chǎn)生的二價芳基亞烷基基團，例如
當(dāng)亞芳基是亞苯基時，該低級亞烷基是亞甲基。
作為形成乙醇化物(酚鹽)或硫醇鹽(苯硫酚鹽)的堿金屬原子，它們可以是提及的鉀和鈉。
作為所說的在除去羰基后的?；鶜埢?，特別好的是低級烷基、芳烷基、鹵素取代的或者未取代的芳基和低級烷氧基，這些基團的具體實例是前面提到的那些基團。
“在含氮五元或六元雜環(huán)基團中，該氮原子不是三元氮并且可以與苯環(huán)稠合”意指是屬于“五元或六元雜環(huán)基團類型，可以與苯環(huán)稠合”的一類基團，用R1和/或R2表示，含有至少一個氮原子，并在R1和R2中一個氮原子不是三元的。這些基團的實例如下1H-吡咯基、△2-或△3-吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡啶啉基、吡啶烷基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-四唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、1，4-二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、△4-噻唑啉基、噻唑烷基、△4-噁唑基、噁唑烷基、△4-異噁唑基和異噁唑烷基。
用D1、D2、D3、D4或D5表示的鹵原子例如碘、溴或氯原子，而“有機磺酰氧基”是例如烷基磺酰氧基如甲基磺酰氧基或乙基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或芳基磺酰氧基如甲苯基(特別是對甲苯基)磺酰基。
用R25表示“環(huán)烷基-低級烷基”是指從上述“低級烷基”的任意一個氫原子被上述“環(huán)烷基”取代而產(chǎn)生的基團。這樣，例如當(dāng)?shù)图壨榛羌谆⑶噎h(huán)烷基是環(huán)己基時，所說的基團就是環(huán)己基-甲基。
同樣地、“芳氧基-低級烷基”或“芳硫基-低級烷基”是意指從上述“低級烷基”的任意一個氫原子分別被上述“芳氧基”或“芳硫基”取代而產(chǎn)生的基團。這樣，例如當(dāng)?shù)图壨榛潜⑶曳佳趸蚍剂蚧鶠楸窖趸?或苯硫基)時、那么上述的基團是苯氧基-(或苯硫基)丙基。
“可以與苯環(huán)縮合的二價五元或六元雜環(huán)基團”用A7和/或A8表示，相當(dāng)于用R1和/或R2表示的“可以與苯環(huán)縮合的五元或六元雜環(huán)基團”。因而，更具體地是吡啶環(huán)，這里可以是上述各種吡啶基團如吡啶-2，3-二基，吡啶-2，4-二基，吡啶-2，5-二基，吡啶-2，6-二基，吡啶-3，4-二基和吡啶-3，5-二基，分別用下列各式表示
其它的基團如在上式(Ⅰ)中已經(jīng)提到。
下文將較詳細地敘述制備方法。
方法1 本發(fā)明的化合物(Ⅰ)能通過通式(Ⅱ)(它可以有保護基)或它的反應(yīng)衍生物與通式(Ⅲ)的胺(它可以有保護基)反應(yīng)來制備，如果需要可以進一步脫保護基(除去保護基)。
作為化合物(Ⅱ)的反應(yīng)衍生物可以是?；u如?；群王；?酰基疊氮;N-羥基苯并三氮唑和N-羥基琥珀酰亞胺的活性酯等;對稱的酸酐;和碳酸烷基酯、對甲苯磺酸的酸酐等。
當(dāng)化合物(Ⅱ)以游離堿形式使用時，在如二環(huán)己基碳二亞胺或1，1′-羰基二咪唑縮合劑的存在下有利于進行反應(yīng)。
在某種程度反應(yīng)條件的變化是取決于起始化合物，特別取決于化合物(Ⅱ)的易反應(yīng)的衍生物種類。然而，通常使用等摩爾量或其中之一為過摩爾量的起始化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)，并在對反應(yīng)呈惰性的溶劑存在下有利于進行反應(yīng)，這些溶劑如吡啶、四氫呋喃、二噁烷、醚、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯或乙腈。
按易反應(yīng)的衍生物的種類或當(dāng)起始化合物(Ⅲ)是以鹽的形式使用時，在這種情況下有堿的存在將有利于反應(yīng)的進行，這些堿例如為三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基苯胺、或N-甲基嗎啉的有機堿，或如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀的無機堿。通過使用過量的起始化合物(Ⅲ)還可能加速反應(yīng)。吡啶還可起溶劑作用。
上述反應(yīng)的溫度可以不同，因此必須根據(jù)所說易反應(yīng)的衍生物種類選擇合適的溫度。
當(dāng)不存在巰基、活性的氨基、羰基和羥基時，對反應(yīng)是有利的，然而，對于要得到具有這些基團的所需化合物是可能的，這可以在反應(yīng)前引進保護基和在反應(yīng)后脫去保護基的方法來達到。
根據(jù)保護基團的不同可以有不同的脫保護基方法。
例如當(dāng)取代的或未取代的芐氧羰基用作氨基保護基時，最好用催化還原的方法進行脫保護基，在某些情況下可以用酸處理方法進行，這些酸如氫溴酸/乙酸、氫溴酸/三氟乙酸、氫氟酸等。其它形成氨基甲酸乙酯保護基團如四丁氧羰基，可以用氫溴酸/乙酸、三氟乙酸、鹽酸、鹽酸/乙酸，鹽酸/二噁烷等的酸處理方法方便地被除去。
當(dāng)甲基或乙基用作羰基保護基時，能容易地通過皂化實現(xiàn)脫保護基。芐基和各種取代芐基作為羧基保護基時，能通過催化還原或皂化而容易地脫除。叔丁基羧基保護基能通過上述同樣的酸處理方法而容易地除去，而三甲硅基可以用與水接觸的方法除去。
在大多數(shù)情況下，巰基或羥基保護基能用液態(tài)氨/鈉或氫氟酸處理來除去，在某些情況下(如鄰芐基、鄰芐氧羰基、S-對硝基苯基)，它們還能用催化還原方法除去;當(dāng)它們是?；鶗r，它們能用酸或堿處理脫除。
上述脫保護基的處理能用常規(guī)方法實現(xiàn)。
方法2 在式中Y1為亞胺基的通式(Ⅰa)的那些化合物還能通過用通式(Ⅳ)環(huán)稠合的噁唑啉二酮雜環(huán)化合物與化合物(Ⅲ)反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅳ)是在化合物(Ⅱ)中C-叔胺處于活性形式的化合物，而與此同時化合物(Ⅱ)中的氨基是處于保護基形式，因此，在酰胺化情況下反應(yīng)還能發(fā)生。
就反應(yīng)條件、引入保護基和脫保護基的方法而論，該方法基本與方法1相同。
方法3 本發(fā)明的化合物包括那些酰胺化合物，其中R3是被含有氨基甲?；?、單或二-低級烷氨基羰基的羥基所取代的氨基。這些化合物用通式(Ⅰb)來表示，它們能通過通式(Ⅴ)或它的易反應(yīng)的衍生物的羧酸支鏈與通式(Ⅵ)的胺反應(yīng)而制備，如果需要，可以進行脫保護基。
在反應(yīng)條件和其它方面，本方法基本上與方法1相同。
方法4 具有通式(Ⅰc)的本發(fā)明化合物能通過相應(yīng)的環(huán)狀仲胺(Ⅶ)與通式(Ⅷ)羧酸或它的易反應(yīng)的衍生物反應(yīng)來制備，如果需要可以進行脫保護基。
這個N-?；磻?yīng)能用按方法1相同的方法進行。
方法5 用通式(Ⅰd)表示的本發(fā)明那些化合物能通過相應(yīng)的雜環(huán)仲胺(Ⅸ)與通式(Ⅹ)或它的易反應(yīng)的衍生物的羧酸反應(yīng)來制備，如果需要可以進行脫保護基。
反應(yīng)條件及其它均基本上與方法1相同。
方法6 本發(fā)明的化合物包括下列那些化合物(Ⅰe)在式中R1(或R1和R2各為)是含有用酰基結(jié)合到氮原子而形成氮原子為環(huán)仲胺的雜環(huán)基團，它們能通過用化合物(Ⅺ)與化合物(Ⅻ)或它的易反應(yīng)的衍生物用與方法1相同的方法進行反應(yīng)來制備。
方法7 本發(fā)明化合物包括醚或硫醚，這些化合物能采用常規(guī)的酯化或硫醚化反應(yīng)方法制備。
在這些常規(guī)方法中，能最方便的使用最普通的方法，把醇或硫醇或它們的堿金屬衍生物與鹵化物或磺酸酯反應(yīng)。
因而通式(Ⅰf)的醚或硫醚可以通過通式(ⅪⅤ)的羥基或巰基化合物或它們的堿金屬衍生物與通式(ⅩⅤ)化合物的囟化物或磺酸酯反應(yīng)來制備，或用通式(ⅪⅤ)化合物的囟化物磺酸酯與通式(ⅩⅤ)化合物羥基或巰基或它們的堿金屬衍生物反應(yīng)來制備。
反應(yīng)通過用基本上等摩爾量的化合物(ⅪⅤ)和(ⅩⅤ)或用其中之一稍微過量的(ⅪⅤ)或(ⅩⅤ)在有機溶劑中進行，這些溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、甲乙酮(2-丁酮)、甲醇、乙醇、二氯乙烷、氯仿、醚、四氫呋喃或二噁烷或水，或為它們的混合物。
當(dāng)起始的羥基化合物(ⅪⅤ)或巰基化合物(ⅩⅤ)不以取代的堿金屬形式時，反應(yīng)可以在堿存在下進行，這些堿中較好的實例是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀和氫氧化四烴銨。
反應(yīng)溫度的要求并不苛刻，通常在室溫或加熱情況下進行反應(yīng)。
當(dāng)起始化合物(ⅪⅤ)含有另外的游離巰基或堿金屬取代的巰基時，通常酯化也將同時在這些基團上發(fā)生。
按照取代基的種類，最好在引進保護基后再進行反應(yīng)，這樣能抑制預(yù)期的付反應(yīng)，在這種情況下，后面的脫保護基反應(yīng)能有效地通過和方法1有關(guān)的相同敘述方法處理。
方法8 通式(Ⅰg)的醚或硫醚化合物能通過化合物(ⅩⅥ)與化合物(ⅩⅦ)反應(yīng)制備，反應(yīng)條件等均與方法7相同。
方法9 通式(Ⅰh)醚或硫醚化合物能通過用方法7相同的方法，采用化合物(ⅩⅧ)和化合物(ⅩⅨ)作起始化合物來制備。
方法10 本發(fā)明的化合物中，其中X1是氧或硫原子的那些化合物(Ⅰi)能用通式(ⅩⅩ)的酮(或醛)和通式(ⅩⅪ)化合物的二醇、二硫酚、羥基-硫醇、氨基-醇或氨基硫醇作起始化合物，通過環(huán)化或閉環(huán)反應(yīng)來制備。
用幾乎等摩爾量的化合物(ⅩⅩ)和(ⅩⅪ)或者用稍微過量摩爾的化合物(ⅩⅩ)或(ⅩⅪ)在如醇(如甲醇、乙醇、異丙醇)或含水的醇的溶劑中于室溫進行反應(yīng)。同時還可以為反應(yīng)按排除去付產(chǎn)物水，即通過水與如苯或甲苯溶劑作為共沸混合物使用迪安-斯達克榻分水器或類似裝置來除去。在反應(yīng)物中不存在另外的象巰基、氨基和羧基基團時，對上述反應(yīng)是有利的，然而，將這些基團進行保護后再進行反應(yīng)也是行得通的，假若是那樣的話，用與方法1中相同的方法能有效地脫保護基。
方法11 通式(Ⅰj)的N-取代的化合物能通過用相應(yīng)的通式(ⅩⅫ)環(huán)仲胺與通式(ⅩⅩⅢ)的囟化物或磺酸酯反應(yīng)來制備，如果需要可以進行脫保護基。
當(dāng)起始化合物(ⅩⅩⅢ)是囟化物時，那么反應(yīng)可以參照上述方法7，用約導(dǎo)摩爾量的化合物(ⅩⅫ)和(ⅩⅩⅢ)，或其中任何一個化合物稍微過量，在溶劑中于室溫或加熱或回流溫度下方便地進行反應(yīng)。
在某些情況下，加入仲鹼或叔堿如吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺或二甲胺或無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀能有利于反應(yīng)平穩(wěn)地進行。
當(dāng)起始化合物(ⅩⅩⅢ)是被有機磺酰氧基團取代時，能參照上述方法7，用約等摩爾量的化合物(ⅩⅫ)和(ⅩⅩⅢ)，或者其中一個化合物稍微過量在上面所說的溶劑中于冷的或室溫的溫度下方便地進行反應(yīng)。根據(jù)各種反應(yīng)條件來選擇反應(yīng)的周期。
如果反應(yīng)化合物中不存在巰基、活性的羧基和活性的羥基、也適合于這反應(yīng)。然而，對反應(yīng)物組成中引進保護基對于要得到預(yù)期化合物是可能的。當(dāng)化合物中另外還有可反應(yīng)的氨基時，還可能發(fā)生多個N-烷基化，如果是這樣的話，應(yīng)在反應(yīng)前反應(yīng)物先引進易消除的保護基而在反應(yīng)后去除保護基，就有可能得到預(yù)期的化合物。
脫保護基能按上述方法1有關(guān)敘述來進行。
方法12 其中R3為二胺型取代基的本發(fā)明化合物能通過下列方法制備，該方法包括將通式(ⅩⅩⅣ)的胺和通式(ⅩⅩⅤ)的鹵化物或磺酸酯反應(yīng)或用通式(ⅩⅩⅣ)的鹵化物或磺酸酯與胺(ⅩⅩⅤ)反應(yīng)。
當(dāng)制備對稱的二取代的胺化合物時，根據(jù)具體情況可以使用化合物(ⅩⅩⅣ)和(ⅩⅩⅤ) 中的一個化合物摩爾數(shù)對于另一個化合物比約2∶1，最好化合物(ⅩⅩⅣ)是胺而化合物(ⅩⅩⅤ)是鹵化物或磺酸酯，并且對于使用每摩爾胺化合物(ⅩⅩⅣ)使用約2摩爾量的化合物(ⅩⅩⅤ)鹵化物或磺酸酯。
當(dāng)所需化合物是單取代胺，或當(dāng)用單取代胺作起始材料制備二取代胺時，兩種反應(yīng)物用約等摩爾量。其它反應(yīng)條件如溶劑、溫度、添加堿及脫保護基等條件基本上與方法11相同。
在制備所需化合物為單取代胺時，總希望抑制生成叔胺，從而使所預(yù)期的產(chǎn)物能得到很好的收率。為了上述目的，D4或D5的氨基必須預(yù)先引進保護基形成仲胺來防止產(chǎn)生叔胺，這些保護基如對甲苯磺酰氧基、乙酰基、苯乙酰基磺?；?、三氟甲基磺?；螂p苯磺酰基。
當(dāng)用由其中D4為鹵原子或有機磺?；衔?ⅩⅩⅣ)的囟化物或磺酸酯產(chǎn)生的伯胺作起始物料時，化合物(ⅩⅩⅤ)可以是銨。另外，對于采用包括反應(yīng)物用鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽作保護基而在反應(yīng)后除去的方法是較有利的。
方法13 通式(Ⅰl)的本發(fā)明化合物能通過相應(yīng)的環(huán)仲胺(ⅩⅩⅦ)與化合物(ⅩⅩⅧ)反應(yīng)來制備。反應(yīng)條件等均與方法11大致相同。
方法14 用方法11相同方法處理起始化合物(ⅩⅩⅨ)和(ⅩⅩ)衍生得到化合物(Ⅰm)。
方法15 式(Ⅰn)的本發(fā)明化合物并具有氨基或在R1和/或R2上有單取代或二取代氨基，它能用反應(yīng)物按方法12同樣處理來制備。
方法16 為了制備本發(fā)明的那些化合物(Ⅰo)，其中R3是形成五元環(huán)的

，如咪唑烷化合物，它們可用各種合成1，3-二唑的方法來制備。在這些合成方法中，一個產(chǎn)生化合物(Ⅰo)的方便方法包括將相應(yīng)的式(ⅩⅩⅩⅣ)亞乙基二胺化合物(起始化合物)發(fā)生閉環(huán)或環(huán)合，其中亞乙基二胺的二個氮原子中的一個為酰胺形式。同時各種羰基化合物都能用作閉環(huán)劑，但考慮到引進烴基取代衍生物時，采用通式(ⅩⅩⅩⅤ)的醛是較好的。
在加入分子篩的惰性有機溶劑(如甲苯)中，通過加熱化合物(ⅩⅩⅩⅣ)和(ⅩⅩⅩⅤ)來進行反應(yīng)。
雖然在起始原料中不存在另外的易反應(yīng)基團如巰基、氨基、羰基時，其對反應(yīng)是合適的，但是當(dāng)起始化合物含有這樣的基團時，可根據(jù)具體情況在操作前對所說的基團進行保護，這樣具有保護基的起始化合物也就能容易地進行反應(yīng)，如果是這樣的話，能用方法1相同方法進行脫保護基。
方法17 在本發(fā)明的化合物中，有多種化合物能采用還原方法得到(如C＝C還原成C-C，C≡C還原成C＝C或C-C，NO還原成NH，S-S還原成SH)。
在上述給出的實例方法中，本發(fā)明化合物的飽和雜環(huán)的基本骨架是通過相應(yīng)的不飽和雜環(huán)或不完全氫化雜環(huán)的還原形成的。
還原反應(yīng)在如鉑黑、二氧化鉑、鈀-炭或際內(nèi)鎳等還原催化劑的存在下能有利地進行。
其它制備方法 在前面的敘述中，其中詳述了酰胺化、酯化或硫醚化、環(huán)化和N-烷基化反應(yīng)的方法。然而，本發(fā)明的化合物含有各種官能團，因此還能根據(jù)這些基團的特征選用各種方法來制備。
例如，具有三個游離羰基(作為取代基)的本發(fā)明化合物(Ⅰ)能用相應(yīng)的酯按常規(guī)方法通過消除酯基來制備。相反，那些具有低級烷羰基化合物，其作為取代基的酯化羰基能通過用相應(yīng)的羧酸或它的反應(yīng)衍生物同低級醇或它的反應(yīng)衍生物如低級烷基鹵化物，以形成酯的常規(guī)方法反應(yīng)來制備。
象這樣生成的本發(fā)明化合物(Ⅰ)可以以游離形式或它們鹽的形式來分離和純化。該鹽類是通過將游離形式的化合物處理成所述反應(yīng)物的常規(guī)鹽的方法來制備。
分離和純化可以通過普通的化學(xué)程序進行如萃取、濃縮、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶和各類色譜層析。
正如前面已經(jīng)提到的那樣，本發(fā)明化合物可以產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體如外消旋體、光學(xué)活性物質(zhì)和非對映體;幾何異構(gòu)體即順式和反式、和互變異構(gòu)體即酮和烯醇式，它們可以單體形式或以混合物形式存在。外消旋化合物能通過用合適的起始原料或用普通的光學(xué)拆分[如一個包括用通常使用的光學(xué)活性酸(如酒石酸)轉(zhuǎn)化為非對映體鹽的方法)得到純的立體化學(xué)異構(gòu)體。非對映體混合物的分離能用常規(guī)方法解決如用部分結(jié)晶或色譜層析法。幾何異構(gòu)體能通過利用兩者之間的不同理化特性來分離。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和它的鹽具有抗PAF活性，能用于治療和預(yù)防因PAF引起的各種疾病，特別是它們能用作抗氣喘、抗炎劑、抗?jié)儎?、過敏性體克癥狀劑、心臟局部缺血和大腦疾病的治療劑、肝病、血栓形成和腎炎、用于器官移植的排異抑制劑等。
通式(Ⅰ)的本發(fā)明化合物或它們的鹽能口服或腸胃外給藥或以這些化合物和藥物上可允許的載體或賦形劑組成的藥物組合物形式給藥(如片劑、膠囊、粉劑、顆粒、藥丸、油膏、糖漿、注射劑、吸入劑、栓劑等)。給藥劑量取決于病人、給藥途徑、癥狀等，但通常用0.1至500毫克劑量，最好每個成年人每天劑量為1至200毫克并每天口服或腸胃外給藥2或3次。
下列實例進一步解釋本發(fā)明。
上述提到的起始化合物和它們的制備在參考實例中作了敘述，起始化合物還包括新化合物。
下文中NMR表示用TMS作內(nèi)標(biāo)的核磁共振光譜、MS表示質(zhì)譜、LAH表示氫化鋁鋰、HOBT表示1-羥基苯并三氮唑、DCC表示二環(huán)己基碳二亞胺、THF表示四氫呋喃、和DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。
參考實例1
將二碳酸-二-叔丁酯(2.4g)和10ml1N氫氧化鈉水溶液在不高于4℃的溫度下加到2.1g2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸(由L-半胱氨酸和吡啶-3-羰甲醛制得)、20ml水和40ml二氧雜環(huán)己烷的混合物中，將所得的混合物在室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮此反應(yīng)混合物，然后加入30ml水并用0.5M檸檬酸水溶液將pH值調(diào)節(jié)到2至3，用乙酸乙酯萃取該混合物，然后用水洗滌萃取液再經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，將殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶而得到1gN-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-羧酸。
熔點167°-169℃。
參考實例2
將含于60%乙醇中的吡啶-4-羰甲醛(1.07g)和L-半胱氨酸(1.21g)在回流溫度加熱4小時。趁溫?zé)釙r將活性碳(100mg)加到反應(yīng)混合物中，過濾該混合物。冷卻后，經(jīng)過濾收集所得到的結(jié)晶沉淀并用乙醇洗滌而得到1.2g2-(4-吡啶基)-噻唑烷-4-羧酸。熔點171-173℃ NMR(DMSO-d) δ3.0～3.5(2H)，3.9～4.2(1H)，5.56和5.78(s，分別地1H)，7.4～7.6(2H)，8.5～8.6(2H) 參考實例3
將1.57g喹啉-3-羰甲醛和1.21gL-半胱氨酸溶于50毫升50%乙醇中，并將該溶液于室溫下攪拌1小時。用吸濾法收集所得到的結(jié)晶沉淀并用50%乙醇洗滌并干燥之，得到1.95g2-(3-喹啉基)噻唑烷-4-羧酸。熔點173-175℃(分解)。
參考實例4
將1.20g對氯甲基-(4-苯基丁氧基)苯和1.15g鄰苯二甲酰亞胺鉀于20mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液在100℃攪拌3小時，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用三份水然后再用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，并用乙酸乙酯重結(jié)晶殘留的固體，得到1.85gN-(對(4-苯基丁氧基)芐基]鄰苯二甲酰亞胺。熔點106-107.5℃ (2)
將得自(1)的N-[對-4-苯基丁氧基)芐基]鄰苯二甲酰亞胺(920mg)和水合肼(200mg)的10ml乙醇溶液回流3小時。冷卻后，濾除沉淀物并將濾液濃縮，在殘留物中加入三氯甲烷，濾除不溶物質(zhì)。將濾液濃縮而得到190mg對(4-苯基丁氧基)芐胺。
NMR(CDCl3) δ1.6～1.9(4H)，2.5～2.8(2H)，3.75(2H，br)，3.8～4.0(2H)，6.7～6.9(2H)，7.1～7.3(7H) 參考實例5
將1.25g疊氮化鈉的2.5ml水溶液加到900mg對氯甲基(庚氧基)苯在25mlN，N-二甲基甲酰氨中的溶液中，并在100℃將該混合物攪拌6小時。冷卻后，用水稀釋該混合物，并用乙醚萃取其生成物，依次用水、飽和的氯化鈉水溶液洗滌乙醚層，然后用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將由此得到的殘余油的10ml四氫呋喃溶液于0℃在5分鐘內(nèi)逐滴加到200mg氫化鋁鋰的15ml四氫呋喃懸浮液中，在相同的溫度下將所得到的混合物攪拌1小時然后在室溫下再攪拌1小時。然后加入硫酸鈉十水合物以分解過量的氫化鋁鋰。濾除不溶物質(zhì)后在減壓下濃縮濾液得到860mg對庚基氧芐胺。
MSm/z 221(M+) NMR(CDCl3) δ0.8～1.0(3H)，1.2～1.5(10H)，1.6～1.9(2H)，3.80(2H，s)，3.94(2H，t)，6.87(2H，d)，7.22(2H，d) 參考實例6 (1)
將380mg間羥基苯甲醛，600mg1-溴-4-苯基丁烷和580mg碳酸鉀于3mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液在室溫下攪拌過液。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物后，依次用水、1N氫氧化鈉、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌之，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮乙酸乙酯層得到660mg間(4-苯基丁氧基)苯甲醛 MSm/z 254(M+) NMR(CDCl3) δ1.6～1.9(4H)，2.6～2.8(2H)，4.06(2H，t)，7.2～7.4(9H)，9.96(1H，s)
在溶于10ml甲醇的660mg間(4-苯基丁氧基)苯甲醛的溶液中加入硼氫化鈉(200mg)，并于室溫下攪拌此混合物2小時。然后在減壓下濃縮此混合物，再將5%的鹽酸加到濃縮的殘留物中，用乙酸乙酯萃取生成物，用水洗滌乙酸乙酯萃取層，再用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，生成510mg間(4-苯基丁氧基)芐醇。
NMR(CDCl3) δ1.6～1.9(4H)，2.6～2.8(2H)，3.9～4.1(2H)，4.60(2H，s)，7.2～7.5(9H) (3)
將間(4-苯基丁氧基)芐醇(510mg)溶于5ml苯中，加入1.4g亞硫酰氯，在室溫攪拌此混合物4小時，將反應(yīng)的混合物在減壓下濃縮，得到520mg間氯甲基-(4-苯基丁氧基)苯。然后用參考實例4的方法處理此化合物而得到470mg間(4-苯基丁氧基)芐胺。
MSm/z 255(M+) NMR(CDCl3) δ1.6～1.9(4H)，2.6～2.8(2H)，3.6～3.9(2H)，3.9～4.1(2H)，6.7～6.9(3H)，7.2～7.4(6H) 參考實例7
將320mg 2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑、430mg 1-溴-4-苯基丁烷和350mg碳酸鉀于5ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋后，依次用水、1N氫氧化鈉、水、飽和的氯化鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，然后用無水硫酸鈉干燥并于減壓下濃縮。將所得到的殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶、得到300mg 2-氨基-5-[(4-苯基丁基)硫代]-1，3，4-噻二唑。熔點111℃。C12H15N3S2的元素分析 計算值C(%)H(%)N(%)S(%) 54.315.7015.8324.16 實測值54.295.6915.8823.90 參考實例8
將5.0g2，4-二羥基-3-丙基苯基甲基酮，11.1g1，3-二溴丁烷，6.0g碳酸鉀和50mg溴化四-1正丁基銨在130ml丙酮中的混合物回流過夜。冷卻后，濾除不溶物質(zhì)并將濾液濃縮。用硅膠色譜柱提純殘留物(洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝8∶1)得到2.47g1-[4-(3-溴代丁氧基)-2-羥基-3-丙基苯基]乙酮。熔點53-55℃ C15H21O3Br的元素分析 C(%)H(%)Br(%) 計算值54.726.4324.27 實測值54.986.4023.91 參考實例9
將含有2.47g1-溴-4-苯基丁烷的5ml2-丁酮溶液于室溫下加到1.93g1-乙氧羰基哌嗪、1.76g碳酸鉀和15ml2-丁酮的混合物中。在80℃攪拌12小時后，使該混合物冷卻，然后加水并用乙酸乙酯萃取。依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌萃取液，然后用無水硫酸鈉干燥之。將減壓濃縮萃取液后所得的殘留物在硅膠色譜柱上純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯＝4∶1)，得到1-乙氧羰基-4-(4-苯基丁基)哌嗪。將所得到的化合物溶于20ml乙醇和20ml10%氫氧化鈉的水溶液中，在100℃將該溶液攪拌12小時。冷卻后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液并用硫酸鈉干燥。經(jīng)減壓濃縮后，用硅膠色譜柱提純殘留物(洗脫液∶氯仿-甲醇-25%氨水＝100∶10∶1)而得到1.5g1-(4-苯基丁基)哌嗪油狀物 NMR(CDCl3) δ1.34～1.85(4H，m)，2.20～3.04(12H，m)，7.04～7.40(5H，m) MSm/z 217(M+) 參考實例10
用1-乙氧基羰基哌嗪和1-溴-3-苯基丙烷作起始原料并用與參考實例9相同的方法處理而得到1-(3-苯丙基)哌嗪 NMR(CDCl3) δ1.63～1.97(2H，m)，2.44～3.00(12H，m)，7.04～7.44(5H，m) MSm/z 203(M+) 參考實例11
將含有6.43g二碳酸二叔丁酯的5ml四氫呋喃溶液在室溫下加到3.06g對氨基苯酚和30ml10%氫氧化鈉的水溶液混合物中。在80℃將該混合物攪拌12小時，然后冷卻并用乙酸乙酯萃取。
用無水硫酸鈉干燥萃取液并減壓濃縮。用硅膠色譜柱提純所得到的殘留物(洗脫液∶己烷-乙酸乙酯＝4∶1)得到4.35g對(叔丁氧羰基氨基)苯酚。在室溫下將由此得到的化合物300mg，碳酸鉀210mg和2-丁酮混合物一起10ml攪拌30分鐘，然后加入含有310mg1-溴-4-苯基丁烷的5ml2-丁酮溶液，在80℃將該混合物攪拌12小時。冷卻后，將水加到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取其中的有機物質(zhì)。依次用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。用硅膠色譜柱提純(洗脫液∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1)得到1-(四丁氧羰基氨基)-4-(4-苯基丁氧基)苯(0.2g)。將三氟乙酸(5ml)加到用冰冷卻而得到的化合物中，在冰冷卻下將此混合物攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，先用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并進行減壓濃縮，得到0.13g對(4-苯基丁氧基)苯胺 NMR(CDCl3) δ1.66～1.90(4H，m)，2.67(2H，t)，3.90(2H，t)，6.56～6.82(4H，m)，7.13～7.33(5H，m) MSm/z 241(M+) 參考實例12
將20g5-苯基戊-1-醇和30ml47%溴氫酸的混合物回流6小時。將此反應(yīng)混合物冷卻并用正己烷萃取。用水洗滌此萃取液，用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。將所得的殘余物在硅膠色譜柱上提純(洗脫液∶正己烷-乙酸乙酯＝100∶1)得到16.87g1-溴-5-苯基戊烷。
NMR(CDCl3) δ1.28～2.03(6H，m)，2.63(2H，t)，3.42(2H，t)，7.08～7.40(5H，m) MSm/z 228(M++1) 參考實例13 (1)
在冰浴冷卻下，含有1.11g環(huán)戊烷甲醇和1.50g三乙胺的30ml二氯甲烷溶液于5分鐘內(nèi)逐滴加入甲磺酰氯1.52g。將此反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘并3依次用三份水和一份飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層并在減壓下濃縮而得到2.06g甲磺酸環(huán)戊甲酯 NMR(CDCl3) δ1.1～1.9(8H)，2.1～2.5(1H，m)，2.02(3H，s)，4.13(2H，d，J＝7Hz)， MSm/z 178(M+) (2)
在70℃將含有0.80g由(1)得到的甲磺酸環(huán)戊甲酯、0.60g對羥苯甲醛和0.93g無水碳酸鉀的6mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋此反應(yīng)混合物并用水洗滌。依次用1N氫氧化鈉，水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥，并于減壓下濃縮得到460mg對環(huán)戊甲氧基苯甲醛。
NMR(CDCl3) δ1.2～2.0(8H)，2.40(1H，五重線，J＝7Hz)，3.92(2H，d，J＝7Hz)，6.99(2H，d，J＝10Hz)，7.86(2H，d，J＝10Hz)，9.88(1H，s) MSm/z 204(M+)
參考實例14
將含于15mlN，N-二甲基甲酰胺中的1.00g對羥基苯甲醛、1.46g異戊基碘和1.80g碳酸鉀的混合物于室溫下攪拌兩天。加水于反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。依次用1N氫氧化鈉、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥并于減壓下濃縮得到1.34g對(3-甲基丁氧基)苯甲醛 NMR(CDCl3) δ0.97(6H，d，J＝7Hz)，1.6～1.9(3H)，4.08(2H，t，J＝7Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，9.90(1H，s) MSm/z 192(M+) 參考實例15至17 用與參考實例14相同的方法制得下列化合物。
參考實例15物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) δ2.18(2H，m)，2.83 對(3-苯基丙氧基)苯甲醛(2H，brt)，4.03(2H， t，J＝7Hz)，6.87(2H， d，J＝9Hz)，7.22(5H， br)，7.82(2H，d， J＝9Hz)，9.88(1H，s) MSm/z 240(M+)
參考實例16物理化學(xué)性質(zhì)

NMR(CDCl3) 對(3-苯氧丙氧基)苯甲醛δ2.30(2H，五重線， J＝6Hz)，4.19(2H，t， J＝6Hz)，4.39(2H，t， J＝6Hz)，6.7～7.3(7H)， 7.87(2H，d，J＝9Hz)， 9.93(1H，s) MSm/z 256(M+) 參考實例17物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 3-甲氧-4-(4-苯基丁氧基)δ1.6～2.0(4H)，2.6～2.8 苯甲醛(2H)，3.90(3H，s)， 4.10(2H，br，t)，6.93 (2H，d，J＝9Hz)，7.1～7.5 (7H)，9.85(1H，s) MSm/z 284(M+) 參考實例18
將氰基硼氫鈉(330mg)加到含于20ml甲醇中的770mg對丙氧基苯甲醛和4.0g乙酸銨的溶液中，并將此混合物在室溫攪拌40小時。加入濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值等于或低于2，然后濃縮。將殘留物溶于水

并用乙酸乙酯洗滌此溶液。加入固體氫氧化鉀以調(diào)節(jié)水層的pH值等于或高于11，并用乙酸乙酯萃取生成物。依次用水、飽和的氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮得到110mg對異丙氧基芐胺 NMR(CDCl3) δ1.28(6H，d，J＝6Hz)，1.50(2H，與D2O交換)，3.71(2H，s)，4.46(1H，hep.，J＝6Hz)，6.75(2H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz) MSm/z 165(M+) 參考實例19至21 用與參考實例18相同的方法得到下列化合物 參考實例19物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) δ1.02(6H，d，J＝7Hz)， 對(2-甲基丙氧基)芐胺 1.5(2H，與D2O交換 )，2.06(1H)，3.70 (2H，d，J＝6Hz)，3.77 (2H，s)，6.84(2H，d， J＝9Hz)，7.20(2H，d， J＝9Hz) MSm/z 179(M+) 參考實例20物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) δ0.97(6H，d，J＝6Hz)， 對(4-甲基戊氧基)芐胺 1.5(2H，與D2O交換 )，1.3～2.1(5H)，3.78 (2H，s)，3.95(2H，t， J＝6Hz)，6.86(2H，d， J＝9Hz)，7.23(2H，d， J＝9Hz) MSm/z 207(M+)
參考實例21物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 對環(huán)戊基甲氧基芐胺δ1.2～1.9(10H)，1.38 (1H，m)，3.80(2H，s)， 3.83(2H，d，J＝7Hz)， 6.87(2H，d，J＝9Hz)， 7.23(2H，d，J＝9Hz) MSm/z 205(M+) 參考實例22
在含有750mg對(3-苯基丙氧基)苯甲醛和2.3g羥胺鹽酸化物的20ml甲醇溶液中于冷卻下加入10%氫氧化鈉以調(diào)節(jié)其pH值為8。將此混合物攪拌1小時，然后蒸發(fā)甲醇。加水于殘留物中并用乙酸乙酯萃取生成物，分別用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥并濃縮而得到750mg對(3-苯基丙氧基)苯甲醛肟。在-30℃時將含有此產(chǎn)物的10ml四氫呋喃溶液逐滴加到300mg氫化鋁鋰懸浮液中。在-30℃攪拌20分鐘后，溫度升至室溫然后再攪拌2小時。用十水硫酸鈉分解過量氫化鋁鋰，再過濾反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯稀釋濾液并用10%鹽酸洗滌。用固體氫氧化鉀使鹽酸層變?yōu)閴A性并用乙酸乙酯萃取生成物。依次用水、飽和的氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮而得到260mg對(3-苯基丙氧基)芐胺 NMR(CDCl3) δ1.6(2H，與D2O交換)，2.00～2.35(2H，m)，2.70～3.00(2H，m)，3.81(2H，s)，3.97(2H，t，

J＝6Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.25(5H，s) MSm/z 241(M+) 參考實例23至27 用與參考實例22相同的方法制得下列化合物 參考實例23物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 2-(3-苯氧基丙氧基)-芐胺 δ1.75(2H，與D2O交換 )，2.23(2H， quintet，J＝6Hz)，3.76 (2H，s)，4.14(4H，t， J＝6Hz)，6.8～7.4(9H) MSm/z 257(M+) 參考實例24物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 對丁基芐胺δ0.91(3H，t，J＝7Hz)， 1.2～1.7(4H)，1.6(2H， 與D2O交換)， 2.60(2H，t，J＝7Hz)， 3.82(2H，s)，7.1～7.3 (4H) MSm/z 163(M+) 參考實例25物理化學(xué)性質(zhì)

NMR(CDCl3) 對異丙基芐胺δ1.24(6H，d，J＝7Hz)， 1.60(2H，與D2O交換 )，2.90(1H， heptet，J＝7Hz)，3.83 (2H，s)，7.23(4H，brs) MSm/z 149(M+)

參考實例26物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) N-甲基-N-[對(3-芐基丙氧δ2.0～2.3(2H)，2.2(1H， 基)]芐胺 D2O)， 2.43(3H，s)，2.7～2.9 (2H)，3.69(2H，s)， 3.96(2H，t，J＝7Hz)， 6.85(2H，d，J＝9Hz)， 7.23(2H，d，J＝9Hz)， 7.24(5H) MSm/z 255(M+) 參考實例27物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) [3-甲氧基-4-(4-苯基丁δ1.5～1.9(6H)，2.7(2H， 氧基)]芐胺m)，3.49(2H，brs)， 3.87(3H，s)，4.0(2H， m)，6.8～7.0(3H)， 7.2～7.3(5H) MSm/z 285(M+) 參考實例28
在-10℃下將氫化鋁鋰(350mg)逐步加到含有1.35g對(3-甲基丁氧基)苯甲醛的50ml四氫呋喃溶液中。在室溫攪拌1小時后，用十水硫酸鈉分解過量的氫化鋁鋰。從混合物中濾除不溶物質(zhì)，將濾液濃縮得到1.33g對(3-甲基丁氧基)芐醇。將亞硫酰氯(3g)加到含有所制得的化合物的25ml苯溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮此反應(yīng)混合物得到1.45g對(3-甲基丁氧基)芐氯。向含此化合物的50mlN，N-二甲基甲酰胺中，于冰冷卻的條件下加入含3.3g疊氮化鈉的14ml水溶液，于室溫下攪拌過夜，用水稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。分別用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥并于減壓下濃縮，得到1.48g對(3-甲基丁氧基)芐基疊氮，向此化合物的30ml四氫呋喃溶液中于用冰冷卻的條件下加入500mg的氫化鋁鋰，使此反應(yīng)混合物的溫度逐漸升至室溫，將此混合物攪拌2小時。用十水硫酸鈉分解過量的氫化鋁鋰。濾除不溶物質(zhì)，在減壓下濃縮濾液而得到1.13g對(3-甲基丁氧基)芐胺。
NMR(CDCl3) δ0.95(6H，d，J＝7Hz)，1.5(2H，D2O)，1.6～1.9(3H)，3.80(2H，s)，3.98(2H，t，J＝7Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz) MSm/z 193(M+) 參考實例29
于-10至5℃下將含0.67g氯甲酸乙酯的2ml四氫呋喃溶液加到含有1.01g的4-羧基哌啶-1-羧酸乙酯和0.72g三乙胺的20ml四氫呋喃中，攪拌此混合物30分鐘。濾除所得到的結(jié)晶沉淀。將濾液加到含0.57g硼氫化鈉的10ml水溶液中并用冰冷卻30分鐘，并且在室溫再攪拌該混合物30分鐘。在冰冷卻下用1N鹽酸酸化反應(yīng)混合物然后用乙醚萃取。依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯水鈉水溶液洗滌乙醚層，然后用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。用硅膠色譜柱提純殘留物，洗脫液為己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V)混合物，制得0.69g4-羥甲基哌啶-1-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3) δ0.88～1.42(1H，br)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42～2.00(5H，m)，2.77(2H，dt，J＝12.0，3.0Hz)，3.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.00～4.36(2H，m) MSm/z 187(M+) (2)
在-60至50℃的溫度范圍內(nèi)將含有1.97g二甲亞砜的5ml二氯甲烷加到含有1.59g草酰氯的30ml二氯甲烷溶液中。五分鐘后逐滴加入含有2.11g4-羥基甲基哌啶-1-羧酸乙酯的10ml二氯甲烷溶液，將所得到的混合物攪拌15分鐘。再將三乙胺(5.73g)加到反應(yīng)混合物中，將整個混合物攪拌5分鐘，然后在室溫下再攪拌15分鐘，將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取所得到的混合物。依次用1N鹽酸和飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮得到1.97g4-甲酰哌啶-1-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3) δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42～2.10(4H，m)，2.24～2.65(1H，m)，2.65～3.24(2H，m)，3.82～4.41(4H，m)，9.68(1H，s) MSm/z 185(M+) (3)
將氫化鈉(0.24g)加到6ml二甲基亞砜中，在75℃攪拌此混合物30分鐘然后冷卻至室溫。在室溫下向其中加入2.1g氯化芐基三苯基鏻在5ml二甲基亞砜中的懸浮液，攪拌此混合物15分鐘。在此混合物中加入含有0.93g4-甲酰哌啶-1-羧酸乙酯的5ml二甲基亞砜溶液，并將此混合物攪拌1小時。加水后用乙醚萃取此混合物，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。將殘留物在硅膠色譜柱(35g)上提純。用己烷-乙酸乙酯(3∶1)混合物洗脫得到1.13g4-苯乙烯基哌啶-1-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3) δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.10～1.95(4H，m)，2.03～2.58(1H，m)，2.58～3.05(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，3.88～4.40(2H，m)，5.46(1/7H，dd，J＝12.0，10.0Hz)，6.13(6/7H，dd，J＝16.0，6.0Hz)，6.42(1/7H，d，J＝12.0Hz)，6.43(6/7H，d，J＝16.0Hz)，7.08～7.45(5H，m) MSm/z 259(M+) (4)
將含有0.8g4-苯乙烯哌啶-1-羧酸乙酯和80mg10%披鈀-碳混合物的40ml乙酸乙酯的混合物于室溫下進行催化還原直到氫的吸收作用停止。濾除催化劑，并將濾液于減壓下濃縮得到0.8g4-(2-苯基乙基)哌啶-1-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3) δ1.28(3H，t，J＝8.0Hz)，0.72～2.01(7H，m)，2.50～2.98(4H，m)，3.89～4.42(2H，m)，4.14(2H，q，J＝8.0Hz)，7.02～7.54(5H，m) MSm/z 261(M+) (5)
將0.70g4-(2-苯基乙基)-哌啶-1-羧酸乙酯與6ml47%氫溴酸的混合物在100℃回流6小時。加入少量的水以溶解形成的結(jié)晶體，用乙醚洗滌溶液，用20%氫氧化鈉使水層變成堿性。用氯化鈉鹽折后，用乙醚萃取水層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，制得0.42g4-(2-苯基乙基)哌啶。
NMR(CDCl3) δ0.78～2.06(8H，m)，2.30～2.86(4H，m)，2.86～3.32(2H，m)，6.95～7.50(5H，m) MSm/z 189(M+) 參考實例30至32 使用參考實例29(2)的1-(40甲酰)哌啶羧酸乙酯和


Ph(CH)uPPh.Br(u＝2至4)，以參考實例29(3)至(5)的相同方法處理而得到下列化合物 參考實例30物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 4-(3-苯丙基)哌啶δ0.75～2.05(10H，m)， 2.30～2.76(4H，m)， 2.83～3.24(2H，m)， 7.04～7.49(5H，m) MSm/z 203(M+) 參考實例31物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 4-(4-苯丁基)哌啶δ0.78～1.82(11H，m)， 1.12(1H，s)， 2.35～2.75(4H，m)， 2.84～3.21(2H，m)， 7.04～7.45(5H，m) MSm/z 217(M+) 參考實例32物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 4-(5-苯戊基)哌啶δ0.81～1.90(14H，m)， 2.35～2.80(4H，m)， 2.86～3.23(2H，m)， 7.02～7.42(5H，m) MSm/z 231(M+) 參考實例33
在室溫下將2N鹽酸加到含有1.10g高哌嗪的15ml水溶液中直到pH值為2。然后在pH值為2.0至3.5的范圍內(nèi)交替地分批加入40%乙酸鈉水溶液和1.28g氯甲酸乙酯，在室溫下將所得到的反應(yīng)混合物的攪拌2小時。用乙酸乙酯洗滌反應(yīng)混合物，加入碳酸鉀使水層飽和并用乙酸乙酯萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮而制得1.27g1-高哌嗪羧酸乙酯 NMR(CDCl3) δ1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.60～1.99(3H，m)，2.75～3.04(4H，m)，3.30～3.65(4H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz) MSm/z 172(M+) (2)
將碳酸鉀(0.80g)加到含有0.86g1-高哌嗪羧酯乙酯和0.90g溴化芐的5ml四氫呋喃溶液中并將此混合物回流4小時。然后加水，并用乙芐的5ml四氫呋喃溶液中并將此混合物回流4小時。然后加水，并用乙酸乙酯萃取該混合物，用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘留物在硅膠色譜柱上提純。用己烷-乙酸乙酯(2∶1)混合物洗脫而制得1.06g4-芐基高哌嗪-1-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3) δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.62～2.05(2H，m)，2.50～2.81(4H，m)，3.32～3.75(4H，m)，3.61(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，7.29(5H，s) MSm/z 262(M+) (3)
在100℃將0.85g4-芐基高哌嗪-1-羧酸乙酯和5ml47%氫溴酸加熱10小時。加入少量水后用乙酸乙酯洗滌該反應(yīng)混合物，用30%氫氧化鈉使水層變成堿性，用氯化鈉鹽析后用乙酸乙酯萃取，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，制得0.55g1-芐基高哌嗪 NMR(CDCl3) δ1.60～1.96(2H，m)，1.91(1H，s)，2.52～2.80(4H，m)，2.80～3.07(4H，m)，3.68(2H，s)，7.12～7.45(5H，m) MSm/z190 參考實例34至37 用與參考實例33(2)和(3)相同的方法制得下列化合物


參考實例34物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-(2-苯乙基)高哌嗪δ1.60～1.92(2H，m)， 2.03(1H，s)， 2.58～3.09(12H，m)， 7.05～7.43(5H，m) MSm/z 204(M+) 參考實例35物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-(3-苯丙基)高哌嗪δ1.58～1.98(4H，m)， 2.08(1H，s)， 2.16～2.78(8H，m)， 2.78～3.02(4H，m)， 6.95～7.45(5H，m) MSm/z 218(M+) 參考實例36物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-(4-甲基戊基)高哌嗪δ0.89(6H，d，J＝6Hz)， 0.96～2.91(7H，m)， 2.11(1H，s)， 2.35～2.57(2H，m)， 2.57～2.79(4H，m)， 2.80～3.04(4H，m) MSm/z 184(M+)
參考實例37物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-庚基高哌嗪δ0.73～1.01(3H，m)， 1.08～1.61(11H，m)， 1.63～1.93(2H，m)， 2.32～2.80(6H，m)， 2.82～3.08(4H，m). 參考實例38
將2.02g1-哌嗪羧酸乙酯，1.92g無水碳酸鉀，3.08g癸基溴和20ml2-丁酮的混合物在80℃攪拌過夜，加水后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用3N鹽酸萃取乙酸乙酯層。用碳酸鉀使萃取液呈堿性然后再用乙酸乙酯萃取，用水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將乙醇(20ml)和20ml10%氫氧化鈉水溶液加到殘留物中，并將此混合物在100℃攪拌過夜。冷卻反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取液，再用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，制得0.38g1-癸基哌嗪油狀物 NMR(CDCl3) δ0.73～1.74(19H，m)，2.16～2.52(6H，m)，2.84～2.98(4H，m) MSm/z 226(M+) 參考實例39至50 應(yīng)用與參考實例38相同的方法制得下列化合物。



參考實例39物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-(3-甲基丁基)哌嗪δ0.89(6H，d)， 1.12～1.74(3H，m)， 2.13～2.52(6H，m)， 2.80～3.00(4H，m) MSm/z 156(M+) 參考實例40物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-(4-甲基戊基)哌嗪δ0.88(6H，d，J＝7Hz)， 1.00～1.73(5H，m)， 2.09(1H，s)， 2.17～2.56(4H，m)， 2.78～3.05(4H，m) 參考實例41物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-己基哌嗪δ0.90(3H，t)， 1.12～1.72(8H，m)， 2.20～2.52(6H，m)， 2.82～3.00(4H，m) MSm/z 170(M+)


參考實例42物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-庚基-哌嗪δ0.90(3H，t)， 1.14～1.72(10H，m)， 2.20～2.56(6H，m)， 2.80～3.04(4H，m) MSm/z 184(M+) 參考實例43物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-辛基-哌嗪δ0.90(6H，d)， 1.12～1.40(12H，m)， 2.16～2.56(6H，m)， 2.80～3.00(4H，m) MSm/z 178(M+) 參考實例44物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-環(huán)戊基甲基哌嗪δ1.04～2.52(15H，m)， 2.80～3.00(4H，m)


參考實例45物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-(4-氧-4-苯丁基)哌嗪δ1.72～3.20(14H，m)， 7.26～7.64(3H，m)， 7.90～8.10(2H，m) MSm/z 231(M+) 參考實例46物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-[4-(對溴苯基)-4-氧丁基]δ1.80～2.10(4H，m)， 哌嗪2.26～2.50(6H，m)， 2.72～2.90(4H，m)， 7.52～7.72(2H，m)， 7.76～8.00(2H，m) 參考實例47物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-(2-氧-2-苯乙基)哌嗪δ2.40～2.76(4H，m)， 2.76～3.12(4H，m)， 3.80(2H，s)， 7.22～7.64(3H，m)， 7.88～8.14(2H，m) MSm/z 204(M+)


參考實例48物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-(2-苯乙基)哌嗪δ2.23～2.97(12H，m)， 7.10～7.36(5H，m) MSm/z 189(M+) 參考實例49物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-(5-苯戊基)哌嗪δ1.14～1.84(6H，m)， 2.16～2.72(8H，m)， 2.78～3.02(4H，m)， 7.04～7.40(5H，m) MSm/z 231(M+) 參考實例50物理化學(xué)性質(zhì) NMR(CDCl3) 1-(3-苯氧丙基)哌嗪δ1.6～2.3(2H，m)， 2.4～3.2(10H，m)， 4.06(2H，t)， 6.7～7.5(5H，m) 參考實例51
將硼氫化鈉(500mg)加到1.6g1-哌嗪羧酸乙酯、1.3g對甲苯甲醛和30ml乙醇的混合物中，將此混合物攪拌過夜。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，然后加入50ml水，并用乙酸乙酯萃取所得到的混合物。再用稀鹽酸萃取乙酸乙酯萃取液。用乙酸乙酯洗滌稀鹽酸萃取液，用碳酸氫鈉使萃取液呈堿性并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取液，用無水碳酸鉀干燥并減壓濃縮，制得0.8g4-對甲苯基甲基-1-哌嗪羧酸乙酯油狀物。用參考實例38所述的方法脫除制得的化合物的羰乙氧基，得到0.36g1-對甲苯基甲基哌嗪油狀物。
NMR(CDCl3) δ2.42(3H，s，CH3)，2.3～2.6(4H，m)，2.7～3.1(4H，m)，3.43(2H，s，CH2)，7.14(4H，s) 參考實例52
使用1-哌嗪羧酸乙酯和肉桂醛做原料，用參考實例51相同的方法處理制得1-肉桂基哌嗪油狀物 NMR(CDCl3) δ2.2～2.6(4H，m)，2.8～3.0(4H，m)，3.16(2H，d，CH2)，6.28(1H，dt)，6.56(1H，d)，7.0～7.5(5H，m) 參考實例53
將1.72克L-N-甲基半胱氨酸、1.07克煙堿醛和2毫升水的混合物在室溫下攪拌24小時。將0.8毫升吡啶和1毫升乙醇加入反應(yīng)混合物，并過濾收集生成的結(jié)晶沉淀物，用乙醇洗滌后干燥得到0.74克3-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸。
NMR(DMSO-d6) δ2.24，2.32(3H/2×2，s，N-CH3)，3.00～3.64(5/2H，m)，4.16～4.32(H/2，m)，4.92，5.36(H/2×2，s)，7.10～7.32(1H，m)，7.80～8.00(1H，m)，8.44～8.72(2H，m) MS(FAB)m/z 225(M+H)+ 參考實例54
將3.63克3-乙?；拎?，3.63克L-半胱氨酸、25毫升水和25毫升乙醇的混合物加熱回流24小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入異丙醇于殘余物中，并過濾收集生成的粉末。將乙醇加入粉末中，過濾不溶解物質(zhì)，并濃縮濾液直至干燥。將殘余物溶解于水，并在冰冷和攪拌下加入稀釋的鹽酸至pH6，過濾收集生成的粉末，用乙醇洗滌后，干燥得到2.54克2-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸。
NMR(DMSO-d6) δ1.78and1.88(s，respectively3H)，2.92～3.56(2H，m)，3.56～4.38(1H，m)，7.20～7.44(1H，m)，7.80～9.08(1H，m)，9.32～9.52(1H，m)，9.68～9.86(1H，m) MS(FAB)m/z 225(M+H)+ 參考實例55
將3.68克二-2-吡啶基酮、2.42克L-半胱氨酸、25毫升水和25毫升乙醇的混合物加熱回流3.5小時。讓混合物冷卻后，過濾不溶解物質(zhì)，并在減壓下濃縮濾液直至干燥。殘余物依次用乙酸乙酯和醚洗滌，得0.63克2，2-二(2-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸。
NMR(DMSO-d6) δ2.85～4.15(3H，m)，7.20～8.90(8H，m) 參考實例56
將二碳酸二-叔-丁酯(7.85克)及35毫升1N氫氧化鈉加入4.00克3-哌啶甲醇在50毫升二噁烷和30毫升水的0℃溶液中。讓反應(yīng)混合物升至室溫，然后攪拌1.5小時。用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。乙酸乙酯層依次用水及飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，并于減壓下濃縮得到7.20克1-叔-丁氧羰基哌啶-3-甲醇，熔點77-79℃。
NMR(CDCl3) δ1.48(9H，s)，1.4～1.9(4H)，2.6～3.2(4H)，3.6～3.9(4H) MSm/z 215(M+) 參考實例57
將二甲亞砜(0.85毫升)加入0.50毫升草酰氯在10毫升二氯甲烷的-60℃溶液中。3分鐘后，將1.08克1-叔-丁氧基羰基哌啶-3-甲醇在10毫升二氯甲烷的溶液滴加5分鐘入其中。再攪拌15分鐘后混合物中加入3.0毫升三乙胺，再攪拌5分鐘，將水(20毫升)加入反應(yīng)混合物中，經(jīng)搖勻后，將二氯甲烷層分出。二氯甲烷層依次用1N鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液，水及飽和的氯化鈉水溶液洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥，并于減壓下將之濃縮，得到0.98克1-叔丁氧羰基哌啶-3-甲醛。
NMR(CDCl3) δ1.46(9H，s)，1.4～2.0(4H)，2.40(1H，m，w/z＝21Hz)，3.10(1H，dd，J＝8.5and14Hz)，3.65(1H，ddd，J＝4，5and12.5Hz)，3.94(1H，dd，J＝4and14Hz)，9.68(1H，s) MSm/z 213(M+)

參考實例58至67 按參考實例2相同的方法制得下列化合物。
期望的產(chǎn)物 化學(xué)結(jié)構(gòu)及化學(xué)名稱物理化學(xué)特性 參考實例58 NMR(DMSO-d6) 2-[3-(4-二甲氨基吡啶基)]δ2.85(6H，s)，2.98～3.56 噻啶烷-4-羧酸(2H，m)，3.72～4.44(1H， m)，5.68，5.92(1H， s)，6.80～7.00(1H，m)， 8.16～8.34(1H，m)， 8.60～8.75(1H，m) MS(FAB)m/z 254(M+H)+ 參考實例59物理化學(xué)特性 熔點154～155℃(分解) 2-[3-(5，6-二甲氧基-吡 MS(FAB)m/Z 271(M+H)+ 啶基)]噻唑烷-4-羧酸


參考實例60物理化學(xué)特性 NMR(DMSO-d6) 2-[3-(2-甲基吡啶基)]-噻δ2.60(3H，s)，2.80～4.60 唑烷-4-羧酸(3H，m)，5.70，6.00 (1H，s)，7.00～8.50(3H， m) 參考實例61物理化學(xué)特性 熔點169-171℃(分解) NMR(CDCl3+DMSO-d6) 2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶δ1.48(9H，s)，1.4～2.1 基)噻唑烷-4-羧酸(5H)，2.6～3.0(1H)， 2.95(1H，dd，J＝7and 10Hz)，3.22(1H，dd， J＝7and10Hz)，3.6～4.0 (1H)，3.96(1H，t， J＝7Hz)，4.49(1H，d， J＝8Hz)，6.3(2H，br， 與D2O互換) 參考實例62物理化學(xué)特性 熔點144-146℃ (分解) 元素分析 (C8H9N3O2S)

2-(2-吡嗪基)噻唑烷-4- 羧酸 C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值45.494.2919.8915.18 實測值45.204.1819.7615.43 參考實例63物理化學(xué)特性 熔點204-207℃ MSm/Z 225(M++1) 2(3-吡啶基)-3，4，5，6-四氫 -2H-噻嗪-4-羧酸 參考實例64物理化學(xué)特性 熔點165-167℃ 元素分析 (C8H9NO2S2) 2-(3-噻吩基)噻唑烷-4- 羧酸 C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值44.634.216.5129.79 實測值44.574.236.4929.99 參考實例65物理化學(xué)特性 熔點169～170℃ (分解)


元素分析 (C8H9NO3S) 2-(3-呋喃基)噻唑烷-4- 羧酸 C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值48.234.557.0316.09 實測值48.034.517.0016.28 參考實例66物理化學(xué)特性 熔點148～147℃ (分解) MS(FAB)m/Z 213(M++1) 2-(3-(1-甲基吡咯基)]-噻 唑烷-4-羧酸 參考實例67物理化學(xué)特性 熔點143～144℃ MS(FAB)m/Z1239(M+1) 5-5-二甲基-2-(3-吡啶)- 噻唑烷-4-羧酸 參考實例68
將草酰氯(1.31毫升)和50毫克N，N-二甲基甲酰胺加入3.10克3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸的30毫升二氯甲烷-78℃溶液中。反應(yīng)混合物緩慢地暖至室溫，然后攪拌12小時。過濾收集生成的沉淀物，并干燥得1.90克1，3-二氧-5-(3-吡啶基)噻唑烷并[3，4-C]噁唑烷氯化氫。熔點170℃(分解)。
元素分析(C10H9ClN3O3S) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值44.043.3310.2711.7613.00 實測值43.943.3710.2411.7613.30 參考實例69
將10%鈀披碳(200毫克)加入5.34克4-甲氧基肉桂酸的甲醇溶液中，在氫氣下攪拌混合物直至氫氣的吸收停止。濾除催化劑，并于減壓下濃縮濾液，得到5.43克3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
NMR(CDCl3) δ2.34～3.15(4H)，3.76(3H，s)，6.64～7.30(4H)，11.00(1H，s) 參考實例70

將3-(4-甲氧基苯基)丙酸的100毫升無水醚溶液在室溫攪拌下20分鐘內(nèi)滴加入1.10克氫化鋁鋰的50毫升無水醚懸浮液中。在室溫下攪拌30分鐘后，混合物加熱回流1小時。冷卻后，將水加入，并用冰冷。再加入10%鹽酸使混合物呈酸性，然后用醚提取。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得5.06克3-(4-甲氧基苯基)丙醇。
NMR(CDCl3) δ1.60～2.16(2H)，2.38～2.95(3H)，3.69(2H，t，J＝6Hz)，3.80(3H，s)，6.71～7.30(4H) 參考實例71至74 按參考實例69和70中的相同方法，制得下列化合物。在參考實例73和74中，氧化鉑用作催化還原的催化劑。
所期望的化合物 化學(xué)結(jié)構(gòu)及化學(xué)名稱 參考實例71物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 3-(4-甲基苯基)丙醇δ1.58～2.10(2H)，2.26 (3H，s)，2.49～2.83 (3H)，3.60(2H，t， J＝6Hz)，7.00(4H，s) 參考實例72物理化學(xué)特性


NMR(CDCl3) 3-(3，4-二甲氧基苯基)-δ1.60～2.14(2H)，2.49～ 丙醇2.90(3H)，3.65(2H， t)，3.82(6H，s)，6.73 (3H，s) 參考實例73物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 3-(4-氯苯基)丙醇δ1.60～2.14(2H)，1.77 (1H，s)，2.54～2.90 (2H)，3.65(2H，t)， 6.95～7.40(4H) 參考實例74物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 3-(4-氟苯基)丙醇δ1.55～2.16(2H)，2.01 (1H，s)，2.48～2.88 (2H)，3.65(2H，t)， 6.65～7.31(4H) 參考實例75
將5.80克對硝基肉桂酸，10.4克甲基碘，10.4克無水碳酸鉀，和200毫升丙酮的混合物在室溫下攪拌2天。過濾生成的沉淀物，在減壓下濃縮濾液，并在加入水之后，用乙酸乙酯提取殘余物。有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下將之濃縮，得3.30克4-硝基肉桂酸甲酯。
NMR(CDCl3) δ3.83(3H，s)，6.52(1H，d，J＝16Hz)，7.50～7.95(3H)，8.21(2H，d，J＝9Hz). 參考實例76
將1.20克鄰甲苯甲醛的20毫升的無水四氫呋喃溶液在室溫下加入3.67克(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯的20毫升無水四氫呋喃懸浮液中，并將混合物加熱回流15小時。然后在減壓下蒸掉溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(40克)處理，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得1.65克2-甲基肉桂酸甲酯。
NMR(CDCl3) δtrans-form，2.45(3H，s)，3.80(3H，s)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，6.99～7.66(4H)，7.97(1H，d，J＝16Hz) cis-form，2.29(s)，3.63(s)，6.03(d，J＝12Hz)

參考實例77及78 按參考實例69及70中的相同方法，合成以下化合物。
期望的化合物 化學(xué)結(jié)構(gòu)及化學(xué)名稱 參考實例77物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 3-(2-甲基酚)丙醇δ1.57～2.11(2H)，1.86 (1H，s)，2.51～2.90 (2H)，3.69(2H，t， J＝6Hz)，7.10(4H，s). 參考實例78物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 3-(4-氨基酚)丙醇δ1.54～2.10(2H)，2.40～ 3.10(5H)，3.62(2H， t，J＝6Hz)，6.46～7.10 (4H). 參考實例79
在氬氣流下，將1M過氫化物/四氫呋喃(3.3毫升)在無水四氫呋喃(5毫升)的溶液冷卻至-50至-60℃。滴加入用參考實例69和76的步驟從4-氰基苯甲醛和(三苯基正膦亞基)-乙酸甲酯合成的210毫克3-(4-氰基苯基)-丙酸甲酯在2毫升四氫呋喃的溶液。生成的混合物在這個溫度下攪拌10分鐘，然后于同一溫度下依次加入水和1N鹽酸使成酸性，并用乙酸乙酯提取。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并于減壓下濃縮得120毫克3-(4-氰基苯基)丙醇。
NMR(CDCl3) δ1.61～2.20(3H)，2.60～3.06(2H)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，7.10～7.75(4H) 參考實例80
將3-(4-甲基苯基)丙醇(2.13克)在7毫升47%氫溴酸液內(nèi)加熱回流5小時。然后在減壓下蒸掉溶劑，在加入水后，殘余物用醚提取。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘余物在減壓下蒸餾得到1.75克3-(4-甲基苯基)丙基溴。沸點65℃/0.7mmHg。
NMR(CDCl3) δ1.85～2.43(2H)，2.32(3H，s)，2.55～2.95(2H)，3.39(2H，t，J＝6Hz)，7.04(4H，s) 參考實例81
將甲磺酰氯(3.8克)逐漸地滴加入5克3-(4-甲氧基苯基)丙醇在50毫升無水吡啶用冰冷卻的溶液中，并于同一溫度下攪拌生成的混合物3小時。在減壓下蒸掉溶劑，并在加入水之后，殘余物用10%鹽酸使成酸性，然后用乙酸乙酯提取。有機層依次用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并于減壓下濃縮得到6.32克3-(4-甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯。
NMR(CDCl3) δ1.75～2.36(2H)，2.55～2.93(2H)，3.00(3H，s)，3.80(3H，s)，4.24(2H，t，J＝6Hz)，6.70～7.30(4H)。
參考實例82
將6.30克3-(4-甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯及11.1克碘化鈉在100毫升的丙酮溶液回流15小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并在加入水之后，殘余物用醚提取。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮得到6.62克3-(4-甲氧基苯基)丙基碘。
NMR(CDCl3) δ1.81～2.35(2H)，2.18(2H，brt，J＝7Hz)，3.16(2H，t，J＝6Hz)，3.80(3H，s)，6.71～7.30(4H)。

參考實例83 下面的化合物是用參考實例82相同的方法獲得的。
所期望的化合物 參考實例83物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 3-(3，4-二甲氧基苯基)δ1.80～2.34(2H)，2.66 丙基碘(2H，brt，J＝7Hz)， 3.12(2H，t，J＝6Hz)， 3.81(6H，s)，6.59 (3H，s). 參考實例84
于1.55克3-(4-氯苯基)丙醇及2.51克三苯基膦在10毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，在室溫下逐漸地滴加2.42克碘在8毫升的N，N-二甲基甲酰胺的溶液，同時確定碘的消耗。當(dāng)反應(yīng)混合物的顏色停止再消失時，向反應(yīng)混合物加入水，過剩的碘利用加入5%硫代硫酸鈉水溶液還原，并用乙酸乙酯提取混合物，有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(20克)處理。用己烷洗脫得到1.82克3-(4-氯苯基)丙基碘。
NMR(CDCl3) δ1.92～2.40(2H)，2.71(2H，brt，J＝7Hz)，3.13(2H，t，J＝6Hz)，6.91～7.40(4H)。



參考實例85至87 下面的化合物是用參考實例84相同的方法獲得的。
期望的化合物 化學(xué)結(jié)構(gòu)及化學(xué)名稱 參考實例85物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 3-(4-氟苯基)丙基碘δ1.79～2.35(2H)，2.70 (2H，t，J＝7Hz)，3.13 (2H，t，J＝6Hz)， 6.55～7.45(4H). 參考實例86物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 3-(2-甲基苯基)丙基碘δ1.90～2.47(2H)，2.32 (3H，s)，2.55～2.90 (2H)，3.22(2H，t， J＝6Hz)，7.11(4H，s). 參考實例87物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 3-(4-氰基苯基)丙基碘δ1.86～2.42(2H)，2.14～ 3.00(2H)，3.16(2H， t，J＝6Hz)，7.13～7.71 (4H). 參考實例88
將苯基丙基溴(5.01克)在用冰冷卻下于5分鐘內(nèi)滴加到10毫升濃硝酸(65%)和10毫升濃硫酸的混合物內(nèi)。在同一溫度下攪拌混合物1小時，然后在室溫靜置1個星期。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(150克)處理。用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到5.50克2，3-二硝基苯基丙基溴。
NMR(CDCl3) δ2.08～2.51(2H)3.20(2H，dd，J＝7Hz，J＝9Hz)3.50(2H，t，J＝6Hz)7.68(1H，d，J＝9Hz)8.42(1H，dd，J＝3Hz，J＝9Hz)8.79(1H，d，J＝3Hz) 參考實例89
將0.51克3-(4-氨基苯基)丙醇在5毫升47%的氫溴酸的溶液回流6小時。在減壓下蒸掉溶劑。加入甲醇及甲苯，并于減壓下蒸掉溶劑，并重復(fù)這個步驟，從而獲得1.04克3-(4-氨基苯基)丙基溴氫溴化物。


NMR(DMSO-d6+CDCl3(3∶1)) δ1.91～2.47(2H)2.64～3.03(2H)3.43(2H，t，J＝6Hz)4.85(3H，brs)7.40(4H，s) 參考實例90至100 下面的化合物是用參考實例33(2)和(3)相同的方法獲得的。
所期望的產(chǎn)物 化學(xué)結(jié)構(gòu)及化學(xué)名稱 參考實例90物理化學(xué)特性 1)NMR(DMSO-d6) 1-[3-4-(羥基苯基)-丙基]δ1.92～1.84(2H，m) 哌嗪2.04～2.93(12H，m) 4.50～5.20(2H，br) 6.65(1H，d，J＝9Hz) 6.96(1H，d，J＝9Hz) 2)MSm/z 216(M+) 參考實例91物理化學(xué)特性 1)NMR(CDCl3) 1-[3-(4-氯苯基)-丙基]哌嗪δ1.50～2.05(2H，m) 1.64(1H，s) 2.06～3.01(8H，m) 2.90(4H，t，J＝5Hz) 6.80～7.51(4H，m) 2)MSm/z 238，240(M+)


參考實例92物理化學(xué)特性 1)NMR(CDCl3) 1-[3-(4-氟苯基)-丙基]哌嗪δ1.56～2.04(2H，m) 1.80(1H，s) 2.19～2.78(8H，m) 2.95(4H，t，J＝5Hz) 6.80～7.36(4H，m) 2)MSm/z 223(M++1) 參考實例93物理化學(xué)特性 1)NMR(CDCl3) 1-[3-(2，4-二硝基苯基)-δ1.64～2.13(2H，m) 丙基]哌嗪2.04(1H，s) 2.22～2.53(6H，m) 2.88(4H，t，J＝5Hz) 3.05(2H，t，J＝7Hz) 7.61(1H，d，J＝9Hz) 8.38(1H，dd，J＝3Hz， 9Hz) 8.64(1H，dd，J＝3Hz) 參考實例94物理化學(xué)特性 1)NMR(CDCl3) 1-[3-(4-氨基苯基)-丙基]δ1.56～1.93(2H，m) 2.18～2.64(11H，m) 2.89(4H，t，J＝5Hz) 6.60(2H，d，J＝9Hz) 6.95(2H，d，J＝9Hz)


哌嗪 2)MSm/z 219(M+) 參考實例95物理化學(xué)特性 1)NMR(CDCl3) 1-[3-(2-甲基苯基)-丙基]δ1.53～1.92(2H，m) 哌嗪2.28(3H，s) 2.20～2.70(8H，m) 2.88(4H，t，J＝5Hz) 7.09(4H，s) 2)MSm/z 218(M+) 參考實例96物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 1-己基哌嗪δ0.90(3H，t) 1.12～1.72(8H，m) 2.20～2.52(6H，m) 2.82～3.00(4H，m) MSm/z 170(M+) 參考實例97物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) δ2.20～2.48(4H，m) 2.76～3.04(4H，m) 4.23(1H，s) 7.04～7.52(10H，m) MSm/z 252(M+)

1-二苯基甲基哌嗪 參考實例98物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 1-[3-(4-甲基苯基)-丙基]δ1.62～1.98(2H，m)， 哌嗪1.76(1H，s)， 2.20～2.48(6H，m)， 2.35(3H，s)， 2.57(2H，t，J＝8Hz)， 2.88(4H，t，J＝5Hz)， 7.08(4H，s). MSm/z 218(M+) 參考實例99物理化學(xué)特性 NMR(CDCl3) 1-[3-(4-甲基苯基)-丙基]δ1.60～2.01(2H，m)， 哌嗪1.92(1H，s)， 2.18～2.65(8H，m)， 2.87(4H，t，J＝5Hz)， 3.77(3H，s)， 6.80(1H，d，J＝9Hz)， 7.04(1H，d，J＝9Hz). MSm/z 234(M+) 參考實例100物理化學(xué)特性
NMR(CDCl3) 1-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-δ1.58～2.00(2H，m)， 丙基]哌嗪1.86(1H，s)， 2.23～2.71(8H，m)， 2.91(4H，t，J＝5Hz)， 3.84(6H，s)， 6.60～6.90(3H，m). MSm/z 264(M+) 參考實例101
將0.88克乙氧羰基1，2-乙二胺，1.33克3-苯基丙基溴和1.0克無水碳酸鉀在10毫升四氫呋喃的溶液加熱回流過夜。過濾不溶解的物質(zhì)，濾液在減壓下濃縮，而殘余物經(jīng)氧化鋁柱色譜(25克)處理。用己烷-乙酸乙酯(3∶1體積比)洗脫，得到0.54克N-乙氧羰基-N′，N′雙(3-苯基丙基)1，2-乙二胺(1)及0.60克N-乙氧羰基-N′-(3-苯基丙基)1，2-乙二胺(2)。
NMR(CDCl3) δ1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.56～2.02(4H，m)，2.20～2.87(10H，m)，3.00～3.45(2H，m)，4.12(2H，t，J＝7Hz)，5.13(1H，br)，7.21(10H，s) NMR(CDCl3) δ1.21(1H，s)，1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.61～2.10(2H，m)，2.45～2.93(6H，m)，3.29(2H，q，J＝6Hz)，4.15(2H，t，J＝7Hz)，5.15(1H，br)，7.21(5H，s) 參考實例102
將580毫克N-乙氧羰基-N′-(3-苯基丙基)1，2-乙二胺在10毫升濃鹽酸的溶液在120℃下在封閉管內(nèi)加熱過夜。在減壓下濃縮混合物。加入甲苯，并再次濃縮混合物。這個步驟重復(fù)兩次之后，得到630毫克N-(3-苯基丙基)1，2-乙二胺二氫氯化物。無需純化，這產(chǎn)物便可進入下一個步驟。
NMR(DMSO-d6) δ1.76～2.20(2H，m)，2.48～3.10(2H，m)，3.22(4H，s)，7.28(5H，2)，8.0～10.0(5H，br). MSm/z 179(M++1) 參考實例103 下面的化合物是用參考實例101和102相同的方法獲得的。
期望的化合物 化學(xué)結(jié)構(gòu)及化學(xué)名稱物理化學(xué)特性
1)NMR(DMSO-d6) N，N-二(3-苯基丙基)-1，2-δ1.76～2.24(4H，m)， 乙二胺二氫氯化物2.45～2.81(4H，m)， 2.92～3.60(4H，m)， 3.38(4H，s)， 7.26(10H，s) 2)MSm/z 297(M++1) 參考實例104
將250克3-(4-氰基苯基)丙基碘，0.85克無水哌嗪和0.5克碳酸鉀在10毫升四氫呋喃的溶液回流2小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并在加入飽和的氯化鈉水溶液后，殘余物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到140毫克1-[3-(4-氰基苯基)-丙基]哌嗪。
NMR(CDCl3) δ1.60～2.10(2H，m)，2.04(1H，s)，2.19～2.54(6H，m)，2.69(2H，t，J＝8Hz)，2.89(4H，t，J＝5Hz)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz) MSm/z 229(M+) 參考實例105
在用水冷卻下，將1.0克異氰酸正丁酯在5毫升的四氫呋喃溶液加入1.76克1-芐基哌嗪在20毫升四氫呋喃的溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時，然后在減壓下將其濃縮成2.8克粗制的1-芐基-4-丁氨基羰基哌嗪。無需純化，該中間物可進入下一個步驟。
NMR(CDCl3) δ0.90(3H，t)，1.1～1.7(4H，m)，2.2～2.6(4H，m)，3.0～3.6(6H，m)，3.50(2H，s)，4.5(1H，brs)，7.0～7.5(5H，m) 參考實例106
將二環(huán)己基碳二亞胺(4.5克)加入3.52克1-芐基哌嗪，3.5克3-苯基丙酸及20毫升四氫呋喃的混合物中，并于室溫下攪拌混合物過夜。過濾生成的二環(huán)己脲，并在減壓下濃縮母液。加入乙酸乙酯(100毫升)及50毫升水于殘余物中，并用碳酸鉀使混合物變成堿性，然后讓其進行析相作用。乙酸乙酯層依次用水及飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到6克1-芐基-4-(3-苯基丙酰)-哌嗪。
NMR(CDCl3) δ2.1～2.5(4H，m)，2.4～3.2(4H，m)，3.3～3.8(4H，m)，3.45(2H，s)，7.1～7.4(10H，m) 參考實例107
將10%鈀披碳(250毫克)加入2.8克1-芐基-4-丁氨基羰基哌嗪在15毫升乙醇的溶液之中，進行催化還原直至氫的吸收停止。濾除催化劑，并于減壓下濃縮濾液，得到2.2克1-丁氨基羰基哌嗪。這產(chǎn)物無需純化可進入下一個步驟。
NMR(CDCl3) δ0.92(3H，t)，1.1～1.7(4H，m)，2.7～3.0(4H，m)，3.0～3.5(6H，m) 參考實例108
用參考實例107相同的方法，采用1-芐基-4-(3-苯基丙酰)哌嗪作為原材料，獲得1-(3-苯基丙酰)哌嗪。
MSm/z 218(M+) 參考實施例109
在2.0克N-碳芐氧基絲氨酸，1.57克1-(3-苯基丙基)哌嗪和1.04克1-羥基苯并三唑的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)的冰冷卻溶液中，加入二環(huán)己基碳二亞胺(1.58克)。在室溫下攪拌混合物24小時，然后乙酸乙酯稀釋，依次用2份的4%碳酸氫鈉水溶液，一份水和一份飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠色譜柱純化得2.39克1-〔2-(芐氧羰氨基)-3-羥基-丙?！?4-(3-苯基丙基)哌嗪，熔點95-97℃。
元素分析(C24H31N3O4) C(%)H(%)N(%) 計算值67.747.349.87 實測值67.747.269.88 參考實施例110
在1.12克1-〔2-(芐氧基羰氨基)-3-羥基丙?！?4-(3-苯基丙基)哌嗪的30毫升乙醇溶液中加入10%鈀-碳(100毫克)，在氫氣流下攪拌混合至不再吸收氫氣。濾除催化劑并減壓濃縮過濾液得800毫克1-(2-氫基-3-羥基丙酰)-4-(3-苯基丙基)哌嗪。
NMR(CDCl3) δ1.7～2.0(2H)，1.8～2.6(3H，exchange with D2O)，2.3～2.8(8H)，3.4～3.8(7H)，7.1～7.3(5H) MSm/z 291(M+) 參考實施例111
在200毫克對庚氧基芐氨基，150毫克甘油酸(65%水溶液)和110毫克1-羥基苯并三唑的2毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入二環(huán)己基碳二亞胺(160毫克1)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時，然后乙酸乙酯稀釋，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。乘余物經(jīng)硅膠薄層色譜純化得80毫克N-(對庚氧基芐基)甘油酰胺。
NMR(CDCl3) δ0.90(3H，br t)，1.2～1.5(8H)，1.7～1.9(2H)，3.0(1H，exchange with D2O)，3.8～4.0(2H)，3.9(1H，exchange with D2O)，4.1～4.3(1H)，4.38(2H，d，J＝6Hz)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.0～7.3(1H，exchange with D2O) MSm/z 309(M+) 參考實施例112
在室溫下，攪拌1.15克2-(3-吡啶基)-1-吡咯啉-4-羧酸-氫溴化物，770毫克1-庚基哌嗪，860毫克二環(huán)己基碳二亞胺和560毫克1-羥基苯并三唑的15毫升N，N-二甲基甲酰胺混合物3天。反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯稀釋后，過濾除去不溶物，然后減壓濃縮過濾液，剩余物中加入0.5N氫氧化鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸萃取。水層中加入碳酸鉀使pH10并再用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(15克)純化，乙酸乙酯洗脫得10.1克1-庚基-4-〔2-(3-吡啶基)-2-吡咯啉-5-基羰基)哌嗪。

NMR(CDCl3) δ0.91(3H，t，J＝6Hz)，1.12～1.72(10H，m)，1.92～2.93(9H，m)，2.95～3.26(2H，m)，3.37～4.30(3H，m)，5.04～5.30(1H，m)，7.26～7.46(1H，ddd，J＝1Hz，J＝5Hz，J＝8Hz)，8.18(1H，dt，J＝2Hz，J＝8Hz)，8.68(1H，dd，J＝2Hz，J＝5Hz)，9.05(1H，dd，J＝1Hz，J＝2Hz) MSm/z 356(M+) 參考實施例113 按參考實施例112相同方法獲得下列化合物 期望的產(chǎn)物 化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱物理化學(xué)性質(zhì) 1)NMR(CDCl3) 1-(3-苯基丙基)-4-δ1.67～2.08(2H，m)， 〔2-(3-吡啶基)-2-2.08～2.93(9H，m)， 吡咯啉-5-基羰基〕2.93～3.28(2H，m)， 哌嗪3.30～4.32(3H，m)， 5.00～5.33(1H，m)， 7.05～7.52(6H，m)， 8.19(1H，dt，J＝2Hz， J＝8Hz)， 8.69(1H，dd，J＝2Hz， J＝5Hz)， 9.05(1H，dd，J＝2Hz， J＝2Hz) 2)MSm/z 376(M+) 參考實施例114
按參考實施例79相同方法制得1-溴-3-苯基丁烷。
NMR(CDCl3) δ1.29(3H，d，J＝7Hz)，2.11(2H，q，J＝7Hz)，2.64～3.50(3H，m)，7.24(5H，s) 參考實施例115 按參考實施例101相同方法獲得下面化合物
4-(3-苯基丁基)-哌嗪-1-羧酸乙酯 NMR(CDCl3) δ1.11～1.50(6H，m)，1.56～3.05(7H，m)，3.50(4H，t，J＝6Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，7.24(5H，s) 參考實施例116 按照參考實施例102相同方法獲得下面化合物
1-(3-苯基丁基)哌嗪 NMR(CDCl3) δ1.24(3H，d，J＝7Hz)，1.76(2H，q，J＝7Hz)，1.93(1H，s)，2.10～2.46(6H，m)，2.51～2.97(5H，m)7.00～7.38(5H，m) MS(m/z)218(M+) 實施例1
600毫克N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸的10毫升四氫呋喃溶液在4℃和以下，依次加入390毫克L-甲硫氨酸甲酯氫氯化物，390毫克1-羥基苯并三唑，190毫克1N-甲基嗎啉和440毫克二環(huán)己基碳二亞胺。在4℃或以下，攪拌混合1小時并在室溫攪拌1小時。濾除生成的沉淀物，濾液于減壓濃縮，加入乙酸乙酯50毫升，并濾除不溶物，濾液分別用0.5M檸檬酸，水，5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮得440毫克〔N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基)-L-甲硫氨酸甲酯，油狀物。
NMR(CDCl3) δ1.36(9H，s)，1.8～2.2(3H，m)，2.2～2.6(2H，m)，3.26(1H，dd)，3.6(1H，dd)，3.78(3H，s)，4.6～4.8(1H，m)，4.86(1H，dd)，6.02(1H，s)，7.3(1H，dd)，7.8～8.0(1H，m)，8.52(1H，dd)，8.65(1H，dd) 實施例2
1.3克N-甲酰-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸的50毫升四氫呋喃和10mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中在4℃或以下，依次加入1.16克L-甲硫氨酸甲酯氫氯化物，1.17克1-羥基苯并三唑，560毫克N-甲基嗎啉和1.32克二環(huán)己基碳二亞胺?；旌衔镌?℃或以下攪拌1小時，然后在室溫里攪拌1小時。接著按實施例1相同的方法處理反應(yīng)混合物。用硅膠柱色譜〔洗脫劑，氯仿-甲酸(9∶1)〕純化得油狀的820克〔N-甲酰-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-甲醇氨酸甲酯。
元素分析(C16H21N3O4S2) N(%) 計算值10.96 實測值10.62 NMR(CDCl3) δ2.08(3H，s)，1.8～2.6(4H，m)，3.2～3.5(1H，m)，3.8(3H，s)，3.5～3.8(1H，m)，4.5～4.8(1H，m)，4.8～5.1(1H，m)，6.1and6.41(s，respectively1H)，7.2～7.5(1H，m)，7.8～8.0(1H，m)，8.34(1H，s)，8.4～8.9(2H，m) 實施例3
在冰冷卻下，430毫克〔N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-甲醇氨酸甲酯中加入三氟乙酸(5毫升)，混合物于室溫下攪拌2小時，并減壓濃縮。剩余物中加入乙酸乙酯，混合物再減壓濃縮。剩物溶于5毫升乙酸乙酯，并于冰冷卻下加1毫升或4N于二噁烷的鹽酸。過濾收集所生成的晶體沉淀，經(jīng)乙酸乙酯洗滌和干燥得300毫克〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-甲硫氨酸甲酯二氫氯化物，熔點110℃ 元素分析(C15H25N3O4S2Cl2) C(%)H(%)N(%) 計算值40.365.649.41 實測值40.005.359.24 實施例4
600毫克N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸的5毫升四氫呋喃溶液在4℃或以下，依次加入350毫克L-亮氨酸甲酯氫氯化物，390毫克1-羥基苯并三唑，190毫克1N-甲基嗎啉和440毫克二環(huán)己基碳二亞胺，混合物于冰室攪拌過夜，濾除所得沉淀物，減壓濃縮濾液，加入50毫升乙酸乙酯，濾除不溶物，濾液依次用0.5M檸檬酸水溶液，水，飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮得830毫克油狀〔N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-亮氨酸甲酯。在冰冷卻下，800毫克所得油狀物中加入三氟乙酸(3毫升)，室溫攪拌混合物3小時。減壓濃縮這反應(yīng)混合物，并加入10毫升乙酸乙酯，再減壓濃縮溶液。把剩余物溶于10毫升乙酸乙酯，在冰冷卻下，加入3ml2.2N于二噁烷的氯化氫溶液，并在冰室中，混合物靜置過夜。過濾收集形成的結(jié)晶體，并經(jīng)乙酸乙酯洗滌和干燥得510毫克〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-亮氨酸甲酯二氫氯化物，熔點97-100℃。
元素分析(C16H23N3O3S·2HCl·4/5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值45.246.319.897.55 實測值45.215.989.857.55 實施例5
N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰酸和D，L-α-氨基丁酸甲酯氫氯化物作為起始物質(zhì)，按實施例4相同方法進行處理得到2-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基〕羰氨基丁酸甲酯二氫氯化物，熔點98-100℃。
元素分析(C14H19N3O3S·2HCl·H2O) C(%) 計算值42.00 實測值42.08 實施例6
N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和D-甲硫氨酸乙酯氫氯化物用作為起始物質(zhì)，按實施例4相當(dāng)方法處理得〔2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-羰基〕-D-甲硫氨酸乙酯二氫氯化物，熔點94-96℃。
元素分析(C16H23N3O3S2·2HCl·4/5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值42.075.879.2014.0415.52 實測值42.125.898.8913.7715.68 實施例7
N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和L-甲硫氨酸酰胺氫氯化物用作為起始物質(zhì)，按實施例4相同方法處理得〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-甲硫氨酸酰胺二氫氯化物，熔點131℃。
MSm/z 340(M+-2HCl) 實施例8
N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和甘氨酸甲酯氫氯化物用作為起始物質(zhì)，按實施例4相同方法處理得〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕甘氨酸甲酯二氫氯化物，熔點116-118℃。
元素分析(C12H15N3O3S·2HCl·H2O) C(%)H(%)N(%) 計算值38.725.1411.29 實測值38.994.6210.99 實施例9
在4℃或以下，600毫克N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸的10毫升四氫呋喃溶液中依次加入200毫克3-甲硫基丙胺，390毫克1-羥基苯并三唑和440毫克二環(huán)己基碳二亞胺，并且室溫攪拌該混合物3小時。濾除生成的沉淀物，減壓濃縮濾液，把剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中。所得乙酸乙酯溶液依次用0.5M檸檬酸水溶液，水，飽和的碳酸鈉水溶液和水洗滌，并無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮得250毫克N-(3-甲硫基丙基)-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。在250毫克所得化合物中于冰冷卻下加入三氟乙酸(2毫升)，混合物按實施例4相同方法處理得130毫克N-(3-甲硫基丙基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酸胺二氫氯化物，油狀。
NMR(DMSO-d6) δ1.6～1.9(2H)，2.08(3H)，2.4～2.6(2H)，3.0～3.7(4H)，4.05～4.50(1H)，5.9～6.1(1H)，7.4～9.2(4H) 實施例10
N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰和正庚胺用作為起始物質(zhì)并按實施例9相同方法處理得N-正庚基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物。
NMR(DMSO-d6) δ0.6～1.1(3H)，1.1～1.8(10H)，2.9～3.9(4H)，4.4～4.7(1H)，6.20(1H)，8.0～8.3(1H)，8.6～9.3(3H) 實施例11
使用N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和2-氨基吡啶，并按實施例9相同方法處理得N-(2-吡啶基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺三氫氯化物，熔點145℃。
元素分析(C14H17N4OSCl3) C(%)H(%)S(%) 計算值42.494.338.10 實測值42.834.588.03 實施例12
使用N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和鄰甲氧基苯胺，并按實施例9相同方法處理得N-(2-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，得率68%，熔點129℃。
元素分析(C16H19N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%) 計算值49.494.9310.82 實測值49.295.1810.38 實施例13
630毫克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，350毫克間甲氧基苯胺，650二環(huán)己基碳二亞胺和430毫克1-羥基苯并三唑的8毫升二甲基甲酰胺的混合物，室溫下攪拌過夜。用50毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并濾除不溶物。濾液用2份水洗滌，然后依次用碳酸氫鈉水溶液，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得剩余物用制備性薄層色譜法純化得230毫克N-(3-甲氧苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。把該化合物溶于乙酸乙酯，再加入1ml2N于二噁烷的鹽酸溶液。過濾收集所得固體，并乙酸乙酯洗滌和干燥，得250毫克N-(3-甲氧苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點129℃。
元素分析(C16H19N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值49.494.9310.828.26 實測值49.495.0810.568.24 實施例14
按實施例13的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和2-苯基乙胺制得N-(2-苯基乙基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酸胺二氫氯化物，得率81%，熔點115℃。
元素分析(C17H21N3OSCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值52.855.4810.888.30 實測值52.255.7410.778.16 實施例15
按實施例13的操作，由參考實施例2得化合物和3-甲硫基丙胺制得N-(3-甲硫基丙基)-2-(4-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點70℃。
元素分析(C13H21N3OS2Cl2) C(%)H(%)N(%) 計算值42.165.7211.35 實測值41.655.8310.87 實施例16
室溫下攪拌1.50克吡啶-2-羰醛(carboxaldehye)和1.70克L-半胱氨酸的50%乙醇溶液4小時。濾除不溶物，反應(yīng)混合物濾液于減壓濃縮。把所得糖漿狀物溶于35毫升四氫呋喃。在此溶液中加入2.89克二環(huán)己基碳二亞胺，1.89克1-羥基苯并三唑和1.62克3-甲硫基丙胺，室溫攪拌該混合物過夜。乙酸乙酯稀釋混合物，濾去不溶物，濾液依次用水(二次)，碳酸氫鈉水溶液，水(二次)和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，和減壓濃縮。所得剩余物用柱色譜純化(洗脫劑∶甲苯-乙酸乙酯＝1∶1)得1.50克N-(3-甲硫基丙基)-2-(2-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。把800毫克該化合物溶于乙酸乙酯，并加入2N鹽酸的二噁烷溶液。蒸去溶劑，剩余物干燥得830毫克N-(3-甲硫基丙基)-2-(2-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰氫氯化物，熔點65℃。
元素分析(C13H22N3O2S2Cl) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值44.376.3011.9418.22 實測值44.596.0911.7918.38 實施例17
室溫下，630毫克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，520毫克3，4，5-三甲氧基苯胺，650毫克二環(huán)己基碳二亞胺和430毫克1-羥基苯并三唑的8毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過夜。用乙酸乙酸稀釋反應(yīng)混合物，并濾除不溶物。濾液依次用碳酸氫鈉水溶液，水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，和減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶乙酸乙酯)得370毫克1N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-碳酸胺。然后把所得化合物溶于10毫升乙酸乙酯，并加入2毫升2N氯化氫的二噁烷溶液。過濾收集生成的固體，乙酸乙酯洗滌和干燥，得到200毫克N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點130-132℃。
元素分析(C18H23N3O4SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值48.225.179.377.15 實測值48.235.359.027.12 實施例18
用實施例17方法從2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和苯胺制得N-苯基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點145-148℃。
NMR(DMSO-d6) δ3.4～4.2(2H)，4.96(1H，t)，6.31and6.35(respectively1H)，7.0～7.4(3H)，7.6～7.8(2H)，8.10(1H，dd)，8.9～9.0(2H)，9.3(1H) 實施例19
按實施例17的方法，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和芐胺得到N-芐基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，熔點126-130℃。
NMR(DMSO-d6) δ3.2～3.7(2H)，4.3～4.6(3H)，6.08and6.14(respectively1H)，7.3(5H)，8.06(1H，dd)，8.7～9.0(2H)，9.1～9.2(1H) 實施例20
按實施例17操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和對甲基芐胺得N-(對甲基苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。
元素分析(C17H21N3OSCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值52.845.4810.888.30 實測值52.645.5610.818.38 實施例21
按實施例17操作，從2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和4-苯基丁胺制得N-(4-苯基丁基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，得率63%，熔點100-104℃。
元素分析(C19H25N3OSCl2·0.2H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值54.366.1510.017.6416.84 實測值54.446.1610.087.6816.59 實施例22
按照實施例17操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N-甲基芐胺制得N-芐基-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點105-110℃。
元素分析(C17H21N3OSCl2·H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值50.505.7310.347.9317.54 實測值50.635.6010.437.9817.26 實施例23
按照實施例17的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和對-(4-苯基丁氧基)芐胺制得N-〔對-(4-苯基丁氧基)芐基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，得率72%，熔點133-135℃。
元素分析(C26H31N3O2SCl2·0.2H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值59.586.048.026.1213.53 實測值59.586.027.966.2313.58 實施例24
按照實施例17的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和對庚氧基芐胺制得N-(對庚氧基芐基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點155-160℃。
元素分析(C23H33N3O2SCl2·0.3H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值56.166.888.546.5214.41 實測值56.116.848.476.5314.50 實施例25
按照實施例17的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和間-(4-苯基丁氧基)芐胺制得N-〔間-(4-苯基丁氧基)芐基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，得率41%，熔點88-93℃。
元素分析(C26H31N3O2SCl·0.5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值58.976.097.946.0613.39 實測值58.966.077.966.1113.36 實施例26
按照實施例17的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和間庚氧基芐胺制的N-(間庚氧基芐基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點135-140℃。
元素分析(C23H33N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值56.766.848.646.59 實測值56.686.858.696.62 實施例27
按照實施例17的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和2-氨基-5-〔(4-苯基丁基)硫代〕-1，3，4-噻二唑制得N-〔5-(4-苯基丁基)硫代〕-1，3，4-噻二唑-2-基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點99-105℃。
元素分析(C21H25OS3Cl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值47.544.7513.2018.13 實測值47.584.8413.0918.28 實施例28
由2-(3-喹啉基)噻唑烷-4-羧酸和3-甲硫丙胺制得N-(3-甲硫基丙基)-2-(3-喹啉基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點122-126℃。
元素分析(C17H23N3OS2Cl2·0.5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值47.555.639.7814.9316.51 實測值47.575.729.7515.0216.47 實施例29
按照實施例17的操作，由2-(3-喹啉基)噻唑烷-4-羥酸和4-苯基丁胺制得N-(4-苯基丁基)-2-(3-喹啉基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，得率53%，熔點116-122℃。
元素分析(C23H27N3OS2Cl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值59.485.869.056.90 實測值59.135.848.997.14 實施例30
按照實施例17相同方法，從起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和吡咯烷制得1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕吡咯烷二氫氯化物，熔點136℃。
NMR(DMSO-d6) δ1.60～2.13(4H，m)，3.0～3.90(6H，m)，4.55～4.71(1H，m)，6.09and6.26(s，respectively1H)，8.08(1H，dd)，8.72～9.20(3H，m) 實施例31
按照實施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和嗎啉制得4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕嗎啉二氫氯化物，熔點143℃。
NMR(DMSO-d6) δ2.97～3.78(10H，m)，4.62～4.78(1H，m)，6.00and6.23(s，resepectively1H)，8.05(1H，dd)，8.71～9.10(3H，m) 實施例32
按照實施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-苯基哌嗪制得1-苯基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氫氫化物，得率79%，熔點169℃。
NMR(DMSO-d6) δ3.04～4.20(10H，m)，4.64～4.84(1H，m)，6.00and6.23(s，respectively1H)，7.04～7.64(5H，m)，7.99～8.14(1H，m)，8.70～9.16(3H，m) 實施例33
按照實施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和哌啶制得1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶二氫氯化物，得率48%，熔點172℃。
元素分析(C14H21N3OSCl2·0.3H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值47.276.1211.819.0119.93 實測值47.366.0311.759.0119.71 實施例34
按照實施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和環(huán)己胺制得N-環(huán)己基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點139℃。
NMR(DMSO-d6) δ0.90～1.95(11H，m)，3.06～3.69(3H，m)，4.39(1H，dd)，6.07and6.14(s，respectively1H)，8.03(1H，dd)，8.46～9.13(3H，m) 實施例35
按照實施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和異戊胺制得N-(3-甲基丁基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，得率47%，熔點115℃。
元素分析(C14H22OSCl2·0.3H2O) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值47.146.3911.788.99 實測值47.246.5911.569.10 實施例36
按照實施例17相同方法，處理起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和4-芐基哌啶得4-芐基-1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶二氫氯化物，得率60%，熔點135℃。
NMR(DMSO-d6) δ0.76～2.06(5H，m)，2.35～4.54(8H，m)，4.68～5.08(1H，m)，6.08and6.28(s，respectively1H)，7.06～7.28(5H，m)，8.07(1H，dd)，8.71～9.30(3H，m) 實施例37
按照實施例17相同方法，處理起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-(3-苯基丙基)哌嗪，得到1-(3-苯基丙基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氫氯化物，得率60%，熔點144℃。
δ1.85～4.86(17H，m)，5.97and6.18(s，respectively1H)，7.10～7.48(5H，m)，8.06(1H，dd)，8.65～9.12(3H，m) 實施例38
按照實施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和對(4-苯基丁氧基)苯胺制得N-〔對-(4-苯基丁氧基)苯基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，得率48%，熔點117℃。
元素分析(C25H29N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值59.285.778.306.33 實測值59.655.768.406.39 實施例39
在冰冷卻的510毫克12-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，490毫克1-羥基苯并三唑，680毫克十九烷胺和12毫升四氫呋喃的混合物中，滴加500毫克二環(huán)己基碳二亞胺，所得混合物在冰冷卻下攪拌1小時和室溫下攪拌12小時，然后用30毫升乙酸乙酯稀釋和過濾除去不溶物。濾液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑∶乙酸乙酯)純化和乙酸乙酯重結(jié)晶得250毫克N-十九烷基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，熔點108-110℃。
元素分析(C28H48N3OS·1/5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值70.3010.208.786.70 實測值70.3710.348.836.80 實施例40
按實施例39相同方法處理起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和十烷胺，得N-十烷基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，得率80%，熔點88℃。
元素分析(C19H30N3OS) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值65.488.6812.069.20 實測值65.168.8011.919.04 實施例41
按實施例39相同方法處理起始物N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和酷胺，得N-〔2-(對羥基苯基)乙基〕-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，得率100%，熔點76℃。
NMR(CDCl3) δ1.34(9H，s)，2.72(2H，t)，3.22(1H，dd)，3.43～3.70(3H，m)，4.80(1H，dd)，5.99(1H，s)，6.70～7.03(4H，m)，7.19～7.32(1H，m)，7.75～7.84(1H，m)，8.51(1H，dd)，8.63(1H，d) 實施例42
500毫克12-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，380毫克鄰芐基羥胺，480毫克1-羥基苯并三唑，240毫克N-甲基嗎啉和15毫升四氫呋喃的混合物中，于冰冷卻下滴加490毫克二環(huán)己基碳二亞胺的5毫升四氫呋喃溶液，反應(yīng)混合物在此溫攪拌1小時，再在室溫攪拌12小時。然后用30毫升乙酸乙酯稀釋，濾除不溶物。濾液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液為乙酸乙酯)純化得260毫克N-苯氧基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。所得化合物溶于乙酸乙酯，并加入1.5ml2N氯化氫的二噁烷溶液。過濾收集生成的固體，用乙酸乙酯洗滌并干燥得240毫克N-芐氧基-2-(吡啶-3-基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點115℃。
NMR(DMSO-d6) δ3.02～3.52(2H，m)，4.07～4.20(1H，m)，4.90(2H，s)，6.00and6.08(s，respectively1H)，7.28～7.53(5H，m)，8.07(1H，dd)，8.64～9.26(3H，m) 實施例43
在冰冷卻下，810毫克N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，260毫克4-甲基哌啶，530毫克1-羥基苯并三唑和10毫升四氫呋喃的混合物中滴加540毫克二環(huán)己基碳二酰亞胺的5毫升四氫呋喃溶液，混合物于此溫攪拌1小時和室溫攪拌12小時。乙酸乙酯稀釋該混合物，過濾除去不溶物。濾液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮得4-甲基-1-〔3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶。所得化合物中加入三氟乙酸(5毫升)，并室溫下攪拌1小時。然后反應(yīng)混合物減壓濃縮，把剩余物溶于乙酸乙酯，并所得溶液分別用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液為乙酸乙酯)純化得4-甲基-1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶。把此化合物溶于乙酸乙酯，并加入3毫升2N氯化氫的二噁烷溶液。過濾收集生成的固體，乙酸乙酰洗滌和干燥的530毫克4-甲基-1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶二氫氯化物，熔點130℃。
元素分析(C15H23N3OSCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值49.456.3911.538.80 實測值49.496.6011.478.63 實施例44
按實施例43相同方法，由N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N，N-二甲基乙二胺得N-〔2-(N′N′-二甲氨基)乙基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰酰胺三氫氯化物，熔點150℃。
NMR(DMSO-d6) δ2.63～3.80(12H，m)，4.26～4.50(1H，m)，6.01and6.08(s，respectively1H)，8.06(1H，dd)，8.70～9.18(3H，m) 實施例45
按實施例43相同方法，由起始物N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N-甲基-N-苯肼制得N′-甲基-N′-苯基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳肼二氫氯化物，得率58%，熔點145℃。
NMR(DMSO-d6) δ3.04～3.72(5H，m)，4.28～4.50(1H，m)，6.03and6.12(s，respectively1H)，6.70～7.32(5H，m)，8.07(1H，dd)，8.69～9.17(3H，m) 實施例46
按實施例43相同方法，由起始物N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和4-苯基哌啶制得4-苯基-1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶二氫氯化物，得率48%，熔點115℃。
NMR(DMSO-d6) δ1.32～2.08(4H，m)，2.58～3.82(6H，m)，3.96～5.00(2H，m)，6.04and6.28(s，respectively1H)，7.08～7.44(5H，m)，8.06(1H，dd)，8.68～9.16(3H，m) 實施例47
按實施例43相當(dāng)方法，由N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-甲基哌嗪制得1-甲基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氫氯化物，熔點182℃。
NMR(DMSO-d6) δ2.62～5.00(14H，m)，6.03and6.22(s，respectively1H)，8.09(1H，dd)，8.70～9.20(3H，m) 實施例48
按實施例43相同方法，由N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-芐基哌嗪制得1-芐基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氫氯化物，得率63%，熔點165℃。
NMR(DMSO-d6) δ2.76～4.80(13H，m)，5.93and6.15(s，respectively1H)，7.36～7.80(5H，m)，8.03(1H，dd)，8.62～9.10(3H，m) 實施例49
按實施例43相同方法，由起始物N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-(4-苯基丁基)哌嗪制得1-(4-苯基丁基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氫氯化物，得率98%，熔點157℃。
NMR(DMSO-d6) δ1.33～1.85(4H，m)，2.30～2.76(8H，m)，2.86～3.78(6H，m)，3.99～4.30(1H，m)，5.96and6.17(s，respectively1H)，7.12～7.44(6H，m)，8.12(1H，dd)，8.72～9.17(2H，m) 實施例50
在冰冷卻下，680毫克N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，240毫克苯肼，450毫克1-羥基苯并三唑和20毫升四氫呋喃的混合物中加入450毫克二環(huán)己基碳二亞胺的5毫升四氫呋喃溶液，反應(yīng)混合物在此冰冷卻下攪拌1小時，然后室溫攪拌12小時。反應(yīng)混合物用30毫升乙酸乙酯稀釋，過濾除去不溶物。濾液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化氫水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮得840毫克N′-苯基-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰肼。所得化合物中加入三氟乙酸(5毫升)，并在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，剩余物溶于乙酸乙酯，所得溶液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得晶體，再用乙酸乙酯重結(jié)晶得180毫克1N′-苯基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰肼，熔點155℃。
NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ3.22～3.56(2H，m)，4.22～4.36(1H，m)，5.60and5.72(s，respectively1H)，6.72～7.44(6H，m)，7.81～7.95(1H，m)，8.56(1H，dd)，8.79(1H，d) 實施例51
在室溫下，540毫克N-〔2-(對羥苯基)乙基〕-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，180毫克碳酸鉀和10毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入280毫克1-溴-4-苯基丁烷的5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，混合物在80℃攪拌3天。冷卻后，反應(yīng)混合物中加入20毫升水，有機物質(zhì)用乙酸乙酸萃取。有機層依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液∶己烷-乙酸乙酸＝1.3)純化得360毫克N-〔2-〔對(4-苯基丁氧基〕苯基〕乙基〕-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。所得化合物中加入三氟乙酸(5毫升)，并在室溫攪拌1.5小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，把剩余物溶介乙酸乙酯中，所得溶液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液為乙酸乙酯)純化得230毫克N-〔2-〔對(4-苯基丁氧基)苯基〕乙基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。把該化合物溶于乙酸乙酯，并加入1毫升2N氯化氫的二噁烷溶液。過濾收集所生成的固體，乙酸乙酯洗滌，干燥得130毫克N-〔2-〔對(4-苯基丁氧基)苯基〕乙基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點102℃。
元素分析(C27H33N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值60.676.227.866.00 實測值60.516.517.945.97 實施例52
按實施例51相同方法，由起始物N-〔2-(對羥苯基)乙基〕-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰酰胺和1-溴-3-苯基丙烷制得N-〔2-〔對(3-苯基丙氧基)苯基〕乙基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點98℃。
元素分析(C26H31N3O2SCl2·0.3H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值59.386.067.996.1013.48 實測值59.376.058.016.0913.31 實施例53
按實施例51相同方法，由起始物N-〔2-(對羥苯基)乙基〕-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺和1-溴-2-苯基乙烷制得N-〔2-〔對(2-苯基乙氧基)苯基〕乙基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物。
NMR(DMSO-d6) δ2.58～3.64(8H，m)，4.11～4.40(3H，m)，6.03(1H，s)，6.83～7.35(5H，m)，8.02(1H，dd)，8.66～8.85(1H，m)，8.88～9.01(1H，m)，9.07(1H，dd) MSm/z 433(M+-2×HCl) 實施例54
在室溫下，1.13克對-(3-甲基丁氧基)芐胺，1.29克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，1.25克二環(huán)己基碳二亞胺和0.82克1-羥基苯并三唑的20毫升N，N-二甲基甲酰胺攪拌過夜。反應(yīng)混合物用100毫升乙酸乙酯稀釋并濾除不溶物。濾液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，和減壓濃縮。所得剩余物用硅膠柱色譜(洗脫液為乙酸乙酯)純化得2.20克N-〔對-(3-甲基丁氧基)芐基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。把該化合物溶于60毫升乙酸乙酯，并加入4毫升4N氯化氫的二噁烷溶液。過濾收集的生成的沉淀固體，用乙酸乙酯洗滌，減壓干燥得2.30克N-〔對(3-甲基丁氧基)芐基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯化物，熔點120-128℃。
元素分析(C21H29N3O2SCl2·0.4H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值54.176.459.026.8915.23 實測值54.236.378.967.0015.16 參考實施例55至80 按實施例54相同方法獲得下列化合物。
期望產(chǎn)物 化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱物理化學(xué)性質(zhì) 實施例551.熔點125-133℃ 2.元素分析(C20H27N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值54.056.129.457.22 實測值53.696.199.326.97 N-〔對-2-甲基丙氧基) 芐基〕2-(3-吡啶基)噻 唑烷-3-碳酰胺二氫氯 化物
實施例56
1.熔點124-128℃ 2.元素分析(C22H31N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) N-〔對-(4-甲基丙氧基)計算值54.886.708.736.6614.73 芐基〕-2-(3-吡啶基)噻實測值54.796.698.706.4814.80 唑烷-4-碳酰胺二氫氯 化物 實施例57
物理化學(xué)性質(zhì) 1.熔點55-60℃ 2.元素分析(C22H20N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) N-〔對環(huán)庚基甲氧芐基)計算值56.176.218.936.82 -2-(3-吡啶基)噻唑烷實測值55.836.118.656.84 -4-碳酰胺二氫氯化物 實施例58
1.熔點110-116℃ 2.元素分析(C25H20N3O2SCl2) N-(對(3-苯基丙氧基)C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 芐基〕-2(3-吡啶基)計算值59.285.778.306.3314.00 噻唑烷-4-碳酰胺二氫氯實測值59.955.748.216.3613.93 化物 實施例59
物理化學(xué)性質(zhì) 1.熔點88-95℃ N-〔3-甲氧基-4-(4-苯 2.元素分析(C27H33N3O3SCl2) 基丁氧基)芐基〕-2-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) (3-吡啶基)噻唑烷-4-計算值58.906.047.825.8212.88 碳酰胺二氫氯化物實測值58.526.027.595.8212.84 實施例60
1.熔點101-110℃ N-〔對(3-苯氧基丙氧 2.元素分析(C25H29N3O3SCl2) 基)芐基)-2-(3-吡啶C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 基)噻唑烷-4-碳酰胺計算值57.475.598.046.1413.57 二氫氯化物實測值57.425.777.905.9813.35 實施例61
1.熔點101-115℃ 2.元素分析(C20H27N3OSCl2·0.4H2O) N-(對丁基芐基)-2-(3-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 吡啶基)噻唑烷-4-碳計算值55.146.439.657.3616.28 酰胺二氫氯化物實測值55.276.509.697.2316.06 實施例62
1.熔點133-142℃ 2.元素分析(C19H25N3OSCl2·0.6H2O) N-〔對(1-甲基乙基)芐C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 基〕-2-(3-吡啶基)噻唑計算值53.676.219.887.5416.68 烷-4-碳酰胺二氫氯化物實測值53.756.179.837.5216.37 實施例63物理化學(xué)性質(zhì)

1.熔點168℃ 2)NMR(DMSO-d6) 1-(對甲基芐基)-4-〔2-δ2.38(3H，s)，2.5～3.5(8H，m)， (3-吡啶基)噻唑烷-4-4.0～4.6(4H，m)，4.4～4.9(1H，m)， 基羰基〕哌嗪三氫氯化物5.96and6.18(s，respectively 1H)，7.26and7.56(4H，dd， ABq)，6.9～7.2(1H，m)，7.6～8.2 (3H，m) 實施例64
1.熔點180℃ 2)NMR(DMSO-d6)δ 1-(3-苯基-2-丙烯基)-2.38～3.8(8H，m)，3.8～4.1(2H，m)， 4-〔2-(3-吡啶基)噻唑4.0～4.8(3H，m)，5.98and6.18 烷-4-基碳基〕-哌嗪三(s，respectively1H)，6.3～6.7 氫氯化物(1H，m)，6.8and6.86(s， respectively1H)，7.2～7.6(5H， m)，8.0～8.2(1H，m)，8.6～9.2(3H， m) 實施例65
1)MSm/z 412(M+-3HCl) 2)NMR(DMSO-d6) 1-(3-苯氧基丙基)-4-〔δ2.0～2.6(2H，m)，2.6～3.9(10H，m)， 2-(3-吡啶基)噻唑烷-44.09(2H，t)，4.0～4.9(3H，m)， -基羰基〕-哌嗪三氫氯6.0and6.2(s，respectively 化物1H)，6.8～7.1(3H，m)，6.2～6.42 (2H，m)，8.0～8.2(1H，m)，8.6～9.2 (3H，m) 實施例66
2)NMR(DMSO-d6) 1-〔(2-氧代-2-苯基)δ2.94～4.32(12H，m)，4.52～4.80(1H， 乙基〕-4-〔2-(3-吡啶m)，5.96and6.16(s， 基)噻唑烷-4-基羰基〕respectively1H)，7.44～7.84(3H， 哌嗪三氫氯化物m)，7.94～8.20(3H，m)，8.60～9.20 (3H，m) 實施例67
物理化學(xué)性質(zhì) 1.熔點139℃ 1-〔4-(對溴苯基)-4-氧 2.元素分析(C23H30N4O2SBrCl3) 代丁基〕-4-〔2-(3-吡 C(%) H(%) N(%) S(%) Br+Cl 啶基)4噻唑烷-4-基羰基〕計算值45.084.939.145.2330.39 哌嗪三氫氯化物實測值44.905.179.245.4130.29 實施例68
1.熔點129℃ 2)NMR(DMSO-d6) 1-〔2-甲基-2-(3-吡啶基δ1.88and1.96(s，respectively )噻唑烷-4-基羰基〕-43H)，1.68～2.28(2H，m)，2.44～2.80 -(3-苯基丙基)哌嗪三氫(2H，m)，2.88～4.64(13H，m)， 氯化物7.12～7.48(6H，m)，7.96～8.18(1H， m)，8.64～9.04(2H，m) 實施例69
1.熔點110℃ 2)NMR(DMSO-d6) 1-〔2，2-二(2-吡啶基)δ1.90～2.28(2H，m)，2.46～2.80(2H， 噻唑烷-4-基羰基〕-4-m)，2.86～3.74(12H，m)，4.12～4.68 (3-苯基丙基)哌嗪三氫(1H，m)，7.16～7.40(5H，m)， 氯化物7.44～8.88(8H，m)
實施例70
1.熔點130℃ 2)NMR(DMSO-d6) 1-〔3-甲基-2-(3-吡啶基δ1.88～2.24(2H，m)，2.36and2.52 )噻唑烷-4-基羰基〕-4(s，resepectively3H)，2.56～2.78 -(3-苯基丙基)哌嗪三氫(2H，m)，2.78～4.60(13H，m)，5.58 氯化物and5.82(s，respesctively1H)， 7.08～7.44(6H，m)，7.86～8.20(1H， m)，8.58～9.02(2H，m) 實施例71物理化學(xué)性質(zhì) 1.熔點139℃ ·3HCl 2.元素分析(C20H35N4OSCl3·1.5H2O) 1-庚基-4-〔2-(3-吡啶C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 基)噻唑烷-4-基羰基〕計算值46.837.4710.926.2520.73 哌嗪三氫氯化物實測值47.907.2911.096.3620.47 實施例72 1.熔點110-117℃ 2.元素分析(C22H29N3OSCl2·0.8H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 4-(2-苯基乙基)-1-〔2-計算值56.366.588.966.8415.12 (3-吡啶基)噻唑烷-4-實測值56.276.558.926.9415.02 基羰基〕哌啶二氫氯化物
實施例73
1.熔點104-112℃ 2.元素分析(C23H31N3OSCl2·0.4H2O) 4-(3-苯基乙基)-1-〔2-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) (3-吡啶基)噻唑烷-4-計算值58.076.748.836.7414.91 基羰基〕哌啶二氫氯化物實測值58.036.648.806.8114.96 實施例74
1.熔點108-116℃ 2.元素分析(C24H33N3OSCl2·0.8H2O) 4-(4-苯基丁基)-1-〔2-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) (3-吡啶基)噻唑烷-4-計算值58.017.028.466.4514.27 基羰基〕哌啶二氫氯化物實測值57.896.778.436.5914.42 實施例75 1.熔點110-118℃ 2.元素分析(C25H33N3OSCl2·0.5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 4-(5-苯基戊基)-1-〔2-計算值59.407.188.316.3614.03 (3-吡啶基)噻唑烷-4-實測值59.567.218.366.4713.89 基羰基〕哌啶二氫氯化物
實施例76
1.熔點168-175℃ 2)NMR(DMSO-d6) 4-芐基-1-〔2-(3-吡啶δ1.80～2.50(2H，m)，2.82～3.86(8H， 基)噻唑烷-4-基羰基〕m)，3.86～4.73(3H，m)，4.36(2H， 高哌嗪三氫氯化物brs)，5.50～6.45(3H，br)，5.94 and6.16(s，respectively1H)， 7.35～7.57(3H，m)，7.57～7.81(2H， m)，7.92～8.17(1H，m)，8.57～9.14 (3H，m)，11.08～11.60(1H，br) 3)MSm/z 382(M+-3HCl) 實施例77物理化學(xué)性質(zhì) 1.熔點161-169℃ 2)NMR(DMSO-d6) δ1.91～2.45(2H，m)，2.95～4.34(14H，m)， 4-(2-苯基乙基)-1-〔2-4.45～4.92(1H，br)，6.02and6.21(s， (3-吡啶基)噻唑烷-4-respectively1H)，6.40～7.09(3H，br)， 基羰基〕高哌嗪三氫氯7.31(5H，s)，7.95～8.20(1H，m)， 化物8.67～9.22(3H，m)，11.36～11.87(1H，br) 3)MSm/z 396(M+-3HCl)
實施例78 1.熔點162-170℃ 2)NMR(DMSO-d6) 4-(3-苯基丙基)-1-〔2-δ1.79～2.30(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7Hz)， (3-吡啶基)噻唑烷-4-2.85～4.31(12H，m)，4.36～4.75(1H，br)， 基羰基〕高哌嗪三氫氯5.25～6.10(3H，br)，5.94and6.16(s， 化物respectively1H)，7.29(5H，s)， 7.92～8.16(1H，m)，8.59～9.15(3H，m)， 11.15～11.60(1H，br) 3)MSm/z 410(M+-3HCl)
實施例79物理化學(xué)性質(zhì) 1)NMR(DMSO-d6)7Hz)，1.02～1.30(2H，m)， δ0.87(6H，d，J＝ 4-(4-甲基戊基)-1-〔2-1.39～2.42(3H，m)，2.82～4.28(14H，m)， (3-吡啶基)噻唑烷-4-4.50～4.93(1H，br)，6.03and6.21(s， 基羰基〕高哌嗪三氫氯respectively1H)，6.11～6.90(3H，br)， 化物7.96～8.22(1H，m)，8.66～9.20(3H，m)， 10.95～11.40(1H，br) 2)MSm/z 376(M+-3HCl)
實施例80
1)NMR(DMSO-d6) δ0.87(3H，t，J＝6Hz)，1.08～1.46(8H，br 4-庚基-1-〔2-(3-吡啶s)，1.54～1.89(2H，m)，2.04～2.61(2H， 基)噻唑烷-4-基羰基〕m)，2.83～4.36(14H，m)，4.52～4.96(1H， 高哌嗪三氫氯化物m)，6.05and6.24(s，respectively 1H)，7.97～8.23(1H，m)，8.67～9.60(6H， m)，11.20～11.65(1H，br) 2)MSm/z 390(M+-3HCl) 實施例81
在冰冷卻下，0.34克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，0.37克1-癸基哌嗪，0.33克1-羥基苯并三唑和01毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入二環(huán)己基碳二亞胺，反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專瑸V除不溶物。濾液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。剩余物中加入乙酸乙酯(5毫升)，濾除不溶物。把2N氯化氫的二噁烷溶液加入濾液，過濾收集生成的晶體，乙酸乙酯洗滌和干燥得0.63克1-癸基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氫氯化物，熔點170℃。
元素分析(C23H41N4OSCl3·H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 計算值50.597.9410.265.8719.48 實測值50.507.8110.226.0719.47 實施例82至85 按實施例81相同方法制得下列化合物 期望產(chǎn)品 化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱 實施例82
物理化學(xué)性質(zhì) 1.熔點153℃ 1-(3-甲基丁基)-4-〔2- 2.元素分析(C18H31N4OSCl3·17H2O) (3-吡啶基)噻唑烷-4-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 基羰基〕哌嗪三氫氯化物計算值44.267.1011.476.5621.77 實測值44.286.9711.476.7421.57 實施例83 1.熔點145℃ 2.元素分析(C23H30N4O2SCl3·3/2H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 1-(4-氧代-4-苯基丁基計算值49.256.119.995.7218.96) -4-〔2-(3-吡啶基)噻實測值49.405.979.795.9218.81 唑烷-4-基羰基〕-哌嗪 三氫氯化物
實施例84物理化學(xué)性質(zhì)

1.熔點155℃ 2.元素分析(C21H28N4SCl3·2/5H2O) 1-(2-苯基乙基)-4-〔2-C(%)H(%)N(%)S(%) (3-吡啶基)噻唑烷-4-計算值50.645.8311.256.44 基羰基〕哌嗪三氫氯化物實測值50.746.1111.216.44 實施例85

1.熔點136℃ 2.元素分析(C24H35N4OSCl3·H2O) 1-(5-苯基戊基)-4-〔2-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) (3-吡啶基)噻唑烷-4-計算值52.226.7610.155.8119.27 基羰基〕哌嗪三氫氯化物實測值51.986.7110.125.9319.46 實施例86
在40毫克1-(3-苯基丙基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪的5毫升二氯甲烷溶液中加入0.5毫升甲酸-乙酐(5∶3，V/V)的混合物，所得混合物室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合液中加入乙酸乙酯(20毫升)，該溶液用5%碳酸氫鈉水溶液和水分別洗滌，無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮得30毫克1-〔3-甲酰-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-4-(3-苯基丙基)哌嗪，油狀。NMR(CDCl3) δ1.6～2.0(2H，m)，2.2～2.8(8H，m)，3.0～3.4(2H，m)，3.6～3.9(4H，m)，5.0～5.7(1H，m)，6.14and6.4(s，分別為1H)，7.0～7.5(5H，m)，7.6～7.9(1H，m)，8.24(1H，s)，8.4～8.8(3H，m) MSm/z 424(M+)
3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸(650毫克)和1-(3-苯基丙基)哌嗪(400毫克)作為起始原料，并按實施例54的相同方法進行處理。在產(chǎn)物未轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽時，經(jīng)硅膠柱色譜層析以純化產(chǎn)物(洗脫液為乙酸乙酯)，得油狀物1-(3-叔丁氧羰基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-4-(3-苯基丙基)哌嗪(560毫克)。
NMR(CDCl3) δ1.40(9H，s)，1.6～2.1(2H，m)，2.2～2.8(8H，m)，3.0～3.4(2H，m)，3.4～4.0(6H，m)，5.08(1H，brt)，6.16(1H，brs)，7.0～7.5(5H，m)，8.4～8.8(4H，m) MSm/z 496(M+) 實施例88和89 用實施例87的相同方法得到下列化合物。


實施例90
將二環(huán)己基碳二亞胺(0.82克)加到用冰冷的0.84克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸、0.79克1-辛基哌嗪、0.54克1-羥基苯并噻唑和20毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，所得混合物于室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，濾除不溶物，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌濾液，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。將乙酸乙酯加到殘留物中，濾除不溶物，減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析純化(洗脫液為10%甲醇-乙酸乙酯)。將所得油狀物溶解于25毫升乙醇中，加入0.32克富馬酸，混合物靜置2天后，過濾收集晶體，用冷乙醇洗滌、干燥，得到0.72克1-辛基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪富馬酸鹽，熔點135℃。
元素分析(C25H38N4O5S) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值59.277.5611.066.33 實測值59.017.6610.956.27 實施例91至94 用實施例90的相同方法制得下列化合物。


實施例95至131 分別用實施例54，87和90的相同方法，制得實施例95至105、實施例106至116、實施例117至131的下列化合物。


















實施例131
1-(3-苯丙基)-4-〔2-(3-呋喃基) 噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪富馬酸鹽 物理化學(xué)性質(zhì) 1)熔點173～175℃ 2)元素分析(C25H31N3O6S) CHNS 計算值59.866.238.386.39 (%) 實測值59.766.148.376.47 (%)
將1-庚基-4-〔2-(3-吡啶基)-2-吡咯啉-5基羰基〕哌嗪(570毫克)于20毫升水和20毫升乙醇中，在氧化鉑作催化劑的存在下催化還原至終止吸收氫氣，濾除催化劑，減壓濃縮濾液，殘留物進行硅膠柱(5克)色譜層析。用甲醇一乙酸乙酯(1∶10，V/V)洗脫得250毫克1-庚基-4-〔5-吡啶基)吡咯烷-2-基羰基〕哌嗪。按實施例54相同的方法，將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其三鹽酸鹽(180毫克)，熔點138-143℃。
元素分析(C21H37N4OCl3·1.8H2O) 計算值C(%)H(%)N(%)Cl(%) 實測值50.418.1811.2021.26 50.497.8311.0921.10 實施例133 除不用氯化氫進行處理外，按實施例132的相同方法制得下列化合物。

期望的物質(zhì) 化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱物理化學(xué)性質(zhì) 1)NMR(CDCl3) δ1.56～2.88(15H，m)， ·3HCl3.43～3.90(4H，m)， 1-(3-苯丙基)-4-〔5-3.99～4.34(2H，m)， (3-吡啶基)吡咯烷-7.04～7.44(6H，m)，7.91 2-基羰基〕哌嗪(1H，dt，J＝2Hz， J＝8Hz)，8.53(1H，dd， J＝2Hz，J＝5Hz)，8.65 (1H，d，J＝2Hz). 2)MSm/z 378(M+) 實施例134
將120毫克1-羥基苯并噻唑、180毫克二環(huán)己基碳二亞胺及170毫克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸依次加入200毫克3-苯丙基-1，2-乙二胺和81毫克N-甲基嗎啉的5毫升二甲基甲酰胺的溶液中?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，用乙酸乙酯稀釋，濾除不溶物，減壓濃縮濾液。在加入0.5N氫氧化鈉溶液后，殘留物用乙酸乙酯萃取，有機層用1N鹽酸萃取，用碳酸鉀將水層調(diào)至PH10，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用氧化鋁柱(20克)色譜層析，用甲醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脫得160毫克N-(3-苯丙基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，該化合物的NMR和MS數(shù)據(jù)與實施例115的數(shù)據(jù)相同。
實施例135
于室溫下，將40毫克1-(3-苯丙基)-哌嗪的0.5毫升二甲基亞砜溶液加到50毫克1，3-二氧代-5-(3-吡啶基)噻唑烷并〔3，4-C〕噁唑烷鹽酸鹽的1毫升二甲基亞砜的溶液中，室溫攪拌2小時，用乙酸乙酯洗脫，依次用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥減壓濃縮得70毫克1-(3-苯丙基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪，該產(chǎn)物的物理化學(xué)性質(zhì)與實施例108相同。
實施例136 用實施例135相同方法制得下列化合物。
期望的產(chǎn)物 化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱
N-(3-嗎啉丙基)-2-(3-吡啶基) 噻唑烷-4-碳酰胺三鹽酸鹽 物理化學(xué)性質(zhì) 1)熔點92-96℃ 2)元素分析(C16H27N4O2SCl3·1.5H2O) CHNSCl 計算值(%)40.646.3911.856.7822.49 實測值(%)40.726.1211.586.9022.62
將1-〔2-(1-叔丁氧羰基-3-哌啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-4-(3-苯丙基)哌嗪(400毫克)溶解于3毫升二氯甲烷中，接著加入2毫升三氟乙酸，室溫攪拌反應(yīng)混合物6小時，將反應(yīng)混合物倒入60毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得280毫克1-(3-苯丙基)-4-〔2-(3-哌啶基)噻唑烷)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪。將該化合物溶于8毫升乙酸乙酯中加入1毫升4N鹽酸的二噁烷溶液。攪拌30分鐘后，過濾收集所得固體并干燥得200毫克1-(3-苯基丙基)-4-〔2-(3-哌啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三鹽酸鹽，熔點174-178℃。
元素分析(C22H37N4OSCl3·1.5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值49.027.4810.395.95 實測值49.027.4010.296.00 實施例138
將對一甲苯磺酸(5毫克)加到70毫克N-(對庚氧基芐基)甘油酰胺和50毫克吡啶-3-碳醛的70毫升苯和2.5毫升吡啶的溶液中，混合物回流共沸脫水12小時，冷卻后，反應(yīng)混合物用2份飽和碳酸氫鈉水溶液、3份水和1份飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)制備的硅膠薄層色譜層析純化得60毫克N-(對-庚氧基芐基)-2-(3-吡啶基)-1，3-二氧戊烷-4-碳酰胺。
NMR(CDCl3) δ0.90(3H，br t)，1.2～1.5(8H)，1.6～2.0(2H)，3.95(2H，t，J＝7Hz)，4.1～4.8(5H)，5.89 and 5.99(respectively 1H)，6.6～7.2(1H，和D2O)，6.8～7.4(5H)，7.6～7.8(1H)，8.6～8.7(2H) MSm/z 398(M+) 實施例139
按實施例138的方法，由1-(2-氨基-3-羥丙酰)-4-(3-苯丙基)哌嗪和吡啶-3-碳甲醛制得1-(3-苯丙基)-4-〔2-(3-吡啶基)噁唑烷-4-基羰基〕哌嗪，產(chǎn)率50% 元素分析(C22H28N4O2) C(%)H(%)N(%) 計算值69.457.4214.72 實測值69.167.3814.58 MSm/z 380(M+) 實施例140
將50毫克N-(3-苯丙氨基乙基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺、17毫克對甲苯甲醛、100毫克分子篩(4A)和2毫升甲苯的混合物在一密閉管內(nèi)，于120℃加熱8小時。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，殘留物用制備薄層色譜層析(用2%甲醇一乙酸乙酯展開兩次;Rf＝0.15)得3.3毫克1-(3-苯丙基)-3-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-2-(4-甲苯基)咪唑烷。
NMR(CDCl3) δ1.55～1.93(3H，m)，2.39(3H，s)，2.42～2.87(8H，m)，3.09(1H，dd，J＝8Hz，12Hz)，3.41(1H，dd，J＝4Hz，J＝12Hz)，4.07～4.30(1H，m)，5.16(1H，s)，5.52(1H，s)，7.03～7.42(10H，m)，7.60～7.81(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝2Hz，J＝5Hz)，8.63(1H，d，J＝2Hz)MSm/z 472(M+) 實施例141
將1-〔2-(5，6-二甲氧基-3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-4-(3-苯丙基)哌嗪(730毫克)溶于25毫升乙酸乙酯中，于室溫攪拌下向該溶液加入2N鹽酸的二噁烷溶液。過濾收集所生成的粉末，將其溶于飽和碳酸鈉溶液中，加入乙酸乙酯，分離有機層，用水洗滌，減壓蒸除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分析(硅膠25毫升;10%甲醇-乙酸乙酯)純化得210毫克1-〔2-(5-甲氧基-6-氧代-5，6-二氫-3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-4-(3-苯丙基)哌嗪。
NMR(DMSO-d6) δ1.56～1.94(2H，m)，2.20～2.80(8H，m)，2.90～4.40(10H，m)，5.28～5.66(1H，m)，6.80～7.44(7H，m) MSm/z 442(M+) 實施例142 用實施例90相同的方法制得下列化合物。

1-(3-苯丁基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪富馬酸鹽。
熔點166-168℃ 元素分析 C27H34N4O5S) C(%)H(%)N(%)S(%) 計算值61.586.5110.646.09 實測值61.216.4510.586.42 MS(m/z) 410(M+-C4H4O4) 實施例143 片劑組合物(每片) 實施例91制得的產(chǎn)物20mg 乳糖57mg 玉米淀粉38mg 羥丙基纖維素4mg 硬脂酸鎂1mg 總重量120mg 用實施例91所制得的產(chǎn)物20克、57克乳糖和38克玉米淀粉制成均勻混合物，然后加入40克10%羥丙基纖維素溶液，將混合物制成濕粒，使成粒通過篩目并干燥。將1克硬脂酸鎂加入所得到的成粒產(chǎn)物中，完全混合后，用壓片機(穿孔模大小7mm，5.6R)。
實施例144 膠囊組合物(每個膠囊) 實施例91制得的產(chǎn)物15mg 結(jié)晶纖維素40mg 結(jié)晶乳糖144mg 硬脂酸鎂1mg 總重量200mg 將15克實施例91所制得的產(chǎn)物、40克結(jié)晶纖維素、乳糖、144克結(jié)晶乳糖和1克硬脂酸鎂制成均勻混合物，用膠囊裝填機，裝入3號膠囊中。
實施例145 凍干制劑組合物(每瓶) 實施例91制得的富馬酸鹽1mg D-甘露糖醇5.0mg 將1克實施例91制得的產(chǎn)物和50克D-甘露糖醇先后溶于800毫升水中，加水使總體積為1升。無菌過濾該溶液，以每份1毫升裝入瓶中并凍于。
用以下試驗可證實本發(fā)明化合物的抗PAF活性對由血小板活化因子(PAF誘發(fā)的血漿中血小板聚集作用的效應(yīng) 方法從雄兔(日本白兔3Kg)的中耳動脈抽取9體積血液直接裝入含1體積3.8%檸檬酸鈉的塑料注射器中，于室溫下，該血液以\270×g離心10分鐘，倒出含血小板濃度大的血漿(PRP)，將沉降于離心管底的小片以1100×g再離心15分鐘，將其上清液用作含血小板濃度較小的血漿(PPP)，用PPP將血小板濃度調(diào)至5×105細胞/ul。采用G.V.R.Born和M.J.Cross〔Journal of Physiology，168，178-195(1963)的方法，使用HEMA TRACER(Nikou Bio Science，Japan)測定血小板的聚集作用，不同濃度的各化合物于PAF(10-8M)誘發(fā)前2分鐘加到PRP中，把未受刺激的PRP的光傳導(dǎo)定為0%，把PPP的光傳導(dǎo)定為100%，通過光傳導(dǎo)的最大變化來測定血小板聚集作用的量，通過把化合物存在下的血小板聚集作用的百分率除以對照的聚集百分率，計算出化合物抑制百分率，從而計算出IC50值。
結(jié)果如表1所示，本發(fā)明各化合物抑制了血漿中PAF-誘導(dǎo)的家兔血小板聚集作用(其IC50值至少為10-5M)。尤其是實施例37、49、67、71、81、83、85、90、91、119及142的化合物是具有IC50值為2.8×10-8-8.5×10-8M的強抑制劑，而這些化合物并不抑制由ADP(3×10M)、花生四烯酸(1×10-4M)或膠原蛋白(10μg/ml誘發(fā)的血小板集作用(無數(shù)據(jù)顯示)。這些結(jié)果說明本發(fā)明化合物是PAF的特殊拮抗劑。
表1 實施例號 IC50值 (μM) 200.8 220.790 230.430 240.250 320.490 340.950 360.860 370.054 460.650 480.450 490.085 500.800 540.240 550.160 560.120 570.200 580.390 表Ⅰ(續(xù)) 實施例號 IC50值(μM) 590.210 600.760 610.770 630.500 640.390 650.120 660.430 670.071 710.064 720.900 760.900 770.430 780.280 800.340 810.028 820.160 830.034 840.220 850.072 890.400 900.067 表Ⅰ(續(xù)) 實施例號 IC50值(μM) 910.071 920.260 930.630 970.120 1050.940 1170.260 1180.630 1190.079 1200.170 1210.19 1230.18 1240.18 1250.45 1260.18 1270.46 1280.97 本發(fā)明及其具體實施例已詳細描述，很顯然，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，可以進行各種改變和改進，但這仍屬于本發(fā)明的思想和范圍。
權(quán)利要求
1、一種式(I)的飽和雜環(huán)碳酰胺衍生物及其鹽
其中R1表示取代或未取代的、能與苯環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)基；R2表示氫原子、紙級烷基、或如上定義的R1基；X1表示氧原子、硫原子、或亞甲基，亞甲基可被低級烷基取代；Y1表示氧原子、硫原子、或式
的基團其中R4為氫原子，低級烷基，羧基，?；虻图壨檠豸驶籄1表示亞甲基或亞乙基，其中每種基均能被低級烷基所取代；R3表示下式的基團
其中R5和R6之一為氫原子、取代或未取代烴基和另一個為取代、未取代烴基或可與苯環(huán)稠合的或取代、未取代5-或6-元雜環(huán)基，A2和A3可相同或不同，各表示取代或取代的低級亞烷基，Z為次甲基(
)或氮原子，R7為氫原子，取代或未取代烴基或羧基，酰基，低級烷氧羰基，氨基甲?；蛞?或二-低級烷氨基羰基，R8，R9，R10及R11可相同或不同，各表示氫原子，低級烷基，芳烷基或芳基。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的飽和的雜環(huán)碳酰胺衍生物及其鹽，其中R1為吡啶基、喹啉基、吡咯基、哌啶基、吡嗪基或呋喃基，其中各基均能被1至2個取代基所取代，取代基各選自低級烷基、低級烷氧基，低級烷氧羰基和二甲氨基，所說的吡啶基可為吡啶酮形式;R2為氫原子、低級烷基、或吡啶基;X1為硫原子、氧原子、或亞甲基;Y1為氧原子或＞N-R4其中R4為氫原子，低級烷基，?；虻图壨檠豸驶?A1為亞甲基或亞乙基，其可被1或2個低級烷基所取代;R3為
，
其中R5和R6之一為氫原子或低級烷基和另一個為取代或未取代的烴基或取代或未取代的5-或6-元雜環(huán)基;A2和A3可相同或不同，各自為取代或未取代的亞烷基;Z為次甲基或氮原子;R7為氫原子、取代或未取代的烴基，?；?、低級烷氧羰基、氨基甲?；⒁?或二-烷氨基羰基;R8和R9可相同或不同，各自為氫原子，低級烷基或芳基。
3、根據(jù)權(quán)利要求2的飽和的雜環(huán)碳酰胺衍生物及其鹽，其中R1為吡啶基，吡啶基可被1至2個各選自低級烷基，低級烷氧羰基，或二甲基氨基的取代基所取代;R2為氫原子;X1為硫原子;Y為＞N-R4，其中R4為氫原子，低級烷基，?；虻图壨檠豸驶?A1為亞甲基，它可被1至2個低級烷基所取代;R3如權(quán)利要求2所定義。
4、根據(jù)權(quán)利要求3的飽和的雜環(huán)碳酰胺衍生物及其鹽，其中R3為
，其中R5和R6之一為氫原子或低級烷基，另一個為取代或未取代的烴基或取代或未取代的5-或6-元雜環(huán)基;R1，R2，X1，Y1和A1如權(quán)利要求3所定義。
5、根據(jù)權(quán)利要求3的飽和雜環(huán)碳酰胺衍生物及其鹽，其中R3為
，其中R7為氫原子，取代或未取代烴基，?；?、低級烷氧羰基、氨基甲酰基或一-或二-烷氨基羰基;R1，R2，X1，Y1和A1如權(quán)利要求3所定義。
6、根據(jù)權(quán)利要求5的飽和的雜環(huán)碳酰胺衍生物及其鹽，其中R1為吡啶基;R2為氫原子;X1為硫原子;Y1為＞NH;A1為亞甲基;R3為
，其中R7為芳基低級烷基。
7、根據(jù)權(quán)利要求1的飽和雜環(huán)碳酰胺衍生物及其鹽為1-(3-苯丙基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪或其酸加成鹽。
8、根據(jù)權(quán)利要求1的飽和雜環(huán)碳酰胺衍生物及其鹽為1-癸基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪或其酸加成鹽。
9、根據(jù)權(quán)利要求1的飽和雜環(huán)碳酰胺衍生物及其鹽為1-(4-氧代-4-苯丁基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪或其酸加成鹽。
10、制備式(Ⅰ)飽和雜環(huán)碳酰胺衍生物及其鹽的方法
其中R1表示能與苯環(huán)稠合的取代、未取代5-或6-元雜環(huán)基;R2表示氫原子、低級烷基、或如上定義的R1基;X1表示氧原子、硫原子，亞甲基，該亞甲基能被低級烷基所取代;Y1表示氧原子、硫原子、或式＞N-R4的基團其中R4為氫原子、低級烷基、羧基、酰基或低級烷氧羰基;A1表示亞甲基或亞乙基，其各可被低級烷基所取代;R3表示下式的基團
其中R5和R6之一為氫原子，或取代、未取代的烴基及另一個為可與苯環(huán)稠合的取代、未取代烴基或取代、未取代5-或6-元雜環(huán)基，A2和A3可相同或不同，各自表示取代、未取代低級亞烷基，Z為次甲基(
)或氮原子，R7為氫原子、取代、未取代烴基或羧基，?；图壨檠豸驶?，氨基甲?；?，或一-或2-低級烷氨基羰基，R8，R9，R10和R11可相同或不同，各自表示氫原子，低級烷基、芳烷基或芳基。
11、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式表示的
其中R1，R2，R3，X1，A1和Y1各如上述式(Ⅰ)所定義，R12為可有保護基的R1的相同基同;R13為有保護基的R2的相同基團;Y2為有保護基的Y1的相同基團;R14為有保護基的R3的相同基團。
12、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的酰胺化作用
其中R1，R2，R3，X1和A1各如上述式(Ⅰ)所定義;R12為有保護基的R1的相同基團;R13為有保護基的R2的相同基團;R14為有保護基的R3的相同基團。
13、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的酰胺化作用
其中R1，R2，R5，X1，A1和Y1各為上述式(Ⅰ)所定義;R12為有保護基的R1的相同基團;R13為有保護基的R2的相同基團;Y2為有保護基的Y1的相同基團;R15為有保護基的R5的相同基團;A4為二價的烴基;R16和R17可相同或不同，各為氫原子或低級烷基。
14、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示
其中R1，R2，X1，A2，A3和Y1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;R12為有保護基的R1的相同基團;R13為有保護基R2的相同基團;Y2為有保護基的Y1的相同基團;R18是從?；谐ヴ驶蟮孽；鶜埢?。
15、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的N-?；饔?br> 其中R1，R2，R3，X1和A1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;R12為有保護基的R的相同基團R1的相同基團;R13為有保護基的R2的相同基團;R14為有保護基的R3的相同基團;R18為從?；谐チ唆驶孽；鶜埢?。
16、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的N-?；饔?br> 其中R2，R3，X1，Y1和A1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;R14為有保護基的R3的相同基團;Y2為有保護基Y1的相同基團;R18為從?；谐ヴ驶蟮孽；鶜埢?
可與苯環(huán)稠合的含氮原子的5-或6-元雜環(huán)基其中氮原子不是叔氮;R19為氫原子，低級烷基或式
的基團。
17、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的醚化作用或硫醚化作用
其中R1，R2，R5，X1，Y1和A1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;Y3為有保護基的Y1的相同基團;R20為有保護基R1的相同基團;R21為有保護基的R21的相同基團，R22為有保護基的R5的相同基團;R23為1-10個碳原子的烷基、環(huán)烷基低級烷基、芳烷基、芳基、芳氧基低級烷基或芳硫基低級烷基;A5為A4的相同基團或式-A4-X2-A6的二價基團，其中X2為氧原子或硫原子，A6為低級亞烷基;D1和D2其中之一為羥基、巰基，堿金屬取代的羥基或巰基，另一個為鹵原子或有機磺酰氧基;X3為氧原子或硫原子。
18、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示
其中R1，R2，X1，Y1，A1，A2和A3各為上述式(Ⅰ)所定義;Y3為有保護基的Y1的相同基團;R20為有保護基的R1的相同基團;R21為有保護基的R2相同基團;A5為A4的相同基團或式-A4-X2-A6-的二價基團，其中X2為氧原子或硫原子;A6為低級亞烷基;D1和D2其中之一為羥基、巰基，或堿金屬取代的羥基或巰基，另一個為鹵原子或有機磺酰氧基;R23為1-10個碳原子的烷基，環(huán)烷基低級烷基，芳烷基、芳基、芳氧基低級烷基或芳硫基低級烷基;X3為氧原子或硫原子。
19、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的醚化作用或硫醚化作用
其中R2，R3，X1，Y1和A1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;Y3為有保護基的Y1的相同基團;A7為可與苯環(huán)稠合的二價的5-或6-元雜環(huán)基，或為其中A6為低級亞烷基的式-A6-X2-A8-的基團，X2為氧原子或硫原子，A8為可與苯環(huán)稠合的二價的5-或6-元雜環(huán)基;R21為有保護基的R2的相同基團;R23為1-10個碳原子的烷基、環(huán)烷基低級烷烷，芳烷基，芳基，芳氧基低級烷基或芳硫基低級烷基;R24為有保護基的R3的相同基團;D1和D2其中之一為羥基，巰基，或堿金屬取代的羥基或巰基，另一個為囟原子或有機磺酰氧基;R23為1-10個碳原子烷基，環(huán)烷基低級烷基芳烷基，芳基，芳氧基低級烷基或芳硫基低級烷基;X3為氧原子或硫原子。
20、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示
其中R1，R2，R3和A1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;R20為有保護基的R1的相同基團;R21為有保護基R1的相同基團;R24為有保護基的R3的相同基團;X4為氧原子或硫原子;Y4為氧原子，硫原子或亞氨基(-NH-)。
21、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的烷基化作用
其中R1，R2，R3，X1和A1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;R12為有保護基的R1的相同基團;R13為有保護基R2的相同基團;R14為有保護基的R3的相同基團;D3為鹵原子或有機磺酰氧基;R25為低級烷基，低級烷氧羰基或?；?。
22、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的烷基化作用
其中R1，R2，R5，X1，Y1和A1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;Y2為有保護基的Y1的相同基團;A4為二價的烴基;R12為有保護基的R1的相同基團;R13為有保護基的R2的相同基團;D3為囟原子或有機磺酰氧基;D4和D5其中之一為可以有保護基的氨基以及另一個為鹵原子或有機磺酰氧基;R15為有保護基的R5的相同基團;當(dāng)D5為可保護基的氨基時，R26為氫原子，低級烷基或芳烷基，當(dāng)D5為鹵原子或有機磺酰氧基時，R26為低級烷基或芳烷基，當(dāng)D4是鹵原子或有機磺酰氧基時，D5-R26為鄰苯二酰胺鉀;R27為與R26相同或不同的低級烷基或芳烷基;R28為氫原子或R26或R27的相同基團。
23、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示
其中X1，Y1，A1，A2和A3各為上述式〔Ⅰ〕所定義;Y2為有保護基的Y1的相同基團;R12為有保護基的R1的相同基團;R13為有保護基的R2相同基團;D3是鹵原子或有機磺酰氧基;R25為低級烷基，低級烷氧羰基或酰基。
24、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的N-烷基化作用
其中R2，X1，Y1和A1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;Y2為有保護基的Y1的相同基團;R14為有保護基R3的相同基團;R19為氫原子，
的低級烷基;R25為低級烷基，低級烷氧羰基或酰基;D3是鹵原子或有機磺酰氧基。
25、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的N-烷基化作用
其中R2，R3，X1，Y1和A1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;Y2為有保護基的Y1的相同基團;D3為鹵原子或有機磺酰氧基;A8為可與苯環(huán)稠合的二價的5-或6-元雜環(huán)基;R14為有保護基的R3的相同基團;R23為1-10個碳原子的烷基，環(huán)烷基低級烷基，芳烷基，芳基，芳氧基低級烷級或芳硫基低級烷基;D4和D5其中之一為可以有保護基的氨基，和另一個為鹵原子或有機磺酰氧基;當(dāng)D5為可有保護基的氨基時，R26為氫原子，低級烷基或芳烷基，當(dāng)D5為鹵原子或有機磺酰氧基時，R26為低級烷基或芳烷基，并且在D4為鹵原子或有機磺酰氧基下，D5-R26為鄰苯二酰胺鉀;R27為與R26相同或不同的低級烷基或芳烷基;R28為氫原子或與R26或R27的相同基團;R29為氫原子，低級烷基或式D4-A8-基團。
26、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的環(huán)化作用
其中R1，R2，X1，Y1和A1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;Y2為有保護基的R1的相同基團;R13為有保護基的R2的相同基團;R30為氫原子，低級烷基或芳烷基或芳基;R31為氫原子，低級烷基，芳烷基或芳基。
27、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括由下列反應(yīng)方程式所表示的還原作用
其中R1，R2，R3，X1，Y1和A1各為上述式〔Ⅰ〕所定義;X5為氧原子或硫原子，有低級烷基作取代基的亞甲基或有低級烷基作取代基的次甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有拮抗血小板活化因子(PAF)活性的下列通式(I)的飽和雜環(huán)碳酰胺衍生物及其鹽以及其制備方法。
文檔編號C07D417/14GK1030415SQ88100590
公開日1989年1月18日 申請日期1988年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1987年2月20日
發(fā)明者間瀨年康, 原弘, 長岡均, 高橋工, 令木健師, 高岡健一, 山田利光 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社